Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÁI NGUYÊN
NGUYỄN QUANG HẢO
BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ
BỆNH NHÂN THALASSEMIA NGƯỜI TRƯỞNG THÀNH
TẠI VIỆN HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 62 72 20 50
LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ Hướng dẫn khoa học: PGS. TS. NGUYỄN HÀ THANH
THÁI NGUYÊN, 2010
THÁI NGUYÊN, 2010

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

CS Cộng sự
Hb Hemoglobin
MCH Lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu
(Mean Corpuscular Hemoglobin)
MCV Thể tích trung bình hồng cầu
(Mean Corpuscular Volume)
MCHC Nồng độ Hb trung bình hồng cầu
(Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration)
RDW Red Cell Ditribution of Width
NST Nhiễm sắc thể
TIF Liên đoàn thalassemia quốc tế
( Thalassemia International Federation)
WHO Tổ chức y tế thế giới
(World Health Organization)
α thal α thalassemia
β thal β thalassemia
β thal/HbE β thalassemia huyết sắc tố E
LIC Liver iron content

LCR Locus control region
LV Lentiviral vertor
HLA Human Leukocyte Antigen

05.05.10
07.05.10
4
Nguyễn Thị Vân A
38
Hà Nội
15.06.10
22.06.10
5
Dương HuyềnTr
23
Hà Nội
16.06.10
22.06.10
6
Nguyễn Thị Kim T
19
Hà Nội
14.06.10
26.06.10
7
Giáp Kiều D
36
Hà Nội
21.06.10
23.06.10
8
Ngô Sỹ H
38
Thái Bình

16.05.10
21.05.10
14
Dương Huyền Tr
23
Hà Nội
16.06.10
19.06.10
15
Nguyễn Văn H
28
Thanh Hoá
18.06.10
23.06.10
16
Hoàng Việt A
18
Bắc Giang
28.06.10
01.07.10
17
Nguyễn Thế C
33
Thanh Hoá
22.07.10
28.07.10
18
Vũ Thị L
30
Nam Định

16.04.10
19.04.10
24
Đào Tiến Th
21
Thái Nguyên
09.06.10
14.06.10
25
Trương Hồng Th
28
Nghệ An
16.04.10
23.04.10
26
Đinh Đức D
19
Vĩnh Phúc
11.05.10
13.05.10
27
Đỗ Hải Ch
21
Hà Nội
19.04.10
03.05.10
28
Tạ Thị Ch
53
Bắc Ninh

32
Lương Thị H
30
Sơn La
26.04.10
04.05.10
33
Vũ Thị T
48
Nam Định
05.05.10
12.05.10
34
Trương Thị Ng
30
Bắc Giang
10.05.10
14.05.10
35
Tạ Thị Ng
31
Hà Nam
13.05.10
14.05.10
36
Lê Thị Ch
38
Hà Nội
05.05.10
07.05.10

42
Mai Tuấn L
18
Hà Nội
26.04.10
01.05.10
43
Phạm Thị L
21
Ninh Bình
15.04.10
21.04.10
44
Bùi Anh Đ
20
Nam Định
16.04.10
22.04.10
45
Vũ Văn Q
18
Thanh Hoá
21.05.10
26.05.10
46
Phạm Thị L
22
Ninh Bình
15.04.10
21.04.10

52
Lãnh Văn Đ
22
Bắc Giang
13.04.10
19.04.10
53
Nguyễn Khắc T
19
Nghệ An
12.04.10
19.04.10
54
Bùi Thị Th
23
Hoà Bình
13.06.10
20.06.10
55
Chu Văn Đ
39
Bắc Giang
25.05.10
31.05.10
56
Quách Hương Tr
18
Vĩnh Phúc
11.05.10
24.05.10

