Công trình đợc hoàn thành tại
:
bộ môn tai mũi họng - trờng đại học y h nội
bệnh viện tai mũi họng trung ơng
Viện công nghệ sinh học viện khoa học công nghệ việt nam Ngời hớng dẫn khoa học : PGS. TS. Phạm Khánh Hoà

GS. TSKH. Đái Duy Ban Phản biện 1 : GS. TS. Trần Hữu Tuân
Phản biện 2 : GS. TS. Lê Huy Chính
Phản biện 3 :
PGS. TS. Đinh Duy Kháng

Luận án đã đợc bảo vệ trớc Hội đồng chấm luận án cấp Nh nớc tổ
chức tại Trờng Đại học Y H Nội.

Vo hồi: 14 giờ, ngy 29 tháng 12 năm 2006.

Có thể tìm hiểu luận án tại :
- Th viện Quốc gia
- Th viện Thông tin Y học Trung ơng
- Th viện Trờng Đại học Y H Nội.
- Th viện Bệnh viện TMH Trung ơng.
- Th viện Viện Công nghệ Sinh học (VKHCNVN)
DANH MC CễNG TRèNH NGHIấN CU
LIấN QUAN N LUN N

Tp chớ nghiờn cu Y hc HYHN, tr. 75-79. 1
Những chữ viết tắt trong luận án

BL Burkitts lymphoma U lympho xơng hàm trên
DNA Desoxy ribonucleic acid DNA
DMCTNC Danh mục công trình nghiên cứu
ĐHYHN Đại học Y Hà Nội
EA Early antigen Kháng nguyên sớm
EBER EB encoded latent infection
membran protein regulator RNA
RNA của EBV điều chỉnh protein màng
gây nhiễm trùng tiềm tàng
EBNA Epstein Barr virus nuclear antigen Kháng nguyên nhân EBV
EBV Epstein Barr virus Virus Epstein Barr
Gp Glycoprotein Glycoprotein
GPB Giải phẫu bệnh
HLA Humain leukocyte antigen Kháng nguyên bạch cầu ngời
HPV Human papilloma virus Virus gây u nhú ở ngời
HSV Herpes simplex virus Virus herpes thông thờng
IR Internal repeat Vùng lặp lại trong
IM Infectious mononucleosis Bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng
KBMKSH Ung th biểu mô không sừng hóa
KBMSH Ung th biểu mô sừng hóa
LCL Lymphoplastoid cell line Dòng tế bào lympho nhiễm trùng muộn

[198] [206] [226]. Cỏc bnh nhõn thng n khỏm v c chn
oỏn giai on mun ca bnh, lm hn ch kt qu iu tr v nh
hng xu n tiờn lng. Qua nghiờn cu ca cỏc tỏc gi trong v
ngoi nc, ó phỏt hin c hng trm chui nucleotid v mt s
h gen hon chnh ca EBV trong cỏc mụ sinh thit ung th vũm mi
hng thuc cỏc type EB (WT), EB (B95-8), EB (RAJI), EB (GD1),
EB (CN) Cỏc chng virus ny cú phõn b khỏc nhau theo cỏc vựng
trờn th
gii. Chỳng cú c tớnh v c tớnh gõy bnh khỏc nhau.
Vit Nam, cho n nay ó xỏc nh c chng EBV ging chng
ca chõu u B95-8 [49][50]. gúp phn tỡm hiu thờm nhng c
im lõm sng, s cú mt ca EBV trong t chc ung th vũm mi
hng v nh loi virus Epstein Barr gõy bnh trờn ngi Vit Nam,
chỳng tụi tin hnh lun ỏn Nghiờn cu chn oỏn lõm sng v
gen virus Epstein Barr trong ung th vũm mi hng :
Mc tiờu nghiờn cu:
1.
Nghiờn cu v cỏc triu chng, hỡnh thỏi tn thng thc th, cỏc
chn oỏn nhm v cm by lõm sng nhm rỳt kinh nghim cho
chn oỏn.
2. Phỏt hin s cú mt ca gen EBV trong cỏc mụ sinh thit, gii
trỡnh trỡnh t gien, tỡm hiu thờm nhng chng type EBV trờn
bnh nhõn ung th vũm mi hng min Bc Vit Nam.
3. i chiu kt qu: chn oỏn lõm sng, chn oỏn mụ bnh hc
v chn oỏn gen EBV. T nhng lun chng khoa hc trờn a
ra nhng ngh v chn oỏn sm v nhng phi hp nghiờn
cu trong ung th vũm mi hng.
NHNG ểNG GểP MI CA LUN N
1. ó phỏt hin c chng EBV (EB45VN) ln u tiờn bnh
nhõn UTVMH min Bc Vit Nam, s ng ký Ngõn hng gen

