Những xử trí lâm sàng chủ yếu trong
điều trị viêm gan

Để gia tăng số lượng những bệnh nhân đạt được một đáp ứng virus kéo dài (SVR:
sustained viral response) với những điều trị có khả năng hiện nay, những phương
pháp mới tập trung vào các hướng điều trị để đạt được đáp ứng tối đa của điều trị
peginterferon và ribavirin. Quá trình điều trị của mỗi cá thể dựa vào việc đáp ứng
virus, liều tối đa dùng ribavirin, đặc biệt có sự khác nhau về hiệu quả điều trị ở
những chủng tộc khác nhau, chẳng hạn như ở người da đen thì khó điều trị.
Những phương pháp mới nhằm đạt SVR ở những bệnh nhân xơ gan đã được tập
trung trong những công bố gần đây. Ưu điểm của việc đạt được SVR ở những
bệnh nhân xơ gan tiến triển là rất đáng kể, và hiện nay có thêm bằng chứng chứng
minh những kết quả này. Những phương pháp điều trị mới đã xuất hiện trong việc
điều trị viêm gan virus B, cung cấp một loạt các phương pháp điều trị để đáp ứng
nhu cầu điều trị thích hợp cho từng tình huống bệnh nhân của chúng ta. Cuối
cùng, thông tin mới nhấn mạnh sự quan trọng của việc lựa chọn cẩn thận những
thuốc chống virus, đặc biệt đối với những người đồng nhiễm HIV.
Bài này tóm tắt một vài những thay đổi gần đây và có liên quan đến lâm sàng
trong việc điều trị viêm gan virus B và C, nhấn mạnh những phương pháp điều trị
mới mà có thể bổ sung ngay lập tức với những phương cách điều trị có khả thi
hiện nay. Thêm vào đó, bài này sẽ nêu những phát hiện chủ yếu khác trong việc
nhiễm viêm gan virus E (HEV) và những phương cách mới đối với việc điều trị
các bệnh nhân có bệnh não gan liên quan đến giai đoạn cuối của bệnh gan.
I.Điều trị bệnh nhân viêm gan C genotype 2 hay 3
Khoảng 70 đến 90% các bệnh nhân bị nhiễm virus viêm gan C genotype 2 hay 3
đạt SVR khi được điều trị trong 24 tuần với peginterferon và một liều phối hợp
ribavirin 800 mg/ ngày.Hiệu quả điều trị không tăng đáng kể khi điều trị kéo dài
đến 48 tuần hay khi nhận liều ribavirin dựa vào cân nặng. Những nghiên cứu ban
đầu cho thấy rằng quá trình điều trị có thể giảm xuống 16, 14, hay 12 tuần mà
không ảnh hưởng lớn đến tỉ lệ SVR trong những bệnh nhân có được một sự âm
tính virus ở tuần thứ tư điều trị (đáp ứng virus nhanh- RVR: rapid virologic


Đặt mục tiêu điều trị
 Genotype bất kỳ

62 70 < .001
 Genotype 2 62 75 < .001
 Genotype 3 62 66 .23
RVR tại tuần thứ 4
 Genotype bất kỳ

79 85 .02
 Genotype 2 78 85 NR
 Genotype 3 80 85 NR
Không đạt RVR ở tuần thứ 4
 Genotype bất kỳ

26 45 NR
 Genotype 2 26 53 NR
 Genotype 3 26 39 NR
HCV RNA lúc ban đầu, IU/mL
 ≤ 400.000 82 81 NS
NR, not reported; NS, not significant
Dalgard và cộng sự đã quản lý một nghiên cứu nhỏ hơn (N= 428) để đánh giá hiệu
quả của việc điều trị 14 tuần so với 24 tuần peginterferon alfa-2b và ribavirin ở
những người bị nhiễm HCV genotype 2 hay 3 mà đạt được RVR. Một trong những
điều quan trọng là trái ngược với nghiên cứu của Shiffman và cộng sự, nghiên cứu
của Dalgard và cộng sự đã dùng liều ribavirin dựa vào cân nặng (800- 1400
mg/ngày), điều này có thể giảm số lượng bệnh nhân tái phát sau điều trị bất kể thời
gian điều trị là bao lâu. Trong 428 bệnh nhân ngẫu nhiên, 302 (70.6%) đạt được
RVR. Tỉ lệ SVR thì cao hơn ở nhóm điều trị 24 tuần (90.7%) so với nhóm điều trị