24
Bắc Giang
01.06.10
09.06.10
61
Nguyễn Thị T
29
Lào Cai
16.06.10
23.06.10
62
Hoàng Văn T
24
Sơn La
20.04.10
10.05.10
63
Nguyễn Phương Th
18
Hà Nội
06.05.10
11.05.10
64
Nguyễn Anh Ng
17
Phú Thọ
10.05.10
12.05.10
65
Đặng Thị Quế A

20
Hải Dương
16.04.10
21.04.10
71
Hà Quang Ng
17
Phú Thọ
15.04.10
21.04.10
72
Hứa Thị T
33
Cao Bằng
25.05.10
29.05.10
73
Triệu Hồng Ph
26
Vĩnh Phúc
21.04.10
27.04.10
74
Vũ Đức T
36
Ninh Bình
16.06.10
20.06.10
75
Phạm Thị Th

17
Phú Thọ
17.05.10
25.05.10
81
Lê Văn Đ
29
Hưng Yên
16.04.10
22.04.10
82
Đặng Thị Gi
25
Nghệ An
28.04.10
04.05.10
83
Ngô Thị Nh
24
Hà Nam
15.04.10
20.04.10
84
Hoàng Thị T
23
Cao Bằng
21.05.10
28.05.10
85
Tạ Thị Y

Ngày ra
viện
89
Lê Thị Tr
38
Hà Nội
03.06.10
09.06.10
90
Lại Thị Thu H
26
Hà Nam
16.06.10
21.06.10
91
Đồng Huy H
28
Bắc Giang
04.05.10
14.05.10
92
Nguyễn Thu H
26
Hà Nội
11.05.10
14.05.10
93
Lăng Thi Ng
19
Nghệ An

11.08.10
19.08.10
99
Vũ Thị H
31
Nam Định
27.05.10
02.06.10
100
Triệu Văn Ph
26
Vĩnh Phúc
02.08.10
09.08.10
101
Nguyễn Hải Ch
21
Hà Nội
19.04.10
03.05.10
102
Đinh Văn T
36
Phú Thọ
01.05.10
14.05.10 XÁC NHẬN
CỦA KHOA H4

máu, liệu pháp gen, Hydroxyura nhưng truyền máu, thải sắt sớm và định kỳ
vẫn là những phương pháp điều trị hiệu quả đã cải thiện được chất lượng cuộc
sống của bệnh nhân [35], [36], [56]. Tại Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về
thalassemia chủ yếu tập trung trong lĩnh vực nhi khoa, những nghiên cứu về
bệnh ở người trưởng thành chưa nhiều. Để góp phần nâng cao chất lượng
cuộc sống cho bệnh nhân thalassemia chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

2
“Bước đầu nghiên cứu điều trị bệnh Thalassemia người trưởng thành tại viện
Huyết học - Truyền máu Trung ương” với mục tiêu sau.
- Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và phân loại thalassemia ở
ngƣời trƣởng thành.
- Nghiên cứu kết quả điều trị truyền máu và thải sắt trên bệnh
nhân thalassemia ngƣời trƣởng thành.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

3
Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Hemoglobin
1.1.1. Cấu trúc hemoglobin
Hemoglobin (Hb) là một chromoproteid. Phân tử Hb bình thường
(HbA) gồm 2 phần: phần protein gồm 4 chuỗi globulin 2 chuỗi α và 2 chuỗi
β. Phần Nhóm ngoại gồm 4 nhân Hem mỗi nhân gắn với 1 chuỗi globulin [9],
[29], [49].
- HEM: là hợp chất của nhân porphyrin IX gắn với 1 nguyên tử Fe
(Fe

1
chiếm 97- 99%; còn HbA
2

chiếm 3- 1%.
- Hb A
1
α
2
/β
2
là Hb chủ yếu của người trưởng thành.
- Hb A
2
α
2
/δ
2
chiếm tỷ lệ 2-3%.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

4
- Hb F α
2
/γ
2
Hb bào thai.
- Một số Hb ở thời kỳ phôi và thời kỳ đầu của bào thai như Hb Gower I
ξ