xỏc p ca ngi Ai Cp, tn thng ú cú liờn quan n khi u
ỏy s. Khi u ca ngi Qung ụng (Kwang Tung Tumor), Oscart
Thomson (1923) ó lý gii l liờn quan n UTVMH. Nm 1964
Epstein Barr tỡm ra virus trong B.L., vo nm 1966 Old phỏt hin ra
s liờn quan ca virus Epstein Barr vi ung th vũm, t ú cú nhiu
nghiờn cu v lnh vc ny. Vo nm 1980, k
thut sinh hc phõn t v
phn ng tng hp chui (PCR) ra i. K t ú cú nhiu cụng trỡnh
nghiờn cu phỏt hin s cú mt ca gen EBV trong t chc u, trong hch
c, trong mỏu v trong huyt thanh ca bnh nhõn UTVMH : Muray
(2001), Zeng (2005), Zhong (2006)
1.1.2. Vit Nam : Nghiờn cu v ging dy v UTVMH, ngi
khi xng l Trn Hu Tc, Phm Thy Liờn, ng Hiu Trng,
Vừ Tn. ó xu
t hin s hp tỏc nghiờn cu Vit Phỏp : hi ngh
12/1983. Phan Th Phi Phi, ỏi Duy Ban, Trng Nam Hi, Phm
Thỳy Hng v CS ó phỏt hin c gen ca virus Epstein Barr
trong mụ sinh thit khi u vũm hng, ó m ra nhiu trin vng mi
nghiờn cu v UTVMH.

4
1.2. Giải phẫu ứng dụng trong UTVMH
Hng mi nm ngay di ỏy s, hon ton thụng khớ vi hc
mi qua ca mi sau. Cú cỏc thnh trc, trờn sau, bờn, di.
Bch mch : Cỏc nhúm hch hay gp: Cnh trong, gai, di
hm, hch sau hng bờn, c ngang.
Liờn quan gii phu ca hng mi : Mi xoang, t sng c,
ỏy s, khong bờn hm hng, hng ming.
1.3. Biểu mô phủ vùng vòm mũi họng : Biu mụ hụ hp cú lụng
chuyn cũn gi l bi


5
Chẩn đoán hình ảnh : Tư thế Hirtz, sọ nghiêng, C.T Scanner, MRI.
Chẩn đoán mô bệnh học : Theo phân loại của WHO (1978)
[38][56][66][72][104][113][114][202]: Type I (KBMSH), type II
(KBMKSH), type III (UCNT).
Chẩn đoán miễn dịch học : IgA/VCA (kháng nguyên vỏ),
IgG/EA (kháng nguyên sớm), IgG/EBNA (kháng nguyên nhân).
Chẩn đoán giai đoạn (UICC 2002) [202]
Chẩn đoán phân biệt : U đáy sọ, lao hạch, lác mắt
Chẩn đoán nhầm lẫn và những cạm bẫy lâm sàng của
UTVMH: Với ung thư
sàng hàm, VTGTD, u não, lác mắt, lao hạch.
Điều trị : Tia xạ, hoá chất, miễn dịch, phẫu thuật
Tiên lượng : Nếu phát hiện sớm, có tiên lượng tốt.
Phòng bệnh : Phát hiện sớm UTVMH, phòng bệnh và chăm sóc
sức khoẻ ban đầu.
Ch−¬ng 2. §èi t−îng
vμ ph−¬ng ph¸p nghiªn cøu
2.1. §èi t−îng nghiªn cøu
2.1.1. Số lượng bệnh nhân
Mục tiêu 1: Bao gồm 200 bệnh nhân được khám lâm sàng và
khẳng định chẩn
đoán bằng mô bệnh học là ung thư vòm mũi họng
(Phụ lục 1).
Mục tiêu 2: Bước 1: Bao gồm 91 bệnh nhân có chẩn đoán lâm
sàng và mô bệnh học là UTVMH, được lựa chọn ngẫu nhiên trong số
200 bệnh nhân nói trên để nghiên cứu phát hiện gen của EBV trong mô
sinh thiết vòm với cặp mồi TH
1

