i
Mục lục
Lời cảm ơn i
Danh sách cán bộ tham gia nghiên cứu
ii
danh mục chữ viết tắt
iii
Mục lục
iv
Đặt vấn đề
1
1. tổng quan tài liệu
3
1.1. Lơxêmi cấp
3
1.1.1. Vài nét về lịch sử nghiên cứu LXMC 3
1.1.2. Phân loại lơxêmi cấp 3
1.2. lơxêmi cấp thể tiền tuỷ bào (m3) 3
1.2.1. Lịch sử nghiên cứu 3
1.2.2. Dịch tễ học 4
1.2.3. Nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng của lơxêmi cấp thể M3 5
1.2.4. Nghiên cứu các đặc điểm tế bào học 6
1.2.5. Miễn dịch tế bào 7
1.2.6. Nghiên cứu về các rối loạn đông máu 8
1.2.7. Nghiên cứu về di truyền tế bào 10
1.2.8. Nghiên cứu về điều trị 12
1.3. Tình hình nghiên cứu ngoài nớc và trong nớc hiện nay 16
1.3.1. Thế giới 16
1.3.2. Trong nớc 16
3.1.2. Đặc điểm về tuổi và giới 30
3.1.3. Đặc điểm về thời gian diễn biến bệnh trung bình 31
3.1.4. Kết quả nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng 32
3.1.5. Kết quả nghiên cứu các xét nghiệm của bệnh nhân leukemia cấp thể M3 34
3.2. Kết quả điều trị lơxêmi cấp thể tiền tuỷ bào bằng ATRA 40
3.2.1. Tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn và tử vong 40
3.2.2. Diễn biến lâm sàng b/n LBHT 40
3.2.3. Diễn biến các xét nghiệm cận lâm sàng 40
3.2.4. Tác dụng phụ của ATRA 43
3.3. Kết quả điều trị tái phát sau ATRA bằng As2O3 43
3.3.1. Tỷ lệ tái phát sau ATRA các dấu hiệu chỉ điểm và điều trị 43
3.3.2. Kết quả điều trị APL tái phát sau ATRA bằng As
2
O
3
44
3.4. kết quả theo dõi dọc trên 5 năm các bệnh nhân đạt LBHT 44
3.4.1. Các thông tin chung 45
v
3.4.2. Kết quả nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng sau 5 - 8 năm 48
3.4.3. Kết quả nghiên cứu các xét nghiệm cận lâm sàng 50
3.4.4. Kết quả nghiên cứu chất lợng sống của bệnh nhân leukemia cấp thể
M
3
còn sống đạt LBHT 5 - 8 năm 58
3.5. Kết quả nghiên cứu các tác dụng phụ lâu dài của ATRA và As
2
O
3
76
4.2.3. Kết quả theo dõi sau 5 năm về chất lợng sống của bệnh nhân M
3
đạt lui bệnh hoàn toàn bằng ATRA và As
2
O
3
. 77
4.2.4. Về tác dụng phụ lâu dài của thuốc trên các chức phận chung của cơ thể 83
4.3. Một số ý kiến bàn về bệnh lý phân tử và tác dụng điều trị APL
bằng ATRA và As2O3
85
Kết luận 89
1. Một số đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng và xét nghiệm 89
2. Kết quả điều trị bằng ATRA và As
2
O
3
89
Kiến nghị 89
tài liệu tham khảo 90
các phụ lục 101
1. Các qui trình chuyên môn (phác đồ chẩn đoán và điều trị).
2. Các bài báo khoa học đã đăng tải
3. Kết quả đào tạo
4. Danh sách b/n nghiên cứu.
5. Đánh giá của HĐKH chuyên ngành về kết quả sau 3 năm nghiên cứu.
CD
Cluster of Differentiation
DFS
Disease-free survival
DMRRTLM
Đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC)
DIC
Diseminated Intervascular Coaggulation
EDTA
Ethyl-Dimethyl Tetra acetic
FDP
Fibrigogen/fibrin degradation products
HLA
Human leukocyte Antigen
HC
Hồng cầu
LBHT
Lui bệnh hoàn toàn
LXMC
Lơxêmi cấp
LS
Lâm sàng
MPO
Myelo - peroxydaza
MRO
Mininal - Redual Disease
APTT
Achivated partial Thromboblastin time
PT
Prothrombin time
cấp tiền tuỷ bào [72]. Từ kết quả điều trị trên ngời bệnh và kết quả thực
nghiệm, các nhà khoa học thế giới đã chứng minh ATRA và As
2
O
3
là thuốc có
tác dụng điều hoà gen, lặp lại quá trình biệt hoá bình thờng của tiền tuỷ bào,
tìm đợc gen bệnh lý MPL/RAR-, khi gen này bị bệnh, có thể chuyển đoạn
NST t(15;17) thì quá trình biệt hoá của tiền tuỷ bào tới tuỷ bào và quá trình
appoptosis của dòng tế bào này cũng bị chặn và phát triển thành ung th tiền
tuỷ bào.
