239
VI. Kháng nguyên phù hợp tổ chức (MHC)
Thụ thể tế bào T chỉ có thể nhận diện kháng nguyên quen, đó là
kháng nguyên "của mình" hoặc cùng loại với mình, gọi là kháng nguyên
hay phức hợp phù hợp tổ chức chính, viết tắt là MHC (major
histocompatibility complex). Kháng nguyên ày nằm trên bè mặt tế bào
bình thường và được mã hoá bởi vùng gen riêng, vùng gen MHC. MHC
hoạt động như là phân tử trình diện kháng nguyên vì nó tương tác đặc hiệu
với cả kháng nguyên lạ lẫn TCR và đóng vai trò quan trọng trong toàn bộ
đáp ứng miễn dịch. Có hai loại MHC: MHC-1và MHC-2. MHC-1 có trên
bề mặt tất cả các tế bào có nhân ở động vật có xương sống, còn MHC-2
chỉ có mặt trên tế bào lympho B và đại thực bào. Ở người kháng nguyên
phù hợp tổ chức (MHC) được gọi là hệ thống HLA tức kháng nguyên
bạch cầu người (human leucocyte antigen). Có nhiều gen mã cho MHC-1,
còn chỉ có các gen phụ mã cho MHC-2 (Hình 11.3).

gắn với MHC-1, làm cho phức hệ mạnh hơn. Sau khi được kháng nguyên
kích thích, tế bào T tăng sinh và sản ra lymphokin để làm tan tế bào
nhiễm. Rõ ràng tế bào T phải rà soát để nhận diện kháng nguyên phù hợp
với TCR của mình và TCR ấy phải tương tác cả với epitop của kháng
nguyên lẫn MHC.(Hình 11.4) Hình 11.4: Nhận diện kháng nguyên nhờ protein MHC lớp 1
Protein lớp I được tạo thành và tích luỹ trong lưới nội chất, cùng với các protein
khác (như kháng nguyên virus và ung thư). Một số protein này bị tiêu hoá và được đưa

241
vào trong lưới nội chất tạo thành peptit. Các peptit này gắn với protein lớp I rồi chuyển ra
mặt tế bào. Ở đây chúng tương tác với TCR trên mặt tế bào Tc đồng thụ thể CD
8
trên mặt
tế bào Tc cũng đồng thời gắn với MHC lớp I tạo nên phức hệ mạnh hơn, sau đó tế bào Tc
sản ra lymphokin là các protein diệt tế bào đích. Bất kì tế bào có nhân nào cũng có thể
hoạt động như một tế bào trình diện kháng nguyên (APC) cho phân tử lớp I.
MHC-2 được hình thành trong lưới nội chất cùng với các protein
khác. Một chuỗi protein không đổi gọi là chuỗi I gắn trước với MHC-2 để

cùng với protein I. Các peptit lạ được giải phóng ra sẽ thế chỗ cho protein
I để gắn vào MHC-2 tạo phức hệ chui qua màng sinh chất đặng trình diện
cho tế bào T
H
thông qua TCR. Thụ thể CD
4
trên mặt tế bào T
H
cùng gắn
vào MHC-2. Khi được kháng nguyên lạ kích thích, tế bào T
H
hoạt hoá và
tiết intơlơkin để biệt hoá tế bào B thành tế bào plasma sản xuất kháng thể.