b. Dụng cụ, trang thiết bị nghiên cứu và hoá ch
ất : Của Viện
Công nghệ sinh học, của hãng QIAGEN (Mỹ), Invitogen, Genset,
Sigma (Mỹ).
2.2.4. Qui trình thực hiện nghiên cứu gen EBV
2.2.4.1. Tách chiết DNA tổng số
2.2.4.2. Phát hiện sự có mặt của gen EBV bằng cặp mồi TH
1
và TH
2

2.2.4.3.Phản ứng PCR với cặp mồi EBK1F và EBK2R, giải trình trình
tự gen
Bảng 2.2. Cặp mồi của phản ứng PCR phát hiện gen EBV
Tên
mồi
Chuỗi mồi
(20 base)
Kết hợp
cặp mồi
Độ dài sản
phẩm PCR
TH
1
5’ – AGCCAATTGTCAGTTCTAGGGAGGG – 3’ Tm = 77,5
o
C
TH
2
5’ – GCTTGGATGGCGGAGTCAGCGACGG – 3’ Tm = 83,3

EBV1F/EBV3F
-
EBV4R/EBV2R
(PCR lång)
209 bp

7
Mụ hỡnh nghiờn cu chn oỏn gen virus Epstein - Barr
Chu trỡnh nhit ca phn ng PCR vi cp mi EBK1F-EBK2R v
mi lng : 1 chu k (95
o
C- 3 phỳt), 40 chu k (94

Sinh thiết
- Đo quang phổ
- Điện di trên thạch Agarose
Bớc 1
Bớc 2
Chẩn đoán lâm sng
- Lm BA theo mẫu nghiên cứu
- Lm các xét nghiệm cơ bản

Phản ứng PCR, giải trình trình tự gen
Cặp mồi EBK1F
EBK2R
Truy cập Ngân hàng gen
Phân tích, so sánh kết quả,
tìm hiểu chủng, type EBV
Xây dựng phơng pháp
PCR đối với EBV
Mẫu bệnh phẩm
UTVMH
Mẫu bệnh phẩm khả nghi UTVMH
ứng dụng PCR phát hiện EBV
sng lọc mẫu bệnh phẩm khác
Mẫu bệnh phẩm
UTBM vú

8
Gii trỡnh trỡnh t v x lý s liu. Ngõn hng Gen [GenBank
()
].
2.2.5. Chn oỏn MBH : WHO (1978)

3.1.3. Phân loại theo dân tộc : Kinh (95%, dân tộc (5%).
3.1.4. Phân bố theo địa d : Gặp ở 23 tỉnh thnh của miền Bắc.
3.2. Chẩn đoán mô bệnh học và lâm sàng UTVMH
3.2.1. Chẩn đoán MBH :
UCNT (92,5%), KBMKSH (6%), KBMSH (1,5%)
3.2.2. Chẩn đoán khối u (T)
3.2.2.1. Các dấu hiệu mợn khi thăm khám : Đau đầu (91%), ù tai
(84%), ngạt mũi (75%), hạch cổ di căn (71%), nghe kém (70%), xì