ATRA và As
2
O
3
có tác dụng phục hồi receptor RAR- và phục hồi quá
trình appoptosis. Thuốc không gây suy tuỷ nên bệnh nhân phục hồi nhanh
chóng. Tỷ lệ bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn rất cao (80-90%). Với kết quả
rất có giá trị thực tiễn và khoa học nói trên, nhng ở nớc ta cho tới năm 2000
cha có thông tin đầy đủ về thuốc này.
Năm1998 GS Đỗ Trung Phấn, khi đó là Viện trởng Viện HHTM Trung
ơng đợc cử đi dự hội nghị huyết học quốc tế tổ chức tại Orlean (Mỹ) có
đợc thông tin và tài liệu đầy đủ, sau khi báo cáo Bộ Y tế, Viện HHTM đã có
1 đoàn cán bộ khoa học sang tham quan Viện nghiên cứu điều trị bệnh máu ở
2
Thiên Tân, kết quả của cuộc tham quan này đã có hợp tác giúp đỡ của nhà
khoa học ở Bệnh viện Hiệp Hoà, Bắc Kinh và Viện Nghiên cứu Thiên Tân.
Nhờ sự giúp đỡ của các nhà khoa học Trung Quốc và Công ty Habin, Viện
HHTM đã có một số thuốc điều trị thăm dò cho bệnh nhân Việt Nam.
đợc khẳng định. Sau đó nhờ tiến bộ khoa học mà các phơng pháp chẩn đoán
đã ra đời nh hoá học tế bào, CD, cấy nhiễm sắc thể và gần đây nhất là xét
nghiệm PCR tìm biến đổi gen góp phần phân loại ngày càng sâu về LXMC
[22, 30].
1.1.2. Phân loại lơxêmi cấp
Năm 1976 các nhà huyết học Anh Pháp Mỹ lần đầu tiên đã thống nhất
đề xuất tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại lơxêmi cấp dựa vào hình thái học và
hoá học tế bào gọi tắt là bảng phân loại FAB. Trong đó lơxêmi cấp đợc chia
hai loại dòng lympho và dòng tuỷ. lơxêmi cấp dòng lympho phân thành 3 thể:
L1, L2, L3. Hiện nay bằng phân loại miễn dịch ngời ta đã xác định theo hai
dòng B và T, mỗi dòng lại có các dới nhóm nhỏ, tổng cộng có 6 dới nhóm.
Lơxêmi cấp dòng tuỷ đợc chia thành 6 thể M1-M6. Tới 1986 lơxêmi
cấp dòng tuỷ đã đợc bổ sung phân loại thành 7 thể từ M1đến M7. Năm 1994
Hoffbran và Pettit đề nghị thêm thể M0 là thể ít biệt hoá nhất [30].
1.2. lơxêmi cấp thể tiền tuỷ bào (m3)
Là lơxêmi cấp dòng hạt thể tiền tuỷ bào có tăng sinh các hạt đặc hiệu,
hay nói cách khác các tế bào dòng tủy bị gián đoạn trởng thành một cách ác
tính ở giai đoạn tiền tủy bào .
1.2.1. Lịch sử nghiên cứu
Bệnh đợc mô tả lần đầu tiên năm 1949 bởi các nhà huyết học Pháp với
triệu chứng xuất huyết dữ dội nhiều nơi dẫn đến tử vong nhanh chóng.
4
Năm 1957 Hillestad đã báo cáo thêm 3 ca bệnh tơng tự và nhận thấy
đặc điểm chung về hình thái học của các tế bào blast là các tiền tuỷ bào bất
thờng do đó ông đã đặt tên cho thể lơxêmi cấp này là lơxêmi cấp tiền tuỷ
bào [30].
