ẢNH HƯỞNG CỦA BỆNH ĐỐI VỚI LIỀU DÙNG VÀ NGUYÊN TẮC
ĐIỀU CHỈNH LIỀU CỦA THUỐC CÁC BỆNH ĐƯỜNG TIÊU HÓA
Chứng vô toan (achlorhydia) gặp ở người cao tuổi, pH của dịch vị dạ dày
tăng cao và mức tiết acid của dạ dày có thể giảm đến 25 - 30% so với một
thanh niên 25 tuổi. Điều này có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc có
độ hòa tan phụ thuộc vào pH. Sự hấp thu thuốc ở ruột non không bị ảnh
hưởng.
Bệnh đường ruột gây nhiều biến đổi về sinh lý bệnh học ảnh hưởng đến độ
hấp thu của thuốc. Diện tích bình thường của ruột giảm đi làm giảm hấp thu,
nhu động dạ dày tăng lên, pH đường tiêu hóa thay đổi, tuần hoàn ruột - gan
giảm, tính thấm của thành ruột tăng, chuyển hóa thuốc trong ruột giảm và
hoạt tính của các enzym khác nhau bao gồm các esterase cũng bị giảm. Hậu
quả phức tạp. Một số thuốc bị giảm hấp thu như amoxicilin, pivampicilin,
nhưng hấp thu một số thuốc khác như cephalexin lại tăng. Hấp thu acid folic
trong thức ăn bị giảm đến mức người bệnh có thể bị thiếu acid folic, hoặc
có nguy cơ nhiễm độc tủy xương nặng nếu điều trị người bệnh bằng
trimethoprim - sulfame- thoxazol.
Bệnh Crohn gây nhiều biến đổi khác nhau có thể ảnh hưởng đến hấp thu
thuốc. Diện tích hấp thu của ruột giảm, thành ruột dày lên và vi khuẩn chí
đường ruột bị rối loạn. Hấp thu cotrimoxazol (trimethoprim - sulfa-
methoxazol) bị ảnh hưởng theo hai chiều ngược nhau: Hấp thu trimethoprim
giảm, ngược lại hấp thu sulfa- methoxazol lại tăng.
Hội chứng kém hấp thu không nhất thiết là kém hấp thu thuốc. Thực tế có
một số thuốc lại được hấp thu nhiều lên mặc dù người bệnh đang bị hội
chứng kém hấp thu (có nghĩa là quá trình hấp thu thức ăn bị giảm).
Trong lâm sàng, thay đổi hấp thu thuốc nổi trội nhất là do nôn và ỉa chảy, do
đó cần đặc biệt quan tâm khi cho người bệnh dùng thuốc.
BỆNH THẬN

một số thuốc cần phải giảm liều duy trì nhưng lại muốn có tác dụng ngay thì
tốt nhất là cho một liều "nạp" lớn hơn liều đầu duy trì. Bởi vì nếu cho đều
đặn liều duy trì đã giảm thì phải mất hơn 5 lần nửa đời thải trừ nồng độ
thuốc trong huyết tương mới đạt được trạng thái ổn định. Do nửa đời thải trừ
của thuốc kéo dài ở người suy thận cho nên muốn đạt nồng độ thuốc ở trạng
thái ổn định trong huyết tương thì phải mất nhiều thời gian hơn. Đối với
nhiều loại thuốc, sau khi giảm liều phải mất nhiều ngày mới đạt được nồng
độ điều trị trong huyết tương. Theo thường lệ thì liều "nạp" ở người suy
thận có thể cho ngang liều ban đầu của người bệnh có chức năng thận bình
thường, các liều tiếp theo phải giảm.
Để đánh giá tác động của rối loạn chức năng thận đối với việc sử dụng
thuốc, chúng ta có thể tính độ thanh thải (clearance) của thuốc. Thuật ngữ
thanh thải có thể biểu thị bằng phương trình đơn giản là clearance = K x Vd,
trong đó K là hằng số thải trừ, Vd là thể tích phân bố. Hằng số thải trừ K
được tính theo phương trình ln2 chia cho thời gian nửa đời thải trừ của
thuốc (ln2 = 0,693), nửa đời của thuốc có ghi trong các chuyên luận thuốc
của Dược thư quốc gia Việt Nam. Như vậy K = 0,693/t
1/2
(K là hằng số thải
trừ của thuốc tức là bằng tổng của nhiều hằng số thải trừ từng phần bao gồm
thải trừ qua thận, qua gan, qua các con đường khác: K = k thận + k gan + k
khác).
Thể tích phân bố Vd là một thông số biểu thị tỷ lệ thuốc hiện diện trong
khoang trung tâm tức là trong huyết tương so với tổng lượng thuốc trong cơ
thể và được giới thiệu trong mỗi chuyên luận thuốc của Dược thư quốc gia
Việt Nam. Trong mỗi chuyên luận thuốc cũng có ghi tỉ lệ phần trăm (%) của
tổng thải trừ được thải trừ qua thận và tỉ lệ được thải trừ qua gan trong điều
kiện bình thường. Do đó người ta có thể dễ dàng tính được tác dụng của suy
giảm hoàn toàn hoặc suy giảm một phần chức năng thận. Ví dụ nếu bình
thường thuốc được thải trừ 50% qua thận và 50% chuyển hóa ở gan thì k