9
máu (66%), khịt máu (63%), VTGTD (11%), khít hm (4%), nuốt
vớng (3%), trên 50% bệnh nhân đến khám có nhiều dấu hiệu mợn.
3.2.2.2. Vị trí xuất phát của tổn thơng
Bảng 3.7. Vị trí xuất phát của tổn thơng
Vị trí n % CI p
Thành trên sau 98 49 [4,9 56,1] p1, p2>0,05
Rosenmuler 85 42,5 [35,6 49,7]
Vựng loa vũi 15 7,5 [4,4 12,3]
p2< 0,001
Thành dới 2 1 [0,2 3,9]
Tổng 200 100
Thnh trên sau 49%, thnh bên 50%.
3.2.2.3. Hình thái tổn thơng thực thể
Bảng 3.8. Hình thái tổn thơng thực thể
Thể n=200 % p CI
Sùi 172 86 [80,2 90,3]
Thâm nhiễm 25 12,5
p<0,01
[8,4 18,1]
U nhẵn, to (xơ hóa) 2 1 [0,2 3,9]

3
T
4
Tổng
n 30 33 26 111
200
% 15 16,5 13 55,5
100%
CI [10,5 20,9] [11,8 22,5] [8,8 16,6] [48,3 62,5]

p p1> 0,05 p1, p2< 0,05

Bệnh nhân đến khám ở giai đoạn muộn T
3
(13%), T
4
(55,5%).
3.2.3. Chẩn đoán hạch cổ di căn (N)
Bảng 3.15. Chẩn đoán hạch cổ di căn (N)
N N
0
N
1
N
2
N
3
Tổng
n 58 37 8 97
200

Di căn xa trớc điều trị 1,5%. S
IV
chiếm 71,5%.

11
3.2.5. Chẩn đoán nhầm và cạm bẫy lâm sàng
Bảng 3.19. Chẩn đoán nhầm trong UTVMH
Chẩn đoán nhầm l n=84 100% CI p
Bệnh lý mũi xoang 36 42,8 [34,8 55,9]
Bệnh lý tai xơng chũm 20 23,8 [15,6 33,8]
< 0,001
Rối loạn THN 7 8,3 [3,7 15,8]
U khoảng bên họng 6 7,1 [2,9 14,2]
Hạch 5 6,0 [2,2 12,7]
Lao hạch 2 2,4 [0,4 7,6]
Viêm hạch 2 2,4 [0,4 7,6]
Lymphomalin hạch cổ 1
Mắt 5 6,0 [2,2 12,7]
U đỉnh hố mắt 2 [0,4 7,6]
Bệnh cơ trực (lác) 3 3,6 [0,9 9,4]
U não 2 2,4 [0,4 7,6]
Họng miệng 3 3,6 [0,9 9,4]
U màn hầu 1
Cắt amidan 1
Nạo VA 1
> 0,05
Chẩn đoán nhầm 42%. Các dấu hiệu dễ bị nhầm lẫn đợc coi l
cạm bẫy lâm sng chính l các dấu hiệu mợn của mũi xoang, tai
xơng chũm, VTGTD, hạch khoảng bên họng, liệt thần kinh sọ, thiếu
kinh nghiệm, phản xạ định hớng, UTVMH.

cặp mồi đơn v cặp mồi lồng.

ảnh 3.10: Điện di sản phẩm
PCR trên thạch agarose 0,8%.
ảnh 3.11. Điện di sản phẩm tách
dòng trên thạch agarose 1,0%.

Hình 3.1. : Giải trình trình tự plasmid tái tổ hợp chứa đoạn gen EB45

3.3.3.3. Đoạn gen EBNA-1 của chủng EB45, EB39 và kết quả truy
cập Ngân hàng gen
Đoạn gen EBNA-1 gồm 270bp, dòng trên l nucleotid, dòng
dới kí hiệu của acid amin, mồi xuôi đóng khung ở biên trên, mồi
ngợc đóng ở biên dới của chuỗi gen.