Nhiễm HCV genotype 1 là loại thường gặp nhất ở Mỹ và vẫn là khó khăn nhất để
tiêu diệt. Tỉ lệ SVR từ 35 đến 50% là bình quân, và thậm chí tỉ lệ SVR thấp hơn đã
được ghi nhận ở những dân số điều trị khó khăn như người da đen, người béo phì,
và những người đồng nhiễm HIV. Có bằng chứng cho rằng tỉ lệ mất virus trong
quá trình điều trị thì ước đóa SVR. Việc điều trị dài ở những bệnh nhân biểu hiện
đáp ứng virus chậm có thể gia tăng khả năng đạt SVR. Hồi cứu những thử nghiệm
lâm sàng lớn ở những bệnh nhân đươc điều trị 48 tuần cho thấy rằng thời gian điều
trị này có thể là quá ngắn cho nhiều bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 và việc
điều trị tiếp tục sau khi virus không còn được phát hiện thì giảm tỉ lệ tái phát.
Nhiều nghiên cứu hồi cứu dùng liều ribavirin dưới mức tối ưu thì củng cố ý niệm
này.
Sự chính xác của quan niệm này trong quá khứ đã được chứng minh bởi hai công
bố gần đây kiểm tra quá trình điều trị peinterferon và ribavirin ở những bệnh nhân
nhiễm HCV genotype 1. Pearlman và cộng sự đã phân chia ngẫu nhiên 101 người
đáp ứng chậm (HCV RNA giảm ≥ 2 log những vẫn được phát hiện ở tuần thứ 12
và sau đó HCV RNA < 10 IU/mL ở tuần 24) để hoàn thành quá trình điều trị tiêu
chuẩn 48 tuần hoặc 72 tuần. Những đáp ứng điều trị cuối cùng thì giống nhau giữa
hai nhóm (45% ở nhóm 48 tuần so với 48% ở nhóm 72 tuần), nhưng tì lệ SVR thì
cao hơn ở nhóm 72 tuần (38% so với 18% ở nhóm 48 tuần; P= .026), điều này chỉ
ra rằng việc điều trị kéo dài ở những người đáp ứng chậm giảm tỉ lệ tái phát.
Trong đó chú ý rằng những bệnh nhân da đen thì việc điều trị kéo dài 72 tuần ở
những người đáp ứng chậm đem lại tỉ lệ SVR là 21% so với 12% với thời gian
điều trị tiêu chuẩn 48 tuần (P= .02).
Quan niệm này đã được thực hiện một bước xa hơn bởi Mangia và cộng sự,
những tác giả này đã thay đổi thời gian điều trị dựa theo tỉ lệ đáp ứng virus trong
quá trình điều trị. Trong nghiên cứu những người châu Âu này, những bệnh nhân
nhiễm HCV genotype 1 (N= 696) được điều trị với peginterferon alfa-2a hay -2b
và ribavirin dựa theo cân nặng (1000- 1200 mg/ngày) trong 24, 48 hay 72 tuần dựa
vào HCV RNA trở nên âm tính (< 50 IU/mL) hay không ở tuần 4, 8, hay 12.
Những bệnh nhân trong những nhóm điều trị khác nhau , được điều trị trong 24