Độ thanh thải thuốc = K x Vd = K x 3 lít =130 ml/ph. Như vậy hằng số thải
trừ K = 130 ml/ph: 3000 ml -> K = 0,043 phút
-1
. Từ đó ta tính được nửa
đời thải trừ t
1/2
= 0,693/K = 0,693/0,043 phút
-1
. Như vậy với thuốc này thì
t
1/2
= 16 phút nếu chức năng thận là bình thường. Khi chức năng thận (mức
lọc cầu thận) giảm đi 50% so với bình thường, nửa đời thải trừ sẽ phải tăng
lên 50% và như thế nửa đời thải trừ ở trường hợp này là t
1/2
(mới) =
0,693/0,5x 0,043 phút
-1
nghĩa là t
1/2
(mới) = 32 phút. Tuy nhiên nếu thuốc
cũng được thải trừ một lượng lớn qua chuyển hóa ở gan thì sự giảm chức
năng thận cũng ít ảnh hưởng và nửa đời thải trừ mới tính được sẽ không đến
nỗi chậm nhiều như vậy.
Như đã diễn giải ở trên, nếu một thuốc bình thường được lọc thải qua thận
thì nửa đời thải trừ sẽ bị kéo dài khi chức năng thận bị suy giảm. Cũng có
nghĩa rằng nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định trong huyết tương sau liều lặp
đi lặp lại sẽ tăng lên theo tỷ lệ tương ứng.
Cần nắm vững điều quan trọng đặc biệt này để đề phòng các tác dụng phụ,
nhất là với những thuốc có thang điều trị hẹp.

chức năng thận giảm rất ít cũng cần điều chỉnh liều. Với penicilin thì khi
thận suy nặng, độ thanh lọc creatinin tức mức lọc cầu thận < 10 ml/phút mới
phải điều chỉnh liều. Trong mỗi chuyên luận thuốc đều có khuyến cáo cách
sử dụng thuốc khi thận suy.
Giảm gắn kết protein: Sự giảm gắn kết protein sẽ tăng lượng thuốc tự do,
gây tăng tác dụng của thuốc và cũng tăng cả tác dụng phụ. Hậu quả của sự
gắn kết với albumin tương quan với mức độ suy thận, các thuốc có tính acid
ít gắn với albumin huyết thanh. Sự gắn kết của các thuốc kiềm tính với
protein (với alpha 1 - acid glycoprotein) không hoặc ít thay đổi khi chức
năng thận giảm. Ngoài ra còn có thêm một nguy cơ làm giảm gắn kết
protein là các sản phẩm nội sinh cạnh tranh gắn kết albumin với thuốc.
Thẩm tách máu không đưa được khả năng gắn kết protein trở về bình
thường cho những người suy thận nặng. Trong phần lớn các trường hợp thì
sự thay đổi gắn kết với protein của thuốc ít tác động đến tình trạng lâm sàng
và không cần điều chỉnh liều. Tuy nhiên cũng có trường hợp sự gắn kết
protein lại rất quan trọng như trong điều trị động kinh bằng phenytoin.
Thang điều trị của phenytoin thông thường là từ 10 - 20 mg/lít (40 - 80
micromol/lít) bao gồm cả lượng thuốc tự do hoặc có gắn kết protein. ở người
suy thận phần thuốc có gắn kết giảm, phần tự do của phenytoin tăng. Do
phần tự do của thuốc có tác dụng dược lý nên nồng độ toàn phần để thuốc
có tác dụng phải giảm, nói một cách cụ thể thì có nghĩa là ở người suy thận
nặng thang điều trị của phenytoin có thể giảm đi 1/2 tức là còn từ 5 - 10
mg/lít (tức là 20 - 40 micromol/lít).
Chuyển hóa ở gan: Có thể bị giảm ở một số người suy thận đối với một số
thuốc như nicardipin, propranolol.
Tăng tính nhạy cảm với thuốc: Thường gặp ở người bệnh suy thận. Các
thuốc như thuốc phiện, thuốc an thần nhóm benzodiazepin, thuốc ngủ
barbiturat, phe-
nothiazin đều tăng tác dụng đối với hệ thần kinh trung ương ở người bị suy
thận so với ở người chức năng thận bình thường. Nguyên nhân chưa rõ