M123456(-)
2,3kb
2,0kb

13
Hình 3.2. Trình tự nucleotid và thành phần acid amin của đoạn
gen EBNA-1 (270 bp) thu nhận từ chủng EB45

Hình 3.3 : Kết quả truy cập Ngân hàng gen sử dụng chuỗi nucleotid
của đoạn gen EBNA-1 đợc giải trình trình tự từ mẫu bệnh phẩm EB45


2.1- TOPO


(Invitrogen Inc.) của khuẩn E.coli, giải trình trình tự gen của mẫu EB45
ny v so sánh đối chiếu với các chủng EBV hiện có trong Ngân hng
gen NCBI ( /> : đã cho thấy có
thnh phần gen đồng nhất cao với các chủng EBV khác trên thế giới,
đặc biệt đồng nhất với chủng GD1 của Nam Trung Quốc.
Trớc đây ở Việt Nam mới chỉ phát hiện v công bố chủng EBV
giống với chủng EBV (B95-8) của châu Âu (nh chủng EB39). Còn
chủng EB45 chúng tôi mới phát hiện đợc thì có thnh phần gen đồng
nhất với chủng GD1. Chủng EB45-VN đã đợc đăng ký tại Ngân hng
gen với bản quyền xác nhận số hiệu DQ516382 ngy 28 tháng 04 năm
2006 (Phụ lục 3B).
3.3.4. Kết quả sàng lọc các mẫu
UTVMH bằng sinh học phân tử
3.3.4.1. Sàng lọc 37 mẫu UTVMH
bằng phản ứng PCR với cặp mồi
EBK1F-EBK2R : PCR(+) 100%.
3.3.4.2. Phát hiện sự có mặt của
EBV trong 6 tổn thơng nghi ngờ
UTVMH (Dysplasie) với cặp mồi
EBK1F-EBK2R
Với 6 bệnh nhân có nghi ngờ
l dị sản biểu mô vòm qua thăm
khám lâm sng v chẩn đoán mô
bệnh học l dysplasie (đã sinh thiết
3 lần). Cả 6 trờng hợp ny đều cho
phản ứng PCR (+) : gồm số PCR

(
+1 BK BK2 3 3
3
M 3 3 4 4 4 4 4
270
564
564
270
564
564
D

15
3.3.4.3. Phát hiện sự có mặt của EBV trong 8 mẫu ung th biểu mô vú
với cặp mồi EBK1F-EBK2R : 8/8 có PCR (+).
3.4. Đối chiếu chẩn đoán lâm sàng, MBH và gen EBV
3.4.1. Đối chiếu chẩn đoán lâm sàng
Bảng 3.31. Đối chiếu hình thái tổn thơng với các dấu hiệu lâm sàng
Thâm nhiễm Sùi

n
25
% CI
n
172
% CI
p
UCNT 23 92 [76,0-98,6] 159 92,4 [87,7-95,7] p>0,05
II 1 4 [0,2-18,2] 11 6.4 [3,4-10,8] p>0,05
MBH

thnh trên sau, lan lên đáy sọ. Thể sùi xuất phát ở thnh bên nhiều hơn
thnh trên sau, lan ra ngoi vòm sớm, rộng (mũi xoang, đáy sọ, họng
miệng). Di căn xa ở thể sùi gặp ngay từ lần thăm khám đầu tiên.

16
3.4.2. Đối chiếu chẩn đoán gen EBV với MBHvà lâm sàng
Bảng 3.39. Đối chiếu chẩn đoán gen EBV với MBH và lâm sàng
Chẩn đoán dấu hiệu PCR(-) PCR(+)
Phân loại n=4 % n=87 %
Tổng số
UCNT 3 82 94,2 85
II 1 4 4,6 5
MBH
I 0
1 1,1 1
Thnh sau trên 2 58 66,7 60
Vị trí xuất phát
Thnh bên 2 29 33,3 31
Sùi 4 78 89,6 82
Hình thái tổn
thơng
Thâm nhiễm 0 9 10,4 9
Đáy sọ 2 32 36,8 34
Mũi xoang 6 6.9 6
Hố CBH 5 5,7 5
Lan trn
Họng miệng 1 1,1 1
1 1 13 14.94 14
2 1 14 16,16 15
3 0 9 10,30 9