4 gen α. Lượng ARNm α được tổng hợp nhiều hơn ARNm β nhưng quá trình
giả mã của ARNm β nhanh hơn lên chuỗi α và β gần tương đương [59].
- Tổng hợp HEM: là quá trình hình thành các vòng porphyrin, quá trình
gắn Fe
++
vào vòng porphyrin ở ty lạp thể nhờ các men glutation khử.
1.2. Lịch sử và phân loại thalassemia:
Thalassemia là bệnh thiếu máu tan máu di truyền, do giảm hoặc mất
hẳn sự tổng hợp của một loại chuỗi globin [9], [28].
Tuỳ theo sự thiếu hụt tổng hợp ở chuỗi alpha(α), beta(β), hay cả ở chuỗi
delta (δ) và beta mà có tên gọi là α thalassemia, β thalassemia, hay
δβthalassemia [28].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

5
1.2.1. Lịch sử và dịch tễ
- Bệnh thalassemia được phát hiện đầu tiên năm 1925 bởi Cooley và
Lee [11]. Hai ông đã mô tả năm trẻ bị thiếu máu, gan và lách to gọi là thiếu
máu Cooley. Năm 1963 Whipple và Bradford mô tả nhiều trường hợp thiếu
máu vùng Địa Trung Hải giống như thiếu máu Cooley và lần đầu tiên
thalassemia được đặt tên cho loại bệnh này. Năm 1944 Valentin và Neel cho
rằng thalassemia là loại bệnh di truyền lặn, nhiễm sắc thể thường [9], [40],
[56]. Năm 1949 Pauling đã dùng kỹ thuật điện di của Teselius để nghiên cứu
Hb của hồng cầu hình liềm, đã phát hiện ra Hb bất thường về sau gọi là HbS.
Từ đó đến nay bệnh Hb trong đó có thalassemia được phát hiện ở nhiều nước
trên thế giới, không chỉ gặp ở trẻ em mà gặp cả ở tuổi trưởng thành và đã
được nghiên cứu sâu hơn. Người ta biết được những bất thường về Hb do thay

thalassemia, do giảm hoặc mất sự tổng hợp chuỗi globin α, β [8], [29].
1.2.2.1. α thalassemia: Bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi α.
Các gen α nằm trên NST 16, nếu vùng gen đó tổn thương không tổng
hợp được chuỗi α
0
(α
1
thal), nếu tổn thương nhưng vẫn tổng hợp được chuỗi α
số lượng ít được gọi là α
+
( α
2
thal) [29], [39], [61], [66].
Các loại tổn thương [49], [51], [58].
- Do mất đoạn NST .
- Không phải do mất đoạn NST. Có nhiều đột biến điểm, thay thế, thêm
hoặc mất một vài base nitơ sẽ làm giảm hoặc mất hẳn tổng hợp chuỗi α.
Do đó có các kiểu tổ hợp sau [29].
- Đồng hợp tử: α
0
/ α
0
thal
- Đồng hợp tử α
+
/ α
+
thal
- Dị hợp tử α
0

thal.
- Các đột biến ở đoạn đầu hay đoạn cuối sao chép làm rối loạn quá trình
sao chép mARN gây giảm tốc độ tổng hợp chuỗi β gây β
+

- Các đột biến ở vùng intron làm chậm quá trình chín của mARN gây β
+

thal
Chuỗi β giảm hoặc không tổng hợp được sẽ làm cơ thể tăng cường tổng
hợp chuỗi khác để bù:
- Tổng hợp chuỗi δ tạo tạo α
2
/δ
2
đó là HbA2.
- Tổng hợp chuỗi γ tạo α
2
/γ
2
đó là HbF
Các chuỗi α

thừa lắng đọng vào màng hồng cầu gây vỡ hồng cầu và gây
các bệnh lý khác như tủy sinh máu không hiệu quả hồng cầu rễ vỡ [12].
Về tế bào học theo Wintrobe M.M. Weatherall D.J và Mc Donagh chia
β thal thành các thể sau [10], [49], [67], [85].
1. β thal dị hợp tử hay thể nhẹ:
- Dị hợp tử β
0

