Bộ giáo dục và đào tạO bộ y tế
Trờng đại học y hà nội
===***===

Hoàng thị yến
Nghiên cứu chẩn đoán và điều trị
dic ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tuỷ
Tại viện huyết học truyền máu Trung ơng Chuyên ngành: Huyết học Truyền máu
Mã số: 60.72.25
luận văn thạc sĩ y học
Ngời hớng dẫn khoa học:

luận văn thạc sĩ y học hà nội- 2008Lời cảm ơn

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin đợc bày tỏ lời cảm ơn chân
thành tới:
Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Huyết học - Truyền máu
Trờng Đại học Y Hà Nội,
Ban lnh đạo Viện Huyết học Truyền máu Trung ơng, Tập thể cán bộ,
nhân viên Viện Huyết học Truyền máu Trung ơng.
Ban lnh đạo Bệnh viện Tim Hà Nội, khoa Xét nghiệm Bệnh viện Tim Hà
Nội đ tạo điều kiện thuận lợi cho Tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Hà Nội, tháng 11 năm 2008 Hoàng Thị Yến Những chữ viết tắt trong luận văn
a (Activated) : Hoạt hóa
ALL (Acute Lymphocytic Leukemia) : Lơxêmi cấp dòng lympho
AML (Acute Myelogenous Leukemia: ) : Lơxêmi cấp dòng tủy
APTT (Ativated partial thromboplastin time):Thời gian thromboplastin từng
phần hoạt hóa
ATRA : All Trans Retinoid Acid
BC : Bạch cầu
ĐCM : Đông cầm máu
ĐMNMRR : Đông máu nội mạch rải rác.
ĐT : Điều trị
FAB ( French- American- British)
HMWK (Hight molecular weight kininogen): Kininogen phân tử lợng cao
HC : Hồng cầu
HTTĐL : Huyết tơng tơi đông lạnh


Lơxêmi cấp là một nhóm bệnh máu đặc trng bởi sự tăng sinh ác tính,
tích lũy trong tủy xơng và ở máu ngoại vi của loại tế bào non không biệt hóa
hoặc ít biệt hóa, do đó trong công thức bạch cầu có khoảng trống bạch cầu và
những tế bào này sẽ dần dần thay thế và ức chế quá trình trởng thành của các
dòng tế bào bình thờng trong tủy xơng.
Tại Việt Nam, bệnh lơxêmi cấp chiếm tỷ lệ khá cao. Theo Bạch Quốc
Tuyên và cs. [32], bệnh lơxêmi cấp chiếm 21% tổng số các bệnh máu tại khoa
Lâm sàng các bệnh máu bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 1979-1984. Thời kỳ
1997-1999, theo Trần Thị Minh Hơng và cs, tại Viện Huyết học Truyền
máu, bệnh lơxêmi cấp là bệnh gặp nhiều nhất trong số các bệnh về máu với tỷ
lệ 38,5%[13]. Theo nghiên cứu của Đỗ Trung Phấn và cs. [21], tỷ lệ này là
32,9% cũng đứng hàng đầu trong các bệnh máu tại khoa Lâm sàng các bệnh
máu, Viện Huyết học- Truyền máu trung ơng. Nghiên cứu của Nguyễn Công
Khanh và cs.[10] cho thấy tỷ lệ bệnh lơxêmi cấp ở trẻ em là 42% các bệnh
ung th trẻ em vào điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ơng và là bệnh phổ biến
nhất trong các bệnh ác tính ở trẻ em.
Qua các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ở ngời Việt Nam là 1,76-
2,1 ngời/100.000 dân [1], [32] tùy từng địa phơng và thấp hơn so với Mỹ là
3- 5 ngời [9].
Chính sự tăng sinh và tích lũy trong tủy xơng của loại tế bào non ác
tính dẫn đến sự lấn át các dòng tế bào máu bình thờng, đồng thời sự phân
hủy của các tế bào ác tính đ tạo nên các triệu chứng lâm sàng đa dạng nh
thiếu máu, xuất huyết, nhiễm khuẩn.v.v Trong đó, biến chứng xuất huyết nói
riêng, rối loạn đông máu nói chung và đặc biệt là ĐMNMRR thờng xuất
hiện đột ngột, diễn biến trầm trọng và rất nhanh. Đây là nguyên nhân thờng
gặp nhất, đe dọa tính mạng và gây tử vong cho bệnh nhân [8], [24], [46]. 2