4.2.1. Chn oỏn mụ bnh hc : Gp ch yu UCNT (III) (92,5%).
Phự hp vi [38] [39] [43] [56] [58] [198].
4.2.2. Chn oỏn khi u (T)
4.2.2.1. Cỏc du hiu mn khi thm khỏm trong UTVMH
Thm khỏm ln u tiờn cú hn 50% s bnh nhõn ó biu
hi
n rt rm r ti 2-3 hoc 4 triu chng mn v tai, mi, hch
c v thn kinh. Nut vng: ớt cp n trc õy gp ti 3%
cú du hin nut vng v cú hn 1% l du hiu gi ý sm. ú l
di cn hch khong bờn hng trong UTVMH.
4.2.2.2. V trớ xut phỏt im ca tn thng vũm trong UTVMH
Thnh trờn sau: xut hin n sựi ho
c thõm nhim dy sn v
sm mu, biu hin sm au u v kht mỏu. Thm khỏm t tm
bụng m cú thm dch mỏu hng l mt trong cỏc du hiu gi ý
quan trng.
Thnh bờn: h Rosenmuler chim ti hn 40%. ó cú khong
3% sựi nh h Rosenmuler m ó cú hch i bờn.
Thnh di : ch gp cú 1%. Xong t chc u sựi li thng lan
rng nhanh, phỏ hu thõm nhim mn hu, nut v
ng.
4.2.2.3. Hỡnh thỏi tn thng thc th ca vũm hng trong UTVMH
Th sựi: chim 86% thng xut phỏt trn vũm hay h
Rosenmuler. U sựi thng to nhanh choỏn th tớch ca vũm hng, phỏt
trin v phớa 1/3 sau ca hc mi.
Th thõm nhim: gp 12,5%. Che du mt tn thng chỡm sõu
di niờm mc.
Th loột : xut hin trờn mt nn thõm nhim cng hay trờn mt
khi u sựi ca vũm hng v thng gõy r mỏu.
Th hoi t : cú ti 1/3 khi u vũm b loột v hoi t phi hp.

c t ln thm khỏm u tiờn, phự hp vi cỏc ti liu trong v ngoi
nc [52][54] [59] [63] [129] [70][80][91][151]. Nhiu trng hp h
ch
xut hin rt sm l gi ý u tiờn, mói sau vi thỏng thm chớ ti hn 1
nm sau thỡ u vũm mi xut hin. Cú 77% (110 bnh nhõn) cú hch c
to sau trờn gúc hm (hch Kutner). Phỏt hin c 4% cú hch khong
bờn hng v hch vựng l rỏch sau (Cunộo Krause), khi i chiu cỏc
tn thng lõm sng cng cho thy hch c xut hin sm th thõm
nhim trn vũm gp nhiu hn th sựi (p < 0,01). Hch c di c
n cng
ch ra tiờn lng xu ca bnh.
4.2.4. Di cn xa (M) v chn oỏn giai on (S)
Di cn xa ngay ti ln thm khỏm u tiờn, chim 1,5% phự hp
vi cỏc nghiờn cu [42][57][88][202]. Khỏm ln u tiờn cú khong
4/5 S
III
v S
IV
, bnh nhõn n iu tr giai on mun s lm gim
kt qu iu tr, cú tiờn lng xu, phự hp vi [25] [39] [42] [88] [146].19
4.2.5. Bàn luận về chẩn đoán nhầm và cạm bẫy lâm sàng trong
UTVMH
Các cạm bẫy (piège) của mũi xoang và tai chính là các triệu
chứng học cơ sở, VTGTD bởi bệnh tích làm bít tắc vòi nhĩ một bên,
hạch khoảng bên họng chẩn đoán nhầm u khoảng bên họng. Liệt thần
kinh sọ não nhóm vận nhãn, nhóm lưỡi họng bị nhầm với chuyên
khoa mắt và thần kinh.