242 Hình 11.6: Cấu tạo chi tiết vùng biến đổi của chuỗi nặng và chuỗi nhẹ.


nguyên không phụ thuộc tuyến ức. Các kháng nguyên này thường có cấu
tạo đơn giản, lặp đi lặp lại, như polysaccharit. Kháng thể được tạo thành
thường thuộc lớp IgM, có ái lực thấp. tế bào B đáp ứng kháng nguyên này
không có trí nhớ miễn dịch
1.Thuyết chọn lọc dòng của Burnette
Theo Burnette thì thông tin để hình thành kháng thể đã có sẵn trong
tế bào B từ trước khi có kháng nguyên xâm nhập. Bằng con đường đột
biến, hàng loạt tế bào B được tạo thành. Mỗi loại có khả năng đáp ứng với
một loại kháng nguyên có sẵn. Trong thời kỳ bào thai, loại tế bào nào
chống lại kháng nguyên bản thân sẽ bị ức chế. Khi ra đời, cơ thể chỉ còn
lại các tế bào phản ứng lại kháng nguyên lạ. Khi có kháng nguyên xâm
nhập, chúng sẽ chọn lọc tế bào nào phù hợp (có thụ thể phù hợp với quyết
định kháng nguyên) để kích thích, phân chia theo con đường gián phân tạo
thành dòng. Các tế bào không phù hợp với kháng nguyên thì không được
kích thích để tạo dòng.(Hình 11.7)
Thuyết chọn lọc dòng được công nhận vì nó giải thích được nhiều
hiện tượng miễn dịch như dung nạp miễn dịch (không tạo kháng thể chống
kháng nguyên bản thân) và trí nhớ miễn dịch.
2.Kháng thể đơn dòng
Trong tự nhiên, kháng nguyên có nhiều nhóm quyết định (kháng
nguyên đa giá), do đó sẽ kích thích cơ thể tạo thành không phải một mà là
một phức hợp kháng thể. Muốn nhận một loại kháng thể trong phức hợp
ấy thì phải tiến hành tách tinh khiết.
Năm 1975 Milstein và Kohler đã tiến hành lai bằng con đường dung
hợp tế bào ung thư tuỷ và tế bào lympho B. Tế bào ung thư có khả năng
phân chia nhanh nhưng không tạo thành kháng thể, ngược lại tế bào B có

245
khả năng hình thành kháng thể nhưng không có khả năng phân chia vì
chúng là tế bào tận cùng của quá trình biệt hoá.

diversity-đa dạng) và một vùng nối giữa vùng đa dạng (D) và vùng cố
định (C
H
) gọi là vùng nối (J) được mã hoá bởi gen J, ở chuỗi nhẹ không có
vùng D. Vùng J nối giữa vùng V với vùng C
L
, cuối cùng là vùng cố định
được mã hoá bởi các gen C.

246

Hình 11.8: Sự sắp xếp lại gen Ig trong tế bào lympho chưa chín và
cơ chế hình thành gen hoạt tính (a) chuỗi năng (b). Chuỗi nhẹ kapa. Chuỗi
nhẹ lamda được mã hoá trong phức hệ gen tách biệt hoàn toàn (c). Sự hình
thành một nửa phân tử Ig.
Sự sắp xếp lại gen: các gen kiểm tra tính đa dạng của các phân tử
của hệ thống miễn dịch như kháng thể, TCR và MHC đều có sẵn trong các
tế bào lympho. Để kiểm tra sự tao thành chuỗi nhẹ của kháng thể, trong tế
bào B chưa chín có 150 gen vùng biến đổi (V
L
), 5 đoạn gen liên kết J, 2
gen vùng cố định (C
L
). Đối với chuỗi nặng có ~200V
H
, 4 gen J, 50 gen D
và 5 gen C
H
gen xen giữa các gen V, J, D là các gen intron, không làm
nhiệm vụ mã hoá. Tế bào B trong quá trình biệt hoá xẩy ra tái tổ hợp di

chưa chin khi đang biệt hoá trong tuyến ức. Trong TCR cũng chứa các
vùng VDJ, sự tái tổ hợp giữa các gen V, D, J cũng sẽ tạo ra các TCR khác
nhau giống như ở kháng thể vậy.
Cơ chế tạo thành kháng thể. Theo thuyết chọn lọc dòng (clon) của
Burnett thì trong cơ thể đã có sẵn nhiều loại tế bào lympho có khả năng
sản xuất kháng thể, mỗi loại thì nhận diện và phản ứng với một loại kháng
nguyên. Khi còn ở giai đoạn bào thai nếu tế bào lympho nào phản ứng với
kháng nguyên bản thân sẽ bị ức chế. Khi có kháng nguyên lạ xâm nhập,
chúng sẽ lựa chọn tế bào lympho tương ứng, kích thích tăng sinh để tạo
thành dòng tế bào sản xuất kháng thể. Những tế bào không phù hợp với
kháng nguyên lạ sẽ không được tạo thành dòng.
Sự tạo thành kháng thể là một tập hợp các phản ứng do kháng
nguyên kích thích. Kháng nguyên được tế bào APC xử lý và trình diện cho
tế bào T
H
. Về phần mình, tế bào T
H
tiết ra interleukin để hoạt hoá tế bào
B. Tế bào này biệt hoá thành tế bào plasma sản xuất kháng thể (gọi là đáp
ứng nguyên phát hay lần 1) và tế bào B nhớ. Tế bào B nhớ có đời sống
dài, chúng còn hoạt động nhiều năm khi kháng nguyên đã hết. Khi kháng
nguyên vào lần sau, cơ thể sẽ đáp ứng nhanh và mạnh hơn đó là do tế bào
B nhớ biệt hoá thành tế bào plasma sản xuất kháng thể (gọi là đáp ứng thứ
phát hay lần 2).