Chơng 1
Tổng quan

1.1. bệnh lơxêmi cấp dòng tủy
Năm 1827 bệnh AML đợc ghi nhận lần đầu tiên bởi Velpeau, đến năm
1845 Bennett đặt tên cho bệnh lơxêmi cấp là Lecocythema (tăng bạch cầu).
Sau đó, Virchow gọi bệnh này là bệnh white blood (máu trắng), và cuối cùng
chính ông đặt cho bệnh này một cái tên mà đến bây giờ vẫn đang đợc sử
dụng, đó là Leukemia (tiếng hy lạp nghĩa là máu trắng). Nhiều nghiên cứu cho
rằng các nguyên nhân có thể là nguyên nhân từ bên trong cơ thể (di truyền,
bẩm sinh) hoặc do môi trờng bên ngoài tác động vào (hóa chất, tia xạ,
điện từ trờng, tia cực tím, virut )[12], [41], [63] gây biến loạn nhiễm sắc
thể kiểu mất đoạn hoặc chuyển đoạn làm tổn hại đến sự điều hòa tăng sinh
tế bào.
AML là một bệnh lý clone ác tính của tổ chức sinh máu, đợc đặc trng
bởi sự tăng sinh của các tế bào blast bất thờng, chủ yếu ở trong tủy và việc
sản sinh ra các tế bào máu bình thờng bị h hại.
1.1.1. Phân loại bệnh lơxêmi cấp dòng tủy:
Năm 1986, các nhà Huyết học Pháp- Mỹ- Anh đ thống nhất cách phân
loại bệnh lơxêmi cấp dòng tủy, còn gọi là phân loại theo FAB (French-
American- British) thành 7 thể, ký hiệu từ M1- M7. Năm 1994, A. V.
Hoffrand và J. E. Pettit đ đa ra bảng tiêu chuẩn đ chỉnh lý đầy đủ gồm 8
thể ký hiệu từ M0 đến M7 [53]:
- M0: lơxêmi cấp dòng tủy, biệt hóa tối thiểu.
- M1: lơxêmi cấp dòng tủy tế bào cha trởng thành.
- M2: lơxêmi cấp dòng tủy có tế bào trởng thành.
- M3: lơxêmi cấp tiền tủy bào
- M4: lơxêmi cấp dòng tủy và dòng mono, M4 có tăng bạch cầu a acid


hình thái, hóa tế bào và miễn dịch cho 260 bệnh nhân lơxêmi cấp ngời lớn 5

thấy rằng: lơxêmi cấp dòng tủy chiếm 64,3% (có 33,3% thể M2), lơxêmi cấp
dòng lympho chiếm 24,7% (thể L2 chiếm tới 76,9%). Ngoài ra, còn có các thể
lơxêmi cấp tế bào NK (0,5%), lơxêmi cấp thể lai (bi- phenotyp) (7,2%) và
lơxêmi tế bào gốc (3,3%).
Hiện nay, ở nớc ta, phơng pháp tế bào di truyền cũng bắt đầu đợc
ứng dụng ở các trung tâm lớn.
1.1.2. Điều trị bệnh lơxêmi cấp dòng tủy:
Điều trị AML chia làm 2 giai đoạn: [6] [57], [62], [68].
Giai đoạn tấn công: Vấn đề quan trọng nhất là đạt đợc lui bệnh hoàn toàn
theo tiêu chuẩn của Viện Ung bớu Quốc gia Mỹ (1990):
. Tế bào non ác tính tủy xơng <5%.
. Máu ngoại vi không có tế bào non, số lợng TC >100G/L và số lợng
BC hạt trung tính >1G/L [7] [34].
Hiện nay trên thế giới cũng nh trong nớc thờng sử dụng một số phác
đồ trong điều trị tấn công nh sau:
- Cytarabine (ara-C) và anthracyclin là các thuốc nền tảng trong phác
đồ điều trị tấn côngAML hiện nay[68].
Phác đồ phối hợp 2 thuốc trên thờng dùng hiện nay trong điều trị tấn
công AML là phác đồ 3-7: gồm Daunorubicine 45mg/m
2
/ngày, truyền tĩnh
mạch ngày 1-3, phối hợp với cytarabine 100-200 mg/m
2
/ngày, truyền tĩnh
mạch ngày 1-7.