thalassemia.
- Dị hợp tử (δβ)
+
thalassemia.
4. δβ thalassemia đồng hợp tử:
- Đồng hợp tử (δβ)
0
thalassemia.
- Đồng hợp tử (δβ)
+
thalassemia.
5. Tồn tại HbF.
6. Thể phối hợp: β thal có thể phối hợp với một bệnh Hb khác tạo ra thể
phối hợp, hay gặp:
- β thal/ HbE.
- β thal/HbF.
- β thal/HbC.
1.2.2.3. δ, γ thalassemia
Không tổng hợp được chuỗi δ và γ, ít có ý nghĩa lâm sàng.
1.2.3. Lâm sàng và cận lâm sàng
1.2.3.1. α thalassemia
Biểu hiện của α thalassemia rất thay đổi tùy thuộc mất một hay nhiều
gen α globulin mà gây ra những bệnh cảnh lâm sàng khác nhau [8], [28].
(1) Thể nặng
- Lâm sàng:
Tử vong trong bào thai hoặc ngay sau khi sinh, phù bào thai, nước ối vàng
- Xét nghiệm huyết học: thiếu máu, tăng bilirubin tự do.
+ Thành phần Hb: Hb Barts chiếm 30-90%
+ Kiểu gen /
(2) Thể trung gian (Bệnh HbH)

tùy thuộc theo tổ hợp gen mà có các biểu hiện lâm sàng khác nhau.
(1) Thể nặng
- Lâm sàng:
Thiếu máu, vàng da, xạm da, lách to, chậm phát triển thể chất, biến
dạng xương mặt, phụ thuộc vào truyền máu.
- Xét nghiệm huyết học:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

10
+ Hb giảm 30-90 g/l, MVC giảm, RDW tăng 19-30%, biến đổi hình
dáng hồng cầu (mảnh, giọt nước, hạt ưa kiềm), hồng cầu non, hồng cầu lưới
tăng nhẹ đến vừa.
+ Thành phần Hb: HbF tăng> 10%, HbE tăng.
+ Kiểu gen β
0
/β
0
, β+/β
+.
+ Xét nghiệm sinh hóa:
bilirubin gián tiếp tăng, ferritin thường tăng.
(2) Thể trung gian
- Lâm sàng:
Biểu hiện muộn, thiếu máu nhẹ, lách to chậm, biến dạng xương mặt nhẹ.
- Xét nghiệm huyết học: Hb giảm, MCV giảm, RDW giảm nhẹ.
+ Thành phần Hb: HbF 100% hoặc HbE tăng + HbF tăng hoặc HbF
tăng còn nhiều HbA1.
+ Xét nghiệm sinh hóa: bilirubin gián tiếp tăng, ferritin bình thường
hoặc tăng.

hợp tử thường không có biểu hiện lâm sàng hay thiếu máu nhẹ dễ bỏ qua,
nhưng khi HbE kết hợp với β thalassemia thành bệnh HbE/β thal thì bệnh biểu
hiện nặng gần giống β thalassemia đồng hợp tử.
- Lâm sàng:
Thiếu máu, vàng da, sạm da, lách to, chậm phát triển thể chất, biến
dạng xương mặt, phụ thuộc vào truyền máu.
- Xét nghiệm huyết học: Hb giảm 30-90 g/l, MVC giảm, RDW tăng 19
-30%, biến đổi hình dáng hồng cầu (mảnh, giọt nước, hạt ưa kiềm), hồng cầu
non, hồng cầu lưới tăng.
+ Xét nghiệm sinh hóa: bilirubin gian tiếp tăng, ferritin thường tăng.
+ Thành phần Hb: HbA1 giảm nặng, HbF tăng cao, HbE tăng.
1.3. Biến chứng của bệnh [17], [50].
1.3.1. Huyết học: tăng bilirubin tự do, cường lách, tăng tạo máu ngoài tủy,
phản ứng miễn dịch, tăng tổ chúc lympho.
1.3.2. Hệ tuần hoàn: rối loạn nhịp tim, sung huyết cơ tim, xơ hóa cơ tim,
viêm màng ngoài tim, tràn dịch màng ngoài tim, suy tim.
1.3.3. Hệ tiêu hóa: sỏi mật, viêm gan virut, xơ gan và kém hấp thu.
1.3.4. Hệ tiết niệu: viêm thận kẽ, rối loạn thăng bằng kiềm toan.
1.3.5. Hệ nội tiết: đái tháo đường, thiểu năng giáp, cận giáp và sinh dục, chậm
dậy thì và chậm phát triển thể chất.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