BỆNH GAN
Rối loạn chức năng gan có thể ảnh hưởng đến đáp ứng của thuốc và sử dụng
thuốc, bằng nhiều đường:
1. Thông qua rối loạn dược động học với tăng khả̉ dụng sinh học do giảm
chuyển hóa qua gan bước đầu: hoặc do giảm hoạt hóa bước đầ̀u củ̉a các
thuốc tiền thân.
2. Có thể do giảm khả năng gắn kế́t protein và giảm thải trừ thuốc.
3. Có nguy cơ làm thay đổi tác dụng củ̉a thuốc.
4. Có nguy cơ làm tình trạng chuyển hóa của người bệnh xấu đi.
Rối loạn dược động học của thuốc có thể là hậu quả của bệnh gan, vì gan là
cơ quan quan trọng nhất để loại thải chuyển hóa thuốc. Suy giảm chức năng
tế bào gan sẽ làm giảm khả năng thực hiện quá trình chuyển hóa bình
thường của gan. Các bệnh có tác động xấu đến tuần hoàn hệ tĩnh mạch cửa
cũng có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc do hấp thu thuốc qua đường
tĩnh mạch tắt, không cho thuốc đến vị trí chuyển hoá. Cả hai tác động đó
đều ảnh hưởng mạnh tới chuyển hóa của thuốc ở người bệnh bị xơ gan
nặng. Hiểu rõ được thuốc nào chuyển hóa qua gan bước đầu là rất quan
trọng vì bệnh lý hoặc phối hợp thuốc không chuẩn có thể làm giảm chuyển
hóa lúc đầu gây nên tương tác chuyển hóa.
Khả dụng sinh học (F) là thuật ngữ dùng để chỉ tỷ lệ phần trăm của một liều
thuốc được hấp thu vào hệ tuần hoàn máu. Trong phương trình trên của
chúng tôi ký hiệu đó là F và biểu thị tỷ lệ % của liều thuốc đã cho. F có thể
là từ 0% - 100%. Sau tiêm tĩnh mạch khả dụng sinh học được coi là hoàn
toàn. Sau những liều uống chức năng gan quyết định mức độ khả dụng sinh
học của nhiều thuốc thông qua hiệu quả của chuyển hóa qua gan bước đầu.
Hiệu quả bước đầu hay chuyển hóa bước đầu là chuyển hóa của thuốc được
hấp thu trên đường đi sau khi thuốc hòa tan trong lòng ruột qua gan để vào