IX. Miễn dịch qua trung gian tế bào
Miễn dịch qua trung gian tế bào gọi tắt là CMI ( cell mediated
immulity) có tầm quan trọng chống lại virus, Ricketsia, vi khuẩn (đặc biệt
là vi khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis) sống bên trong tế bào và
trong miễn dịch ung thư cũng như trong thải bỏ mô ghép.

interleukin, interferon tham gia vào sự điều hoà miễn dịch kích thích tế
bào B sản xuất kháng thể.
Các lymphokin khác như yếu tố hoá ứng động hấp dẫn đại thực bào
nơi có kháng nguyên, yếu tố ức chế di tản ngăn cản đại thực bào ra khỏi
vùng chứa kháng nguyên. Yếu tố hoạt hoá đại thực bào, kích thích tế bào
này làm nhiệm vụ hiệu quả hơn v.v
X. Bổ thể
Bổ thể (complement) là một nhóm protein huyết thanh có đặc điểm
hoá học và miễn dịch học khác nhau, có khả năng phản ứng với nhau, với
kháng thể và với màng sinh chất của tế bào. Hệ thống bổ thể bao gồm 9
protein được ký hiệu là C (từ C1 đến C9), các yếu tố B, D và propecdin.
Các bổ thể muốn hoạt động phải được hoạt hoá. Sự hoạt hoá này theo kiểu
phản ứng dây chuyền. Một bổ thể sau khi được hoạt hoá sẽ kích thích để
hoạt hoá bổ thể tiếp theo.
Có hai cách hoạt hoá bổ thể. Cách thứ nhất phát hiện sớm hơn gọi là
hoạt hoá theo con đường cổ điển. Cách thứ hai phát hiện sau gọi là hoạt
hoá theo con đường nhánh hay con đường propecdin. Hai con đường này
chỉ khác nhau giai đoạn đầu, ở phần chót lại giống nhau.
Hoạt hoá theo con đường cổ điển cần có sự tham gia của các bổ
thể C1, C4, C2 và kháng thể. Có thể chia ra làm sáu bước:

249
1. Tạo phức hệ kháng nguyên- kháng thể để hoạt hoá C1.C1 gồm 3
protein hợp thành: C1q, C1r và C1s. Khi C1 gắn vào phần của F
C
của
2IgG (thuộc loại IgG
1
, IgG
2

màng sinh chất.
6. C5b67 bám vào C8 sau đó bám tiếp vào C9 tạo thành phức hợp
tấn công màng C5b6789 khoan lỗ thủng, làm thoát nội chất và giết chết tế
bào.
Hoạt hoá theo con đường nhánh không cần có sự tham gia của
kháng thể, nhưng cần đến yếu tố B, D và propecdin thay cho các bổ thể
C1, C2, C4 để dẫn đến tạo thành enzyme hoạt hoá C3.
Yếu tố B gắn với C3b tạo phức hợp C3bB. Khi gắn với C3b, yếu tố
B để lộ vị trí chịu sự tác động của yếu tố D và bị tách ra thành Ba và Bb.
Mảnh Bb được giữ lại tạo thành phức hợp C3bBb, đó chính là convertase
C3 dùng để bổ C3. C3bBb gắn thêm C3b tạo thành C3bBb3b chính là
convertase C5. Từ đây sự hoạt hoá bổ thể sẽ diễn ra giống như ở con
đường cổ điển.
Sự hoạt hoá bổ thể được điều hoà bởi các chất ức chế. Chất bất hoạt
C1 là C1-INH, còn chất bất hoạt C3b là yếu tố I, yếu tố H cạnh tranh với
yếu tố B để gắn với C3b ngăn cản sự tạo thành C3bBb.
Sự hoạt hoá bổ thể dẫn đến nhiều hậu quả sinh học, trước hết là làm
tan tế bào nhờ phức hệ tấn công màng (C5b6789). C3b vừa gắn với thụ thể
của vi khuẩn, virus vừa gắn với đại thực bào, do đó làm tăng khả năng
thực bào. C3b bao phủ quanh tế bào đích sẽ làm tăng khả năng tiêu diệt tế

250
bào đích của tế bào K trong hiệu ứng ADCC (gây độc tế bào phụ thuộc
kháng thể).