Năm 1959, Bernard &cs;1960, Nilsson &cs đã cho rằng những rối loạn
đông máu gặp trong lơxêmi cấp tiền tuỷ bào chủ yếu là do quá trình tiêu sợi
huyết. Nhng sau đó ngời ta nhận thấy đông máu nội mạch rải rác mới đóng vai
Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Minh ở bệnh viện Huế
từ năm 1975 đến năm 1984 có hơn 200 ngời mắc lơxêmi cấp, 100 bệnh nhân
đợc phân loại bằng hình thái học và hoá học tế bào cho kết quả 4 bệnh nhân
lơxêmi cấp thể M3 trong số 57 bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy (chiếm 7%).
Bạch Quốc Khánh &cs nghiên cứu 135 bệnh nhân mới đợc chẩn đoán lơxêmi
cấp tại khoa bệnh máu C5 Viện Huyết học và truyền máu thấy có 99 bệnh
nhân leukemia cấp dòng tủy trong đó thể M3 có 8 bệnh nhân chiếm 8,8%[1].
Hiện nay tổng số bệnh nhân đợc điều trị tại Viện Huyết học mỗi năm khoảng
> 30 bệnh nhân.
Đa số các bệnh nhân ở lứa tuổi từ 15-60, với độ tuổi trung bình là 31[9].
Độ tuổi trung bình theo Avvisati là 40, trong đó 80% từ 15-54 tuổi (nghiên
cứu năm 1991) và 35,5 (nghiên cứu năm 1993) [28, 27]. Theo Miguel trong
chơng trình AIDA nghiên cứu của 39 trờng đại học ở Tây Ban Nha thì lứa
tuổi trung bình mắc bệnh là 42 [58]. Nhìn chung bệnh thờng gặp ở ngời trẻ
và trung niên. Tỷ lệ trẻ em mắc bệnh là khá thấp, tại khoa huyết học và ung
th bệnh viện Saint Jude Childrens Research (Memphis-Mỹ) thì trong số 251
trẻ em mắc leukemia cấp chỉ có 16 bệnh nhân ở thể M3 chiếm 6,4%[28].
Về tỷ lệ mắc bệnh giữa hai giới nam và nữ qua các nghiên cứu là có sự
khác biệt, theo Miguel thì tỷ lệ mắc bệnh nam/nữ là 1,32 [58], Martin thấy tỷ
lệ này là 1,07 [57] Feldman thì thấy tỷ lệ này cao hơn, là 1,56 [28]. Tuy nhiên,
theo ý kiến của Avvisati thì tỷ lệ mắc bệnh ở nữ có vẻ nhiều hơn nam: tỷ lệ
nam/nữ là 0,9 (nghiên cứu năm 1991) hoặc còn thấp hơn, là 0,67 (nghiên cứu
năm 1996) [27, 28].
1.2.3. Nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng của lơxêmi cấp thể M3
Bệnh cảnh lâm sàng nặng nề của lơxêmi cấp thể M3 chính là điểm gợi ý
quan sát thể bệnh này của các nhà huyết học. Ngay từ khi đợc chẩn đoán, đa
số các bệnh nhân đều đã có hội chứng xuất huyết thể hiện đa dạng nh xuất
huyết dới da, niêm mạc, xuất huyết trong cơ, xuất huyết võng mạc, ho ra
máu, xuất huyết thận hay hệ tiêu hoá, ở bệnh nhân nữ có thể thấy kinh nguyệt
kéo dài với số lợng nhiều hơn bình thờng. Xuất huyết não th
Số lợng BC thờng không cao, đa số chỉ từ 3-15G/L và trong đó phần
đông các trờng hợp có số lợng BC<5G/L. Trong khi đó ở thể M3v (variant) số
lợng BC ngoại vi thờng cao (50-200G/L) [53]. Theo nghiên cứu của Martin
&cs thì tỷ lệ bệnh nhân có số lợng bạch cầu giảm <5G/l là 65,6% [56]. Tơng
tự, Miguel &cs cũng nhận thấy số bệnh nhân này khá lớn, chiếm 59% [58]. Rất
nhiều trờng hợp có biểu hiện giảm cả 3 dòng máu ngoại vi, đôi khi số lợng
7
bạch cầu quá thấp và có thể số lợng blast ngoại vi rất thấp, nếu không quan
sát kỹ có thể bỏ sót chẩn đoán theo dõi lơxêmi cấp.