12
1.3.6. Hệ xương khớp: loãng xương, phì đại xương, viêm khớp, viêm bao
hoạt dịch, gãy xương bệnh lý.
1.3.7. Da: xạm da, lở loét chân, viêm nang lông.
1.3.8. Biến chứng khác: biến chứng phổi, thần kinh cơ, rối loạn tâm lý
1.4. Điều trị
Phần lớn các bệnh nhân thalassemia đều có triệu chứng khởi phát từ rất

điều trị suốt đời nên cần có sự tham gia của toàn xã hội, cũng như sự tuân thủ
điều trị của người bệnh.
Truyền máu: Truyền máu định kỳ là biện pháp điều trị chủ yếu cho
bệnh nhân thalassemia. Liệu pháp điều trị truyền máu thích hợp và an toàn là
trọng tâm của chế độ điều trị này. Quyết định điều trị truyền máu suốt đời
được căn cứ dựa trên thể bệnh, có tính đến các đột biến về kiểu gen, mức độ
nghiêm trọng của tình trạng thiếu máu, mức độ erythropoiesis không hiệu quả
và các tiêu chuẩn về lâm sàng như kém phát triển về thể chất và sự thay đổi
của xương [79].
- Mục đích truyền máu.
Bệnh nhân bị thalassemia và HbE phối hợp với thalassemia đều gây
thiếu máu mạn tính và nhiều biến chứng lớn. Do đó việc truyền máu thường
quy là cần thiết để chống thiếu máu, đảm bảo sự phát triển. Giảm hấp thu sắt
ở ruột. Đồng thời ức chế hiện tượng sinh máu không hiệu quả, hạn chế sự tăng
kích thước của lách.
- Chỉ định truyền máu.
Với bệnh nhân thalassemia nặng phải bắt đầu truyền máu một cách thường
quy khi:
1. Hemoglobin dưới 70g/l trong hai lần xét nghiệm liên tiếp, cách nhau
trên hai tuần
2. Nồng độ Hemoglobin trên 70g/l, kèm theo các biểu hiện đặc trưng
của bệnh như biến dạng mặt, chậm lớn, gãy xương, biểu hiện tăng tạo máu
ngoài tuỷ [79].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

14
- Chế độ truyền máu.
Chế độ truyền máu đã thay đổi rất nhiều trong bốn thập kỷ qua. Theo
quy định của TIF nồng độ Hemoglobin trước truyền máu không vượt quá