251
XI. Miễn dịch bệnh lý
1. Quá mẫn là những tổn thương bệnh lý xẩy ra do một đáp ứng miễn dịch
quá mức và không hợp lý, gây huỷ hoại mô. Quá mẫn không biểu hiện
ngay sau khi tiếp xức với kháng nguyên lần đầu, mà chỉ ở những lần tiếp
xúc sau. Gell và Combs đã chia quá mẫn ra là 4 loại.
* Quá mẫn tip I hay quá mẫn tức thì được đặc trưng bởi các phản
ứng dị ứng, xẩy ra nhanh (<30phút) ngay sau khi tiếp xúc với kháng
nguyên vào lần hai, nguyên do là IgE được hình thành gắn vào thụ thể F
C

của tế bào mast, phần Fab của hai IgE nằm kề nhau gắn chéo với kháng
nguyên, dẫn đến làm thay đổi cấu trúc không gian của thụ thể, gây biến
đổi tại chỗ màng, làm thoát các bọng rồi từ bọng giải phóng các chất trung
gian hoạt mạch như histamin (gây co thắt cơ trơn), serotonin (tăng tính
thấm thành mạch), heparin (kìm hãm động mạch, ECF-A-yếu tố hoá
hướng động bạch cầu trung tính).
Sự hoạt hoá tế bào Mast cũng dẫn đến việc tổng hợp các chất mới
như phản ứng chậm (SRS-A làm tăng tính thấm thành mạch) và yếu tố
hoạt hoá tiểu cầu (PAF, gây ngưng kết tiểu cầu và giải phóng histamin).
Quá mẫn típ I có thể biểu hiện toàn thân như sốc phản vệ, sốc do dị
ứng với thuốc, sốc do dùng huyết thanh điều trị hoặc bệnh chết trong nôi
(kháng thể chống protein có trong sữa bò). Quá mẫn loại này cũng có thể
biểu hiện cục bộ như hen phế quản và viêm mũi dị ứng).
* Quá mẫn típ II hay quá mẫn gây độc tế bào xẩy ra khi kháng thể
gắn trực tiếp với kháng nguyên trên bề mặt tế bào cùng với sự tham gia
của bổ thể và các tế bào hiệu ứng (tế bào K, tiểu cầu, bạch cầu trung tính,
bạch cầu đơn nhân hay đại thực bào) dẫn tới làm tan tế bào đích, chẳng
hạn tế bào đích gắn với kháng thể đặc hiệu, hoạt hoá bổ thể tạo phức hợp
C5b-9 tấn công màng tế bào đích, đồng thời mảnh C3b có thể bám quanh

O (cho toàn năng)

O
Nhóm máu Rh: khi bố mang máu Rh
+
và mẹ mang máu Rh
-
thì 50%
đứa trẻ chào đời mang Rh
+
. Nếu thai nhi mang Rh
+
thì hồng cầu có thể
truyền sang mẹ, kích thích tạo kháng thể kháng Rh. Kháng thể này có thể
truyền cho con qua nhau thai gây tan hồng cầu của thai nhi. để tránh tai
hoạ cho lần có thai sau, người ta phải tiêm cho mẹ kháng thể kháng Rh
(RhoGAM) để loại bỏ kháng nguyên Rh ở cơ thể mẹ.
Bệnh ban xuất huyết xảy ra khi phần tử thuốc (hapten) gắn xung
quanh tiểu cầu, lúc đó chúng trở thành kháng nguyên mạnh. Kháng thể
chống phức hợp này gây huỷ tiểu cầu khi có mặt bổ thể. Vì tiểu cầu cần
cho sự đông máu nên nếu thiếu sẽ gây xuất huyết trên da.
* Quá mẫn típ III hay phức hợp miễn dịch khác với quán mẫu típ II
ở chỗ kháng thể chống lại với kháng nguyên hoà tan phân bố rộng rãi
trong máu.