1.2.4.2. Tuỷ
Hình thái học và HHTB đóng vai trò rất quan trọng trong chẩn đoán thể
bệnh này. ở bệnh nhân lơxêmi cấp thể M3 thì đại đa số các tế bào có nhân
trong tuỷ (30-90%) là tiền tuỷ bào bất thờng. Về mặt hình thái học nói chung
ở thể tăng hạt đặc hiệu thờng dễ nhận ra. Những tiền tuỷ bào bất thờng này
có đờng kính khoảng 15-20àm với bào tơng rộng vừa phải, chứa đầy các
hạt đặc hiệu đôi khi trùm lên nhân, các hạt a azua này thờng thô, lớn hơn và
bắt màu sậm hơn so với ở những tiền tủy bào bình thờng. Một số tế bào có
những bó thể Auer (1-10% tế bào blast) đợc gọi là faggot cell.
Các tế bào này cho phản ứng dơng tính rất mạnh với myeloperoxidase,
soudan đen, và esterase đặc hiệu. Tuy nhiên chính vì hình thái có sự tăng các
hạt đặc hiệu này mà chẩn đoán thờng chỉ cần qua nhuộm giemsa là đủ.
Ngoài ra cũng có thể thấy một số ít tiền tủy bào có bào tơng a base rõ và chỉ
chứa rải rác các hạt a azua [30].
Biến thể của bệnh-thể vi hạt (M3v), chiếm tới 20-25% các trờng hợp
leukemia cấp thể M3 (đợc chứng minh sự tồn tại của các vi hạt qua kính hiển
vi điện tử vào năm 1978) lại có những tế bào bất thờng mang hình thái của
monocyte với bào tơng màu xám mờ, khá mịn, bờ nhân không đều, nhân
hình cuộn và không rõ hạt nhân nên đôi khi trên hình thái có thể nhầm với thể
M4, M5 đặc biệt khi tế bào có rất ít hạt nhỏ. Những vi hạt này (kích thớc
những ca khó nh M3v thì dùng MDH để kiểm chứng là cần thiết.
Trong những trờng hợp khó chẩn đoán, đặc biệt là một số ca M3v, ngời
ta còn có thể sử dụng kháng thể đơn dòng anti PML (hay còn gọi là PG-M3
hoặc MoAb) để chẩn đoán xác định. Nh vậy, vai trò của MDH trong chẩn
đoán xác định bệnh và chẩn đoán phân biệt là không thể phủ nhận [22, 53].
1.2.6. Nghiên cứu về các rối loạn đông máu
Những rối loạn đông máu đã đợc nghiên cứu từ ngay khi phát hiện ra
thể bệnh này và trong hầu hết các trờng hợp lơxêmi cấp thể M3 thì đặc tính
đợc coi là gần nh đặc trng của thể bệnh này là hội chứng chảy máu do rối
loạn đông máu gây nên.
* Cơ chế bệnh sinh của bệnh lý đông máu trong lơxêmi cấp thể M3
Cơ chế bệnh sinh của hội chứng xuất huyết trong lơxêmi cấp thể M3 thực
ra còn cha đợc hiểu biết hết, các rối loạn đông máu này của bệnh đợc coi
là hệ quả phức tạp của hoạt hoá hệ thống đông máu huyết tơng, hệ thống tiêu
sợi huyết và giải phóng các enzym tiêu protein từ những tiền tuỷ bào leukemia
[15, 17, 27, 29]. Các xét nghiệm đông máu thờng cho kết quả bất thờng
nh: giảm số lợng tiểu cầu, tỷ lệ phức hệ prothrombin, fibrinogen; kéo dài
thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa và thời gian thrombin, tăng các
sản phẩm thoái giáng của fibrin và fibrinogen (FDP).
* Tiền tủy bào ác tính có khả năng
- Bộc lộ các yếu tố tiền đông hoạt động
- Bộc lộ hệ tiêu sợi huyết và tiêu protein gồm t-PA, u-PA và elastase
- Tiết cytokin IL-1 và TNF- tác động lên đông máu, tế bào nội mạc và
bạch cầu [15, 27, 29].