gan. Như vậy xơ gan làm tăng mức hấp thu và do đó nồng độ thuốc trong
máu có tỷ lệ cao hơn người khỏe mạnh.
Ngược lại hoạt hóa chuyển hóa bước đầu của thuốc tiền thân thành dạng
hoạt động cũng bị ức chế. Điều này ảnh hưởng đến nhiều thuốc ức chế
enzym chuyển như enalapril, do đó hiệu quả của thuốc sẽ bị giảm.
Bệnh gan và sự giảm chuyển hóa ở gan.
Các thuốc có mức chiết xuất cao ở gan: Gan chuyển hóa những thuốc này
với một mức độ rất cao. Do đó khả dụng sinh học của các thuốc này thấp và
độ thanh thải phụ thuộc chủ yếu vào mức độ thuốc được tải đến các enzym
gan. Do đó độ thanh thải các thuốc này tương đối nhạy cảm với các yếu tố
ảnh hưởng đến dòng máu qua gan, ví dụ trong suy tim sung huyết. Tuy
nhiên các thuốc này lại tương đối ít nhạy cảm với lượng enzym, hoạt tính
của enzym hoặc khả năng gắn kết protein. Ví dụ về các thuốc có chuyển hóa
cao ở gan bao gồm alprenolol, desipramin, labetalol, lidocain, metoprolol,
morphin, glyceryl trinitrat, pentazocin, propoxyphen, propranolol, pethidin,
nortriptylin và verapamil.
Các thuốc có mức chiết xuất thấpở gan: Trong trường hợp này, mức độ
chuyển hóa thuốc đủ thấp để độ thanh thải ở gan tương đối ít nhạy cảm với
dòng máu qua gan mà chủ yếu phụ thuộc vào các enzym của gan. Ví dụ về
loại này bao gồm cloramphenicol, paracetamol và theophylin. Các thuốc
trong nhóm này, nhóm có gắn kết nhiều với protein, như carbamazin,
diazepam, indomethacin, naproxen, nitrazepam, phe-
nobarbital, tolbutamid, phenytoin, procainamid, acid salicylic, theophylin,
acid valproic, và warfarin, có độ thanh thải chuyển hóa phụ thuộc cả vào khả
năng của các enzym gan và cả vào gắn kết protein và phần tự do của thuốc.
Do bệnh gan thường kết hợp với giảm nồng độ albumin huyết thanh nên
thường cũng có tăng phần tự do của các thuốc đó thành thử khó mà dự đoán
được ảnh hưởng của bệnh gan trên nồng độ toàn phần của thuốc. Do đó phải
thận trọng trong việc lý giải mối tương quan giữa nồng độ và hiệu quả của
liều thuốc đối với các thuốc có liên kết protein cao như phenytoin.

những rối loạn chức năng của não và cuối cùng có thể dẫn đến hội chứng
bệnh não do gan. Ngay trước khi xuất hiện bệnh não thì não bộ cũng đã rất
nhạy cảm với tác dụng của các thuốc có tác dụng trung ương. ở người có
bệnh gan nặng sử dụng liều bình thường các thuốc ngủ barbiturat, thuốc
phiện cũng có thể dẫn đến hôn mê.
Giảm các yếu tố đông máu cũng là một vấn đề ở người bị bệnh gan. Những
người bệnh này tỏ ra tăng nhạy cảm với thuốc chống đông loại uống. Tác
dụng của các thuốc này là làm giảm tổng hợp các yếu tố đông máu (II, VII,
IX, và X) phụ thuộc vitamin K. Khi việc sản xuất các yếu tố này bị giảm do
bệnh gan thì một liều thuốc chống đông uống có hiệu quả nhiều hơn là ở
người có chức năng gan bình thường. Cũng cần nhớ rằng ở những người
bệnh này nếu dùng quá liều thuốc chống đông coumarin thì có khi không thể
chữa trị được bằng vitamin K vì gan ở trạng thái này không đáp ứng với
vitamin K để tăng tổng hợp các yếu tố đông máu. Cũng giống như thế, hiệu
quả của heparin không như bình thường, do thiếu antithrombin III. Do đó
phải xem xét rất cẩn thận ở người bị bệnh gan vì có nguy cơ biến chứng xuất
huyết do thuốc có khả năng gây chảy máu.
Rối loạn tình trạng chuyển hóa do thuốc
Nhiễm kiềm do thuốc có thể xảy ra do dùng quá nhiều thuốc lợi tiểu. Từ đó
thúc đẩy gây bệnh não. Cơ chế là tình trạng nhiễm kiềm giảm kali, hậu quả
là chuyển ion NH
4

+
thành NH
3
dễ dàng đi qua hàng rào máu - não thúc đẩy
hoặc làm cho bệnh não nặng thêm.
Giữ nước quá mức ở người bị bệnh gan giai đoạn nặng thường gây phù và
cổ trướng do giảm albumin huyết tương và tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Tình