ở miền Bắc Việt Nam
Qua truy cập với 9 chuỗi EBV trong Ngân hàng gen thấy chủng
EB45VN đồng nhất với GD1 cả về nucleotid và acid amin. Còn
chủng EB39 có 4 đột biến điểm so với EB45 và GD1 : ở vị trí 72
(T  A), 93 (L H), 55 (T A), 125 (V M). Tất cả đột biến
nucleotid đều dẫn đến đột biến acid amin : vị trí 31 (L H), 52 (T A),
24 (D E), 42 (V M). Về quan hệ phả hệ chủng EB39 được xếp
vào nhóm I gi
ống với châu Âu (B95-8). Chủng EB45VN xếp vào
nhóm II cùng với Nam Trung Quốc (GD1).

20
Bảng 4.3: Tỷ lệ tương đồng (%) amin acid (trên đường chéo) và
nucleotid (dưới đường chéo) về thành phần gen EBNA-1 giữa các chủng
EB45 và EB39 của Việt Nam với các chủng EBV khác của thế giới Ghi chú: 1: EBV(45)VN chủng EB45; 2: EBV(GD1)CN chủng GD1; 3:
EBV(39)VN chủng EB39; 4: EBV(B95-8) chủng B95-8; 5: EBV(pCMVEBNA)
loại pCMVEBNA; 6: EBV(RaJI) chủng Raji; 7: EBV(rpDR2) loại rPDR2; 8:
EBV(WT) loại Wild-type; 9: EBV(pEBAC190G) loại pEBAC190G (Chi tiết về các
chủng xem ở Bảng 4.2).
Bàn luận về chủng EBV (EB45VN) được phát hiện lần đầu
tiên ở bệnh nhân UTVMH miền Bắc Việt Nam

 Thể thâm nhiễm gặp chủ yếu ở thành trên sau, chỉ lan tràn lên
đáy sọ, không lan vào mũi xoang bởi vậy thường được phát hiện
muộn khi đã có liệt nhiều dây thần kinh sọ ở vào giai đoạn S
IV
và dễ
bị nhầm lẫn với các bệnh lý thần kinh và mắt.
 Thể sùi có xuất phát điểm ở nhiều thành của vòm, lan tràn
rộng ra ngoài vòm đến mũi xoang, đáy sọ, họng miệng. Di căn xa
sớm cũng gặp ở thể sùi. Thể này dễ bị chẩn đoán nhầm với các bệnh
lý viêm mũi xoang, ung thư sàng hàm.
 Chẩn đoán nhầm lẫn với các bệnh mũi xoang và tai chính bởi
các cạm bẫy lâm sàng là các dấu hiệu mượn của mũi xoang và tai
xương chũm. Chẩn đoán nhầm là VTGTD bởi tổn thương ở thành
bên vòm làm bít tắc vòi nhĩ gây ra. Chẩn đoán nhầm trong các bệnh
lý hạch cổ to thường gặp là di căn hạch ở khoảng bên họng làm lu mờ
dấu hiệu của vòm, tổn thương thâm nhiễm thường gặp ở thể này khó
phát hiện sớm. Chẩn đoán nhầm lẫ
n với các bệnh lý thần kinh và
chuyên khoa mắt bởi chính dấu hiệu liệt thần kinh sọ, thường gặp ở
thể thâm nhiễm và bệnh nhân được chẩn đoán rất muộn. Một nguyên
nhân nữa làm chẩn đoán nhầm lẫn tăng lên cũng cần được nêu ra là
thiếu “kinh nghiệm, phản xạ định hướng UTVMH” trên lâm sàng.
4.4.2. Đối chiếu chẩn đoán gen EBV với mô bệnh học và lâm sàng
PCR (+) ở cả 3 type MBH, nhiều h
ơn ở UCNT, nhiều hơn ở giai
đoạn lan tràn rộng, thành trên sau, thể thâm nhiễm, hạch cổ di căn và
giai đoạn muộn T
4
, S
IV