Hội chứng đợc thừa nhận đầu tiên và hay gặp nhất là đông máu nội
mạch rải rác gây ra bởi các yếu tố tiền đông đợc phóng thích từ những tiền
tủy bào ác tính. Trong khi nghiên cứu các tế bào dòng tiền tuỷ bào ngời
9
HL60 (cell line HL60), Steven đã quan sát thấy cả những yếu tố tiền đông
10
H.1.1. Tác dụng của ATRA lên bệnh lý đông máu trong lơxêmi cấp thể M3
1.2.7. Nghiên cứu về di truyền tế bào
Bất thờng trên nhiễm sắc thể 17 và chuyển đoạn tơng hỗ giữa cánh dài
của nhiễm sắc thể 15 và 17 đã đợc quan sát thấy bởi Golomb &cs vào năm
1976. Vì không tìm thấy bất thờng này ở bất cứ dới nhóm lơxêmi cấp dòng
tuỷ nào khác và gần nh không gặp những cơn blast tiền tuỷ bào trong LXM
kinh dòng tuỷ hay tuỷ-mono mà nó đợc coi là đặc điểm di truyền tế bào đặc
biệt của lơxêmi cấp thể M3 [30]. Hội nghị về bản đồ gen ở ngời lần thứ 9 tại
Paris đã nhất trí xác định chuyển đoạn đặc trng của lơxêmi cấp thể M3 là
t(15;17) (q22;q11-12). Những trờng hợp khó phân loại thì sai lệch NST này
đợc coi là tiêu chuẩn quan trọng nhất để xác định bệnh. Tuy vậy vẫn còn
khoảng 10-20% bệnh nhân có kiểu gen bình thờng [30].
Với sự phát hiện tình cờ về tác dụng của retinoic axit, Chomiene và cộng
sự đã tìm ra sai lạc truyền tin RAR cho RNA thông tin. Tiếp đó, năm 1991,
nhiều nghiên cứu dùng kỹ thuật RT-PCR đã xác định điểm gãy trên nhiễm sắc
thể 17 là locus của retinoic acid receptor (RAR), phần này đợc gắn vào
Không thay đổi hoặc
giảm tiết các yếu tố hoạt
hoá tiêu sợi huyết
G
iảm hoạt tính
đông máu
Không thay đổi
T
ăng tiế
t
của chúng.
+ Làm thay đổi tính chất sao mã, ức chế quá trình sao mã thông qua
những receptor nhân khác.
RAR (17q21)
PML (15q22)
(Promyelocytic Leukemia)
PLZF (11q23)
(Promyelocytic Leukemia Zinc Finger)
NPM (5q35)
(Nucleophosmin)
NuMA (11q13)
(Nuclear Matrix Associated)
N/ RAR
N =
12
+ ở nồng độ ATRA sinh lý, PML/RAR sẽ ngăn chặn quá trình sao mã
từ RARE đến một khu vực rộng hơn RAR bằng cách tơng tác với những
yếu tố đồng ức chế và gây ngừng biệt hoá tế bào [44, 54].
1.2.8. Nghiên cứu về điều trị
Trong những năm của thập kỷ 80 đã có rất nhiều công trình tìm đáp ứng
tốt nhất của leukemia cấp thể M3 với hoá chất thấy rằng bệnh khá nhạy cảm
so với những thể khác của lơxêmi cấp dòng tuỷ: 60-80% lui bệnh hoàn toàn
với anthracycline hoặc idarubicin, 30% kéo dài đời sống không có biểu hiện
bệnh, nhng những biến chứng trong điều trị đặc biệt là tỷ lệ tử vong với bệnh
cảnh xuất huyết còn cao [31].