bệnh nhân có khả năng có lợi từ việc điều trị dài hơn đến 72 tuần.
 Những bệnh nhân sạch virus ở tuần 12 nhưng sau 8 tuần có tỉ lệ SVR <
40%. Việc điều trị dài hơn 48 tuần ở những bệnh nhân này ,đang còn dung
nạp điều trị tốt, nên được cân nhắc dựa trên từng trường hợp.
 Những điểm tốt của điều trị kéo dài ở những người đáp ứng chậm áp dụng
đối với cả những bệnh nhân da đen.
III.Việc quan trọng của liều Ribavirin trong điều trị viêm gan virus C mạn
tính.
Mặc dù cơ chế hoạt tính của ribavirin chưa được sáng tỏ, kinh nghiệm lâm sàng
cho thấy rằng ribavirin thì quan trọng trong việc gia tăng đáp ứng đối với điều trị
interferon, đầu tiên là bởi việc giảm tỉ lệ tái phát. Điều quan trọng của liều
ribavirin đã được nhấn mạnh ở những kết quả của hai công bố gần đây từ thử
nghiệm liều dựa vào cân nặng của Peginterferon alfa-2b và Ribavirin (WIN-R),
thử nghiệm cộng đồng Mỹ lớn nhất với sự tham gia hơn 5000 bệnh nhân. Nghiên
cứu này đã được thiết kế để xác định ảnh hưởng của ribavirin dựa vào cân nặng so
với liều ribavirin cố định trong điều trị viêm gan virus C mạn. Một trong những
điều chú ý là việc dùng ribavirin dựa vào cân nặng là duy nhất ở liều từ 800- 1400
mg/ngày với 800 mg/ngày cho những bệnh nhân dưới 65 kg và 1400 mg/ngày cho
những bệnh nhân hơn 105 kg. Như mong đợi, ribavirin dựa vào cân nặng đem lại
kết quả cải thiện tỉ lệ SVR nhưng không thay đổi đáp ứng cuối cùng của điều trị
khi so sánh với liều ribavirin cố định. Tỉ lệ SVR ở những bệnh nhân nhiễm HCV
genotype 1 là 34% và 28.9% (P= .0008) ở những bệnh nhân nhận ribavirin dựa
theo cân nặng và liều ribavirin cố định. Tỉ lệ SVR cũng tương tự về ý nghĩa thống
kê ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2 và genotype 3 không quan tâm liều
ribavirin, nhưng một khuynh hướng đáp ứng thấp hơn sau đó được ghi nhận ở
những bệnh nhân cân nặng hơn được nhận liều ribavirin cố định. Một trong những
điều quan trọng nhất là sự phân tích về tính an toàn đã công nhận rằng mặc dù tình
trạng thiếu máu có ý nghĩa (hemoglobin < 10 g/dL) thì gặp thường hơn ở nhóm
ribavirin dựa theo cân nặng (19.2% so với 12.5% ở nhóm liều ribavirin cố định),
nhưng không có một khác biệt nào giữa nồng độ hemoglobin trung bình ở những

hạn trên bình thường. Tỉ lệ cộng dồn của các bệnh nhân có mức ALT an toàn là
thấp hơn ở nhóm pravastatin so sánh với placebo. Không có sự khác biệt có ý
nghĩa ở mức ALT xảy ra giữa các nhóm hay giữa mức ALT bình thường /hay
ALT tăng lúc ban đầu so với nhiễm độc gan rõ ràng không triệu chứng lâm sàng
xảy ra ở mỗi nhóm điều trị. Nghiên cứu này cung cấp những thông tin giá trị liên
quan đến sự an toàn của pravastatin ở những bệnh nhân có bệnh gan mạn tính còn
bù tốt và làm giảm đi sự lo lắng quá mức về khả năng gia tăng nhiễm độc gan liên
quan đến statin ở những bệnh nhân này.
V.Tiếp cận bệnh nhân viêm gan virus C có xơ hóa tiến triển
Tiên lượng của viêm gan C có xơ hóa gan nặng (giai đoạn theo Ishak ≥ 4) được
phân tích trong một nghiên cứu hồi cứu trong cộng đồng được thực hiện bởi
Vương quốc Anh. Những bệnh nhân đã sinh thiết gan trước năm 2002 và đã có xơ
hóa tiến triển được theo dõi trung bình 51 tháng. Trong 131 bệnh nhân không có
tiền căn trước đó bị bệnh gan mất bù thì 25% đã chết hay được ghép gan sau thời
gian trung bình là 42 tháng. Khả năng sống còn mà không cần ghép gan là 97%,
88% và 18% tại thời điểm 1, 3 và 5 năm. Carcinoma tế bào gan (HCC) và/hay
bệnh gan mất bù được chẩn đoán ở 25% bệnh nhân sau thời gian theo dõi trung
bình 41 tháng và nguy cơ cộng dồn của HCC là 15.4% sau 5 năm. Trong một phân
tính đa biến, việc điều trị phối hợp interferon và ribavirin có liên quan đến cải
thiện sống còn, cực kỳ đáng kể ở những người đáp ứng kéo dài.
Những ưu điểm của SVR ở những bệnh nhân viêm gan virus C và xơ hóa tiến triển
đã được báo cáo từ một nghiên cứu hồi cứu cohort, được thực hiện ở những trung
tâm chăm sóc hạng 3 ở châu Âu và Canada. Trong 479 bệnh nhân được điều trị,
29.6% đạt được SVR và được tiếp tục theo trung bình 2.1 năm. Diễn tiến tự nhiên
của họ được so sánh với những bệnh nhân không đạt được SVR. SVR thì liên
quan đến việc giảm có ý nghĩa thống kê đối với nguy cơ bệnh gan (tỉ số nguy cơ
được hiệu chỉnh: 0.21; P= .003). Trong phân tích Kaplan- Meier, tỉ lệ hiện hành
của tử vong liên quan đến bệnh gan lúc 5 năm có khác biệt có ý nghĩa giữa những
bệnh nhân đạt được SVR và những bệnh nhân không đạt được (P= .024); tuy
nhiên, sau hiệu chỉnh những yếu tố khác, SVR liên quan đến những trường hợp