tổn thương tiền xâm nhập kiểu dị sản, hay ung thư biểu mô tại chỗ đó sẽ
có các gen EBV nhất là LMP1 với ngưỡng cao hơn cả EBER. Những
tổn thương này là một nhiễm trùng đồng nh
ất và nhân lên của EBV ở
giai đoạn nhiễm trùng khởi thủy, tiềm tàng hay tái hoạt trong tế bào biểu
mô. Sự biểu lộ dị sản đó ở 1 dòng tế bào tăng sinh đã có 5 trường hợp
trở thành ung thư sau 1 năm, đã cho ra gợi ý này. Trong 6 trường hợp
kiểm chứng của chúng tôi cần phải theo dõi tiếp về mặt lâm sàng và mô
bệnh học thường xuyên, định kỳ để có thể phát hiện sớm UTVMH. Qua
đó cũng gợi ý rằng : có thể sử dụng chẩn đoán gen EBV để giúp cho lâm
sàng, mô bệnh học có định hướng theo dõi định kỳ các tổn thương còn
nghi ngờ trên lâm sàng, và vấn đề kết hợp chẩn đoán gen EBV, mô bệnh
học và lâm sàng trong tương lai để có thể phát hiện sớm UTVMH. Phát
hiện sớm để điều trị sớm và triệt để sẽ cho tiên lượng tốt nhất.

23
KẾT LUẬN

1. ChÈn ®o¸n l©m sµng UTVMH
1.1. Dịch tễ học đại cương : Nam gặp nhiều hơn nữ với tỷ lệ 3/1.
Gặp nhiều ở tuổi : 40 – 69 (79%), hay gặp nhất ở 48-52 tuổi.
1.2. Chẩn đoán mô bệnh học : Type III – UCNT chiếm 92%, type II
– KBMKSH chiếm 6%, type I – KBMSH chiếm 2%.
1.3. Chẩn đoán lâm sàng : T
4
(55,5%), T
3
(13%). T
1
và T

sàng là 95,6%. PCR (+) ở cả 3 type mô bệnh học. PCR(-) có 4,4%.
2.2. Đã phát hiện được chủng EB39 giống với nhóm I của thế giới và
châu Âu (B95-8). Chủng EB45VN mới được phát hiện hoàn
toàn đồng nhất với chủng GD1 của Nam Trung Quốc.
37 mẫu sàng lọc, 3 mẫu thực hiện tách dòng giải trình trình tự và
6 mẫu niêm mạc vòm dị sản đều cho kết quả PCR(+). Đã phát
hiện sự có mặt của EBV trong 8 mẫ
u ung thư biểu mô vú.
3. §èi chiÕu chÈn ®o¸n l©m sµng, MBH vµ gen EBV
3.1. Đối chiếu chẩn đoán lâm sàng
Các dấu hiệu gợi ý sớm : gặp nhiều là đau đầu (39,5%), ù tai
(29,5%), hạch cổ to (18%), mũi là 15,5%, nuốt vướng 1% .
Các dấu hiệu gợi ý sớm đi đơn độc 65,5%, đi phối hợp 34,5%
(p < 0,05). (Hạch thường xuất hiện đơn lẻ (18%), đau đầu phối hợp
với tai và mũi 55,89%).

24
Hạch cổ di căn ở thể thâm nhiễm (40%), thể sùi 14,5%
(p < 0,001). Thể thâm nhiễm xuất phát ở thành trên sau 84%, ở thành
bên 16%, p < 0,001. Thể sùi xuất phát ở thành bên là 54%, ở thành trên
sau 44,8% (p<0,05). Lan tràn đáy sọ ở thể thâm nhiễm (44,8%) nhiều
hơn thể sùi (39,5%), lan vào mũi xoang (27,9%) chỉ gặp ở thể sùi.
Không thấy có sự khác biệt về mô bệnh học giữa thể thâm
nhiễm và thể sùi.
3.2. Đối chiếu chẩn đoán gen EBV, mô bệnh học và lâm sàng :
PCR (+) ở c
ả 3 type mô bệnh học, ở cả 9 thể thâm nhiễm (100%),
PCR (+) gặp nhiều: ở bệnh nhân có hạch cổ di căn, lan lên đáy sọ, giai
đoạn T
4