thể do tế bào T
C
phá huỷ tế bào đích đã có các kháng nguyên đặc hiệu bám
trên bề mặt hoặc do tác động của lymphokin do lympho T tiết ra, có tác
dụng làm cho đại thực bào tập hợp quá nhiều, nhập lại thành tế bào khổng
lồ (u hạt).
Quá mẫn do tiếp xúc là một ví dụ. Một số chất như niken, cromat,
các hoá chất trong cao su, đồ hoạ, mỹ phẩm có trong lượng phân tử
(<1kDa) nên là hapten. Khi thấm qua biểu bì, gặp protein sẽ trở thành chất
công hợp hapten protein thải (kháng nguyên) kích thích lympho T, đặc
biệt là T
C
. Mối tương tác giữa lympho T này với hapten bám trên da đã
gây phản ứng viêm da.
2. Bệnh tự miễn
Bình thường cơ thể không sinh đáp ứng miễn dịch chống lại kháng
nguyên bản thân. Khi tính tự dung nạp bị mất và cơ thể không còn khả
năng phân biệt kháng nguyên bản thân với kháng nguyên lạ thì sẽ gây đáp
ứng miễn dịch chống lại kháng nguyên bản thân và dẫn đến bệnh tự miễn.

254
Bệnh tự miễn có thể thuộc quá mẫn típ II, III hoặc IV. Sau đây là một số
ví dụ:
+ Bệnh Grave (Típ II) là do kháng thể gắn vào thụ thể của tế bào
tuyến giáp dành cho hocmon kích thích tuyến giáp. Hocmon này do tuyến
yên sinh ra. Kết quả là tuyến giáp bị kích thích sản ra một lượng ngày
càng lớn hocmon tuyến giáp dẫn đến bướu cổ do tuyến giáp phìng to.
+ Bệnh nhược cơ (Típ II) làm cho cơ thể suy yếu. Ấy là do kháng
thể gắn vào thụ thể dành cho axetylcholin tại điểm nối xung thần kinh cơ.
Do không tiếp nhận xung thần kinh do phân tử axetylcholin, cơ sẽ bị yếu,

255
DNA kép này gắn xen vào nhiễm sắc thể của tế bào chủ nhờ enzyme
integrase và nằm ở đó dưới dạng porvirus. Một bản sao DNA có thể nằm
im trong tế bào vài tháng đến vài năm. Gen HIV được biểu hiện khi có sự
kích thích của yếu tố phiên mã của tế bào chủ gắn vào 2 đầu lặp lại dài của
provirus. Sự kích thích này dẫn đến tạo thành các RNA khác nhau, một số
là RNA genom của virus, một số là RNA thông tin dùng để tổng hợp
protein vỏ capsid. Vỏ capsid kết hợp với RNA genom tạo thành hạt virus
(virion) chui ra ngoài để lặp lại vòng đời mới ở tế bào CD4 khác.
Chỉ một thời gian ngắn sau khi nhiễm đã có 1-100 tế bào chứa HIV.
Lúc đầu cơ chế bảo vệ của cơ thể làm giảm tốc độ nhân lên của virus
nhưng sau chung vượt qua và nhiễm ngày càng nhiều vào các tế bào T.
Dựa vào số lượng tế bào T trong máu để xác định mức độ nhiễm. Nếu
lượng tế bào T
4
trong máu xuống dưới 600/μ, bệnh nhân bắt đầu mất đáp
ứng miễn dịch qua trung gian tế bào và dẫn đến nhiễm bệnh cơ hội. Khi
mới bắt đầu nhiễm nhiều dòng tế bào B được hình thành và trong huyết
thanh chứa một lượng lớn IgG, IgM và IgA nhưng ở giai đoạn sau của
AIDS, lượng kháng thể giảm đột ngột và các kháng thể kháng gp 120 cũng
giảm theo.
Liệu pháp thành công nhất để chống HIV là dùng Dideoxynucleozit,
chủ yếu là azidotimidin hoặc zidovudin. Các chất này ức chế enzyme
phiên mà ngược của HIV và do đó cản trở sự tổng hợp DNA của virus.
Cho đến nay mọi loại thuốc cũng chỉ làm giảm sự tiến triển thành AIDS.
Cách tốt nhất vẫn là phòng chống, ngăn sự lây lan theo các con đường
quan hệ tình dục, tiêm chích ma tuý và truyền máu đã nhiễm.
XII Các phản ứng huyết thanh
Kháng thể tồn tại trong huyết thanh miễn dịch, do đó các phản ứng
miễn dịch dùng kháng huyết thanh gọi là phản ứng huyết thanh học. Phản