* Hoá trị liệu: Có 3 phơng pháp
- Điều trị duy trì: gây ức chế tủy xơng ít hơn hóa trị liệu tấn công.
- Điều trị củng cố: nhắc lại liều hoá trị liệu tấn công.
- Điều trị tăng cờng: dùng liều hoá chất cao hơn liều tấn công.
Phác đồ điều trị thờng dùng hiện nay là Cytarabin đơn thuần hoặc phối
hợp với Daunorubicin 1 lần/tháng, dùng từ 6 tháng đến 1 năm, thời gian lui
bệnh đạt 1- 1,5 năm, 20- 30% bệnh nhân lui bệnh trên 3 năm.
* Ghép tủy đồng loài: Tiến hành khi có ngời cho tủy phù hợp nhóm HLA.
* Ghép tủy tự thân: Tiến hành khi không có ngời cho tủy phù hợp HLA. 7

Điều trị hỗ trợ:
* Yếu tố kích thích phát triển và biệt hóa dòng BC (GM- CSF và G- CSF):
GM- CSF và G- CSF đợc sử dụng nhằm làm giảm tỷ lệ nhiễm khuẩn
sau hóa trị liệu hoặc tăng tính nhạy cảm của tế bào non với hóa trị liệu.
* Điều trị và dự phòng nhiễm khuẩn:
Trong trờng hợp giảm BC hạt trung tính có nhiễm khuẩn, cần thăm dò,
phát hiện các ổ nhiễm khuẩn. Đồng thời sử dụng kháng sinh phổ rộng để bao
phủ cả vi khuẩn Gram dơng và Gram âm. Chỉ định kháng sinh chống nấm
cho những bệnh nhân sốt quá 7 ngày không rõ nguyên nhân. Chỉ định truyền
khối BC trung tính khi SLBC trung tính giảm dới 0,5 G/l.
* Điều trị các trờng hợp số lợng bạch cầu tăng cao:
Khi SLBC trong máu ngoại vi tăng cao 100 G/l, bệnh nhân có nguy cơ
bị XH hoặc nhồi máu ở các vi mạch, đặc biệt là ở mạch phổi và no, tiến hành
truyền dịch để tăng thể tích tuần hoàn. Có thể dùng hydroxyurea đờng uống
40- 50mg/kg/lần x 2 lần/ngày.
* Các điều trị hỗ trợ khác:
Chỉ định allopurinol và truyền natribicarbonate để kiềm hóa nớc tiểu khi

ra ngoài và trong cơ chế cầm máu còn có vai trò của tiểu cầu [27], [49].
Theo quan điểm của các nhà khoa học hiện nay: tham gia vào quá trình
cầm máu có 3 loại yếu tố: yếu tố ngoại mạch, yếu tố mạch và yếu tố nội mạch
[27], [33].
Cùng với những nghiên cứu về cầm máu, từ thế kỷ XVII đ có nhiều
công trình nghiên cứu về quá trình đông máu, trong đó đáng chú ý là thuyết
của một số tác giả sau: Hammerster(1877) phát hiện ra vai trò của thrombin,
Schmidt (1895) đề xuất học thuyết enzym về quá trình đông máu.
Trên cơ sở học thuyết này, ở nửa đầu của thế kỷ XX các tác giả khác đ
phát triển và đa ra học thuyết hoàn chỉnh về cơ chế đông máu với 3 giai đoạn :
giai đoạn tạo prothrombinase, giai đoạn tạo thrombin và giai đoạn tạo fibrin.
Về cơ bản quá trình ĐCM đợc chia làm 3 giai đoạn:[3], [15], [33]. 9

1.2.1. Giai đoạn cầm máu ban đầu
Khi thành mạch bị tổn thơng, ngay lập tức xảy ra quá trình cầm máu ban
đầu. Đó là một quá trình rất phức tạp, bao gồm các yếu tố: yếu tố co mạch, yếu
tố thành mạch và các yếu tố tiểu cầu [3], [27], [56], (sơ đồ 1.1).
1.2.1.1.Các giai đoạn của cầm máu ban đầu:[5], [27], [56].
- Các hoạt động xảy ra ở thời kỳ đầu tiên của quá trình cầm máu:
+ Hiện tợng co mạch: xảy ra do tác dụng của 2 cơ chế: thần kinh và
thể dịch [3], [56].
Kết quả là mạch máu co lại, khẩu kính của mạch máu đợc thu nhỏ làm
cho dòng chảy của máu đợc giảm xuống, giảm bớt lợng máu chảy ra khỏi lòng
mạch. Đồng thời tạo điều kiện để hình thành nút tiểu cầu và cục máu đông.
+ TC dính vào các thành phần dới nội mạc: khi thành mạch bị tổn
thơng, lớp tế bào nội mạc bị phá vỡ làm bộc lộ các sợi collagen, màng nền, vi
sợi, chất chun là điều kiện cơ bản cho hiện tợng dính và ngng tập TC xảy ra.