thể chọn lựa cho đột biến đề kháng M184V mà đột biến này đã được xem là đề
kháng đối với entecavir trong ống nghiệm và đối với những thuốc kháng HIV-1
được được dùng nhiều: lamivudine và emtricitabine. Dựa vào những phát hiện
này, entecavir không nên được sử dụng để điều trị nhiễm HBV ở những bệnh nhân
đồng nhiễm HIV, những người đang không nhận HAART. Adefovir với 10
mg/ngày để điều trị HBV không có hoạt tính chống HIV, nhưng có một nguy cơ
mang tính lý thuyết về sự gia tăng đề kháng bởi nó có hoạt tính kháng HIV ở liều
cao hơn. Khi điều trị HIV không là một chọn lựa, những hướng dẫn hiện nay đề
nghị dùng peginterferon để điều trị HBV. Telbivudine, một chất tương tự
nucleoside được công nhận gần đây trong điều trị viêm gan virus B, chưa biết có
hoạt tính chống lại HIV , cũng có thể được sử dụng ở những bệnh nhân đồng
nhiễm, với sự theo dõi cẩn thận cho việc xuất hiện sự đề kháng HBV.
VII.Tính an toàn của Peginterferon đối với xơ gan do viêm gan virus B
Những bệnh nhân viêm gan virus B mạn và xơ hóa tiến triển thường không được
cân nhắc là những ứng cử viên cho điều trị interferon bởi vì sự lo lắng thúc đẩy sự
bùng phát miễn dịch mà có khả năng gây nên xơ gan mất bù. Một nghiên cứu gần
đây đã chứng minh tính an toàn của điều trị peginterferon ở 70 bệnh nhân nhiễm
siêu vi B với anti HBe dương tính và xơ gan tính triển (điểm theo Ishak 4- 6),
nhưng bệnh gan còn bù được điều trị với peginterferon alfa-2b 100 µg mỗi tuần
liều đơn trị liệu hay phối hợp với lamivudine. Kết quả đó được so sánh với 169
bênh nhân không xơ hóa được nhận điều trị thường quy. Hầu hết các tác dụng bất
lợi- bao gồm những những ảnh hưởng nặng- được quan sát với tỉ lệ bằng nhau
giữa những bệnh nhân xơ hóa tiến triển và những bệnh nhân không có xơ hóa tiến
triển. Mệt mỏi, biếng ăn, và giảm tiểu cầu thì thường gặp hơn ở những bệnh nhân
có xơ hóa tiến triển. Đáp ứng virus và việc cải thiện xơ hóa thì thường gặp hơn ở
trong nhóm xơ hóa (fibrosis), nhưng genotype A thì tỉ lệ nhiều hơn ở nhóm này
(25% so với 12%) và giải thích có thể cho tác động cải thiện bằng điều trị
peginterferon ở nhóm này. Các tác giả kết luận rằng các bệnh nhân bị nhiễm HBV
và xơ hóa tiến triển với bệnh gan còn bù không nên bị ngăn cản khỏi việc cân nhắc
đối với điều trị peginterferon.