hỏi kháng nguyên hữu hình có kích thước lớn như hồng cầu, tế bào vi sinh
vật. Kháng nguyên liên kết chéo với kháng thể kết dính với nhau tạo thành
từng cụm có thể nhìn thấy bằng mắt thường.
Cho kháng nguyên vào dãy ống nghiệm chứa kháng nguyên huyết
thanh với độ pha loãng tăng dần. Hiệu giá kháng thể (titer) là ở độ pha
loãng cao nhất mà vẫn xẩy ra ngưng kết.
Ví dụ với độ pha loãng 1/20, 1/40, 1/80 1/640 đều ngưng kết thì
1/640 là hiệu giá kháng thể.
+ Phản ứng trung hoà xẩy ra khi kháng thể bao vậy trung hoà
ngoại độc tố vi khuẩn hoặc bao vây virus.
Ví dụ kháng thể bao quanh virus gây ngưng kết hồng cầu do đó
hồng cầu không bị virus làm ngưng kết.
+ Kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang dựa trên nguyên tắc là thuốc
nhuộm khi bị kích thích bởi bức xạ có bước sóng đặc biệt sẽ phát sáng
chẳng hạn fluorescein phát huỳnh quang màu vàng lục còn rodamin phát
huỳnh quang màu da cam. Một trong hai thành phần (kháng nguyên hoặc
kháng thể) được gắn với thuốc nhuộm. Sau khi phản ứng kháng nguyên-
kháng thể xẩy ra, rửa phần không tham gia phản ứng, rồi quan sát dưới
kính hiển vi huỳnh quang.
+ Kỹ thuật miễn dịch phóng xạ dựa trên sự cạnh tranh giữa kháng
nguyên đánh dấu động vi phóng xạ (ví dụ
125
I) (đã biết) với kháng nguyên
không đánh dấu (cần biết) gắn vào kháng thể đặc hiệu chuẩn.
Bước 1: Trộn kháng nguyên đánh dấu phóng xạ với kháng thể
chuẩn, sau đó ủ, rửa kháng nguyên thừa (không tham gia phản ứng). Đo
độ phóng xạ (A).
Bước 2: Trộn kháng nguyên đánh dấu và kháng nguyên không đánh
dấu với kháng thể. Sau đó ủ và rửa kháng nguyên thừa không gắn với


8.Thế nào là tế bào trình diện kháng nguyên (APC). Hãy mô tả quá
trình chế biến kháng nguyên.
9.Phân tử MHC là gì ? chúng có chức năng gì trong trình diện kháng
nguyên ?
10. Hãy trình bày quá trình trình diện kháng nguyên với sự tham gia
của MHC-I và MHC-II.
11.Hãy trình bày quá trình hình thành kháng thể. Tại sao cơ thể có
tiềm năng to lớn trong việc hình thành kháng thể để chống lại mọi kháng
nguyên có thể có trong tự nhiên.
12.Bổ thể được hoạt hoá như thế nào và đóng vai trò gì trong đáp
ứng miễn dịch. 258

TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. T ÀI LI ỆU TI ẾNG VI ỆT
1.Vũ Triệu An, Homberg,J.C. (1998). Miễn dịch học. Nhà xuất bản
Y học Hà Nội.
2.Nguyễn Thị Chính, Ngô Tiến Hiển, 2001. Virus học, Nxb
3.Nguyễn Lân Dũng, Nguyễn Đình Quyến, Phạm Văn Ty. 1977. Vi
sinh vật học. NXB Giáo dục. Hà Nội
4.Nguyễn Thành Đạt. 1999. Cơ sở sinh học vi sinh vật. NXB Giáo
dục. Hà Nội
5.Phạm Thành Hổ. 2000. Di truyền học. NXB Giáo dục, Hà Nội.
6.Phạm Bá Kim, 2004. Vi sinh vật đất. Trường Đại học Cần Thơ.
7.Võ Thị Thương Lan. 2002. Sinh học phân tử. NXB Đại học Quốc
gia Hà Nội, Hà Nội.
8.Nguyễn Bá Lộc. 1997. Hoá sinh. NXB Giáo dục. Hà Nội.

21.Mikami T. (ed.) 1995. Juui biseibutsu gaku [Vi sinh vật học thú
y] (Tiếng Nhật), Buneidou shuppan, Tokyo.
22.Prescot Harley Klein, 2002. Microbiology. W. C. Brown
publisher, USA.
23.Pham H S., Kiuchi A. & Tabuchi K. 1999. Methods for rapid
cloning and detection for sequencing of cloned inverse PCR-generated
DNA fragments adjacent to known sequences in bacterial chromosome.
Microbiol. Immunol. 43: 928-836.
24.Ronald M. 1995. Principles of Microbiology University of
Louisville. Kentucky. Mosby.