Tổn thơng thành mạch

Bộc lộ
các thành phần dới

nội mạc (collagen, WWF)

Giải phóng
Thromboplastin
Tổ chức

Phản xạ
Thần kinh

Dính, ngng tập TC

(khởi đầu)

Hoạt hóa
XII

Tế bào

nội mạc

Đinh cầm máu ban đầu

Fibrinogen

Đinh cầm máu
(to và ổn định)

Fibrin; XIIIa
11
1.2.2. Đông máu huyết tơng:
1.2.2.1. Các yếu tố đông máu:
Trớc đây, ngời ta cho rằng có 12 protein trong huyết tơng
tham gia vào quá trình đông máu và đợc Uỷ ban danh pháp quốc tế (1954)
đặt tên bằng các chữ số Lam. Nhng về sau đ có sự thay đổi, một số yếu tố
đ bị bỏ đi (nh các yếu tố III, IV, VI) vì không tơng ứng với một protein
riêng biệt nào, nhng lại có một số yếu tố khác đợc phát hiện thêm (nh
prekallikrein, HMWK).
1.2.2.2. Giai đoạn đông máu:
- Con đờng đông máu nội sinh:
+ Giai đoạn tiếp xúc: đây là bớc khởi đầu của con đờng đông máu
nội sinh. Thác đông máu thực sự đợc hoạt hóa khi có sự cố định của các yếu
tố XII, XI, kallikrein, HMWK vào bề mặt tích điện âm.
Phản ứng đầu tiên trong hệ thống nội sinh là sự tiêu protein của yếu tố
XII, tiếp đó XIIa sẽ xúc tác sự tiêu protein để chuyển prekallikrein thành
kallikrein nhờ vai trò trung gian của HMWK. Kallikrein tạo ra lại xúc tác để
chuyển XII thành XIIa nhiều hơn [27], [49], [56] (sơ đồ 1.2).
Đồng thời XIIa lại xúc tác chuyển yếu tố XI thành XIa. Dới tác dụng


13
Yếu tố IXa với sự hiện diện của phospholipid (PL) và ion canci sẽ tạo hợp
với VIIIa để tạo nên một phức hợp đẳng phân. Phức hợp này sẽ hoạt hóa X
thành Xa. Đến đây phức hợp Xa- Va với sự có mặt của ion canci và PL sẽ hoạt
hóa II thành IIa (thrombin) [53].
- Sự tạo thành fibrin:
+ Thrombin đợc tạo ra (qua con đờng ngoại sinh và nội sinh) là một
enzym để chuyển fibrinogen thành fibrin.
+ Cũng dới sự tác động của thrombin, yếu tố XIII đợc hoạt hóa để tạo
thành XIIIa, sự hoạt hóa này đợc tăng cờng khi có ion canci.
Yếu tố XIIIa làm cho fibrin polymer(hòa tan) trở thành fibrinogen
không hòa tan qua việc tạo các liên kết đồng hóa trị giữa các fibrin monomer
đứng kề nhau và còn tạo ra mối liên kết không hồi phục với các protein khác
nữa (fibronectin, 2 antiplasmin ) nhờ đó mà cục máu đông vững chắc hơn.
Đến đây cục máu đông hình thành, bít chỗ thành mạch tổn thơng, hoàn thành
một chức năng của quá trình cầm máu (sơ đồ 1.3).

Sơ đồ 1.3. Sự tạo thành fibrin. 14
1.2.3. Tiêu fibrin
1.2.3.1. Hoạt hóa plasminogen thành plasmin
Bình thờng trong máu lu thông không có plasmin, chỉ có
plasminogen, các chất hoạt hoá plasminogen(pro-urokinase, t-PA ) thì không
hoạt động hoặc hoạt động rất ít vì không có fibrin.
Khi fibrin của cục đông xuất hiện lập tức xảy ra hiện tợng kích hoạt
plasminogen. Tất cả các chất hoạt hoá plasminogen (t- PA, urokinase,
streptokinase ) đều thực hiện việc hoạt hóa theo một cơ chế là cắt cấu trúc