Virus viêm gan E (HEV) là bệnh ở những nước đang phát triển và đang xuất hiện
như một nguyên nhân đáng kể của viêm gan ở những nước công nghiệp hóa, đặc
biệt lây truyền qua người từ những con heo bị nhiễm. Một báo cáo gần đây bởi
Kamar và cộng sự chỉ ra sự hiện diện của 14 trường hợp nhiễm HEV cấp trong
những người nhận ghép nội tạng, 8 trong số đó có bệnh gan mạn tính tiến triển.
Theo những nhà nghiên cứu, diễn tiến bệnh mạn tính của HEV cấp không được
ghi nhận trước đây. Trong trường hợp này, việc nhiễm HEV mạn có thể phát triển
bởi hậu quả của việc ức chế miễn dịch được dùng cho ghép nội tạng.
14 trường hợp nhiễm HEV cấp đều có HEV RNA huyết thanh dương tính. Ba
bệnh nhân nhận gen, 9 người nhận thận và 2 người nhận thận và tụy. Nhiễm virus
viêm gan E đã khỏi ở 6 bệnh nhân trong khi viêm gan mạn tính xảy ra ở 8 trong 14
bệnh nhân đã được xác định bởi giá trị ALT tăng tồn tại kéo dài, HEV RNA huyết
thanh cũng như tiền sử nhiễm bệnh mạn tính. Không có sự khác biệt có ý nghĩa về
nhân khẩu học hay đặc điểm lâm sàng hay việc dùng ức chế miễn dịch giữa những
bệnh nhân khỏi nhiễm HEV và những bệnh nhân nhiễm HEV mạn tính. Tuy
nhiên, những nhà nghiên cứu giải thích rằng tình trạng miễn dịch của bệnh nhân
có thể ảnh hưởng đến tiến triển của bệnh mạn tính. Trong 8 bệnh nhân có bệnh
mạn tính diễn tiến thì thời gian từ lúc ghép đến khi được chẩn đoán ngắn hơn có ý
nghĩa và số lượng lympho bào và tế bào T CD2+, CD3+ và CD4+ cũng thấp hơn
có ý nghĩa so với những bệnh nhân chỉ nhiễm bệnh cấp tính.
Một vaccine là protein tái tổ hợp HEV genotype1 (rHEV) mới đã được tìm thấy để
làm kháng nguyên người và đã được đánh giá gần đây trong một thử nghiệm ngẫu
nhiên giai đoạn II. Shrestha và cộng sự chứng minh rằng rHEV thì an toàn và hiệu
quả trong một nghiên cứu large-scale của 2000 người trưởng thành khỏe mạnh ở
Nepal. Tất cả các đối tượng có thể sử dụng vaccine và được phân ngẫu nhiên để
nhận 3 liều vaccine hay placebo, được nhận lúc tháng 0, 1 và 6. Trong số những
người tham gia, 1794 người được nhận đủ 3 liều vaccine hay placebo và được gộp
trong phân tích hiệu quả.
Viêm gan E đã phát triển ở 69 cá thể: 3 (0.3%) trong nhóm được nhận 3 liều
vaccine và 66 (7.4%) ở nhóm placebo (P < .001). Hiệu quả của vaccine sau 3 liều

sống còn; tuy nhiên, việc thực hiện ghép gan và cải thiện bệnh não gan 2 độ được
ước đoán là 4 tuần sống còn.
Những tác dụng phụ của ECAD thì hầu như giống như mong đợi. Hai bệnh nhân
ngưng điều trị ECAD bởi vì rối loạn chức năng hồng cầu (hemodynamic
istability). Những bệnh nhân nhân ECAD yêu cầu truyền tiểu cầu nhiều hơn có ý
nghĩa so với những người nhận điều trị tiêu chuẩn. Thêm vào đó, 3 bệnh nhân
trong nhóm ECAD bị xuất huyết đường tiêu hóa trong 1 tuần đầu sau điều trị, mà
điều này đã không được ghi nhận từ trước.
Những phát hiện của nghiên cứu cho thấy rằng ECAD ở MARS có khả năng có
hiệu quả trong việc điều trị bệnh não gan nặng ở những bệnh nhân bệnh gan giai
đoạn cuối và bệnh mất bù cấp – những người thất bại đối với những điều trị
thường quy.
Tóm tắt: những ảnh hưởng đối với thực hành lâm sàng
 Việc nhiễm HCV genotype 2 hay 3 nên được điều trị trong 24 tuần. Thời
gian điều trị ngắn hơn đem lại tỉ lệ SVR thấp hơn nhưng được chấp nhận ở
những bệnh nhân sạch virus trong 4 tuần điều trị và đang phải đấu tranh với
những khó khăn trong điều trị.
 Tỉ lệ đáp ứng virus trong quá trình điều trị kháng virus của genotype 1 có
thể xác định khoảng thời gian của điều trị. Những người đáp ứng chậm là
những người không sạch virus ở tuần thứ 12 nhưng vẫn âm tính ở tuần 24
thì được lợi bởi việc kéo dài điều trị đến 72 tuần.
 Liều Ribavirin thì quan trong trong việc ngăn tái phát. Liều ribavirin tối đa,
là liều mỗi ngày 1400 mg ở những bệnh nhân ≥ 105 kg thì cải thiện tỉ lệ
SVR.
 Việc điều trị những bệnh đi kèm với bệnh nhân viêm gan virus C mạn là
quan trọng. Pravastatin điều trị cholesterol máu cao cho thấy an toàn khi
dùng ở những bệnh nhân bệnh gan mạn tính còn bù tốt, bao gồm cả nhiễm
HCV.
 Những bệnh nhân nhiễm HCV có xơ gan tiến triển có một tiên lượng xấu.
Việc đáp ứng kéo dài đối với điều trị kháng virus cải thiện được kết quả