theo. Lưu ý truyền ngay ≤ 24 giờ sau khi sau khi sản xuất.
- Nguy cơ do truyền máu trong Thalassemia.
Lây truyền các bệnh nhiễm trùng qua truyền máu, như viêm gan B,
viêm gan C, HIV, sốt rét, cytomegalovirus và giang mai. Mặc dầu công việc
sàng lọc người cho máu làm đều, song không thể loại trừ hoàn toàn các nguy
cơ này. Nên tiêm chủng phòng viêm gan B trước khi bắt đầu truyền máu định
kỳ và theo dõi thường xuyên gan, transaminase huyết thanh. Nguy cơ nhiễm
sắt và phản ứng tan máu [79].
- Kháng thể kháng hồng cầu.
Ở bệnh nhân truyền máu định kỳ như bệnh nhân thalassemia, sau một
thời gian truyền máu, một số bệnh nhân xuất hiện kháng thể kháng hồng cầu.
Đây là hiện tượng đồng miễn dịch chống kháng nguyên hồng cầu trong truyền
máu [13], [19], [79]. Quá trình sinh kháng thể miễn dịch chống kháng nguyên
hồng cầu trong truyền máu phụ thuộc vào.
+ Sự không hoà hợp kháng nguyên hệ hồng cầu giữa người cho và
người nhận: Bề mặt hồng cầu có rất nhiều kháng nguyên, mỗi lần truyền máu
là một lần tiếp xúc với nguy cơ gây miễn dịch chống kháng nguyên hồng cầu.
+ Khả năng kích thích sinh kháng thể của kháng nguyên: Khả năng sinh
kháng thể rất khác nhau giữa các kháng nguyên của các hệ nhóm máu và giữa
các kháng nguyên trong cùng 1 hệ nhóm máu. Một số nhóm có khả năng kích
thích sinh kháng thể mạnh là ABO, Rh, Kell, Kidd, Duffy…
+ Số lần truyền máu và lượng máu truyền: Số lần truyền máu càng
nhiều, khoảng cách giữa các lần đủ để sinh kháng thể, thì lượng kháng thể
miễn dịch tạo ra càng nhiều. Số lượng máu truyền không có vai trò chủ yếu
trong quá trình này.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

16
+ Mức độ đáp ứng miễn dịch ở người nhận máu: Mỗi cá thể có đáp ứng

quá tải sắt gây ra là phương pháp điều trị rất quan trọng.
- Chỉ định:
1. Sau khi truyền máu từ 15-20 đơn vị máu.
2. Nồng độ ferritin >1000ng/ml.
- Thuốc sử dụng:
+ Desferrioxamin (Desferal, Deferoxamin). Thuốc được sử dụng từ
những năm 1970, có tác dụng thải sắt tốt, ít tác dụng phụ.
Cơ chế: Deferoxamin có tác dụng theo cơ chế tạo phức hợp sắt bằng
cách liên kết các ion sắt III và ba nhóm hydroxamic của phân tử. Phức hợp tạo
thành là ferrioxamin, hình thành nhiều ở mô, nhưng chủ yếu là trong huyết
tương. Phức hợp này bền, tan trong nước và rễ ràng bài xuất qua thận [79].
Liều dùng: Trẻ em 20-40mg/ngày; Người lớn 50mg/ngày. Tiêm dưới
da, truyền tĩnh mạch trong vòng 8-12giờ/ngày dùng 6 ngày.
Liều bonus: 50-60 mg/ngày, liên tục trong 24 giờ truyền tĩnh mạch
hoặc tiêm dưới da trong các trường hợp: Nồng độ ferritin luôn quá cao, LIC >
15mg/g trọng lượng gan khô, những bệnh nhân bị bệnh tim, phụ nữ có thai và
ghép tủy.
Phối hợp với Vitamin C với liều thấp 2-3mg/kg/ngày (đường uống) để
tăng khả năng thải sắt, tuy nhiên liều cao sẽ tăng độc tính của sắt. Những bệnh
nhân đầu tiên thải sắt nên sử dụng Vitamin C sau vài tuần.
Thận trọng với các bệnh nhân có thai, có thể sử dụng sau 3 tháng đầu.
Không dùng cho trẻ dưới 3 tuổi vì làm chậm phát triển.
Tác dụng phụ: sưng đau, nổi ban, xung huyết tại chỗ tiêm, Shock phản vệ,
liều cao kéo dài giảm thị lực, điếc chậm lớn, đau bụng, đau khớp, sốt, viêm họng.
+ Deferipron (Feriprox, Kelfer): được dùng khi bệnh nhân không thể sử
dụng Desferrioxamine.