trong một trạng thái cân bằng động giữa toàn bộ các enzym tiêu protein, các
đồng yếu tố enzym và các chất ức chế. DIC chỉ xảy ra khi có sự tác động của
các yếu tố bệnh nguyên và tạo ra thrombin và plasmin với số lợng lớn, với
một phạm vi lan tỏa. Diễn biến của DIC có thể chia ra làm 3 giai đoạn:
Giai đoạn tạo ra thrombin: đợc khởi động từ một, hai hoặc cả ba con đờng
do yếu tố tổ chức, do hoạt hóa monocyt hoặc do tổn thơng tế bào nội mạc.
Tất cả các con đờng đó đều đa đến một kết quả chung là: tạo ra thrombin,
đây là quá trình bệnh lý xảy ra dới tác động của những nguyên nhân bệnh lý.
Giai đoạn ĐMNMRR: Đây là trung tâm của toàn bộ quá trình, dới hiệu lực
mạnh mẽ của thrombin, fibrin bệnh lý đợc hình thành ngay trong lòng
mạch, tạo ra cục đông nhỏ, theo dòng máu đi khắp cơ thể và gây ra các hậu
quả tiếp theo: nghẽn mạch huyết khối, tiêu fibrin, tiêu thụ quá nhiều TC và
các yếu tố đông máu. 16
Sơ đồ 1.5. Bệnh sinh của DIC [27]


Yếu tố bệnh nguyên
đặc biệt

Monocyt

Bít tắc mạch máu

Tiêu thụ quá
nhiều TC và yếu
tố đông máu

FDPs

IL-1
TNF
BCTT

Con đờng
nội sinh
Cơ chế kiểm
soát bị suy yếu

Con đờng
ngoại sinh
Yếu tố
tổ chức

ức chế đông máu và
chức năng TC
Tan máu trong

Cận lâm sàng: Chẩn đoán xác định DIC khi có
- Giảm số lợng tiểu cầu
- Kèm theo có rối loạn tối thiểu 3 trong số các xét nghiệm sau:
+ Tỷ lệ phức hệ prothrombin: Giảm
+ Thời gian APTT: Kéo dài
+ Thời gian thrombin: Kéo dài
+ Fibrinogen: Giảm
+ D-dimer: Tăng
+ Nghiệm pháp rợu: Dơng tính
*Để Chẩn đoán và đánh giá mức độ DIC: Hulka và cs đ áp dụng bảng điểm
dựa trên kết quả của 5 xét nghiệm đông máu là số lợng TC, PT, APTT,
fibrinogen, D-dimer [53].

18
Bảng 1.1. Thang điểm ĐMNMRR theo Hulka và cs (DIC score)
Điểm
DIC
TC
(G/l)
PT
(giây)
APTT
(giây)
Fibrinogen

(g/l)
D-dimer

1.3.3.2. Điều trị thay thế:
Các loại chế phẩm máu: HTTĐL, tủa lạnh, KHC, KTC. 19
1.3.3.3. Liệu pháp Heparin:
Mục đích là ngăn chặn sự lan rộng của huyết khối
Chỉ định khi :
- D-dimer: Tăng
- Nghiệm pháp rợu: Dơng tính
- Khi DIC đ xảy ra

6 giờ.
Thuốc: Sử dụng Heparin trọng lợng phân tử thấp (Fraxiparine).
Liều 50-100 UI /kg/12 giờ, tiêm dới da 2 lần/24 giờ.
Ngừng điều trị khi:
- Nghiệm pháp rợu âm tính trở lại
- D- dimer trở về bình thờng
- Số lợng tiểu cầu tăng trở lại.
1.4. Tình hình nghiên cứu rlđ-cm ở bệnh nhân AML.
1.4.1. Trên thế giới
Các RLĐ-CM là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu
trong các bệnh máu ác tính đặc biệt là trong bệnh lơxêmi cấp. Ba rối loạn
chính là xuất huyết, DIC và tắc mạch, DIC hay gặp nhất và phát hiện ở 75%
số bệnh nhân ung th nói chung. Biểu hiện lâm sàng thờng diễn biến cấp
tính, hiếm khi biểu hiện muộn hay bán cấp [44],[71], [74].
Năm 1984, Vernant phân tích 94 bệnh nhân AML và 100 bệnh nhân
ALL thấy rằng hội chứng XH ở giai đoạn trớc điều trị gặp ở AML nhiều hơn
ở ALL (45% và 20%) và tỷ lệ DIC ở AML cũng cao hơn (25% và 6%) [8].
Tỷ lệ xuất huyết trong nghiên cứu của Sletnes K. E. và cs. [69] là 42,2%.