Năm 1988 nhóm nghiên cứu của Huang ngời Trung Quốc và cộng sự
với kết quả 100% lui bệnh trong 23 bệnh nhân lơxêmi cấp thể M3 chỉ sử dụng
các yếu tố tiên lợng đã đợc chứng minh là: tuổi, giới, số lợng bạch cầu khi
khởi phát bệnh, LDH, pháp điều trị, số ngày đạt đợc lui bệnh, tình trạng
PML/RAR [36, 37, 38, 39]
* Cơ chế tác động của ATRA
Với nồng độ sinh lý (10
-8
mmol/l) ATRA không có tác dụng đối với
PML/RAR, chỉ ở nồng độ 10
-6
mmol nó mới có tác dụng dợc lý. ATRA tác
động lên tiền tủy bào ác tính, làm cho tế bào biệt hoá thành bạch cầu đoạn
trung tính trởng thành, dẫn tới giải phóng sự phát triển của các tế bào tạo
máu bình thờng nhờ đó tạo đợc tình trạng lui bệnh. Không có giảm sinh tủy
trong thời gian cảm ứng, ngợc lại, trong tủy xuất hiện ngay những tế bào có
kiểu hình miễn dịch bình thờng có nghĩa là bộc lộ những kháng nguyên bề
mặt của tế bào cha trởng thành cũng nh trởng thành. Bớc đầu ngời ta
thấy tồn tại trong tủy những tế bào dòng hạt trởng thành bình thờng về tế
bào học, di truyền học tế bào và ở mức phân tử, đây là một bằng chứng hiển
nhiên của sự biến chuyển từ tiền tủy bào ác tính sang giai đoạn trởng thành
hơn [35, 33, 55]. Ngời ta đã quan sát đợc sự loại bỏ một quần thể tế bào ác
tính chắc chắn là do khởi động quá trình tế bào chết theo chơng trình ở
những tế bào trởng thành (apoptosis). Cơ chế phân tử về tác động của thuốc
lên tiền tủy bào ác tính mới đây cũng đợc tìm hiểu khá cặn kẽ. Những protein
PML có liên quan với ít nhất 3 protein, sự liên kết này đã tạo ra thể nhân hoặc
PODs (PML oncogenic domain) kết hợp với nhân cơ bản. Trong những tiền
tủy bào ác tính, sự có mặt của protein khảm PML/RAR đã phá vỡ cấu trúc
này, khi cung cấp ATRA ở liều dợc lý, PML/RAR bị thoái giáng sẽ giải
phóng ra protein PML và những đồng yếu tố khác, cấu trúc thể nhân đợc
phục hồi, mảnh còn lại của PML/RAR và, hoặc RAR nguyên thủy có khả
năng đáp ứng với tác dụng của ATRA và kích thích quá trình sao mã của gen
lại ở giai đoạn muộn.
Các bệnh nhân leukemia cấp thể M3 cũng có một phản ứng nhạy cảm
đặc biệt đã đợc biết là hội chứng retinoic (retinoic syndrome), tỷ lệ gặp
khoảng 50% [41]. Hội chứng này đợc biểu hiện bằng các triệu chứng sốt, suy
hô hấp, trên phim XQ thấy có xâm nhiễm phổi và màng phổi, tràn dịch màng
15
tim, tăng cân do giữ nớc. Các dấu hiệu của phản ứng này xuất hiện sớm nhất
vào ngày thứ 2 của quá trình điều trị và muộn nhất vào tuần thứ 3. Nếu không
đợc điều trị thì phần lớn các bệnh nhân sẽ tử vong trong tình trạng thiếu oxy
tăng dần, suy đa phủ tạng dù tình trạng tạo máu rõ ràng có cải thiện. Khi mổ
tử thi thấy có thâm nhiễm các tế bào dòng tủy trởng thành ở phổi, da, thận,
lách và hạch lympho. Mặc dù thờng thấy tình trạng tăng bạch cầu trong hội
chứng này nhng phản ứng cũng có thể xảy ra ở những bệnh nhân có số lợng
bạch cầu bình thờng (vào khoảng 1/3 các trờng hợp) [40, 41]. Nguyên nhân
hội chứng này vẫn cha đợc biết rõ mặc dù có vài cơ chế đã đợc đề ra gồm
tăng phóng thích các cytokin hoạt mạch, tăng khả năng bộc lộ các liên kết
mức phân tử trên bề mặt tế bào dòng tủy, tăng bộc lộ ICAM -1(integrin
intercellular ahdesion molecule1). ở đa số các bệnh nhân, sự tiến triển của hội
chứng này có thể bị chặn đứng khi can thiệp sớm bằng corticosteroid (thờng
dùng dexamethasone 10 mg tĩnh mạch/12h trong 3 ngày) [10, 21, 67].
* Arsenic trioxide
Hiện nay ngoài ATRA, As
2
O
3
cũng mang lại lui bệnh khả quan cho bệnh
nhân. Qua một số nghiên cứu so sánh giữa ATRA và As
2
O
khi sử dụng As
2
O
3
đơn thuần [89, 94, 95].
16
* Tác dụng phụ của As
2
O
3
[47, 65]
Không hề có ức chế tủy trong khi sử dụng As
2
O
3
, do vậy cũng không có
sự biến đổi nhiều về các chỉ số hồng cầu và tiểu cầu của ngời bệnh trong quá
trình điều trị. Tuy nhiên 50% số bệnh nhân có thể có tăng số lợng bạch cầu
và gây ra triệu chứng gần giống với hội chứng retinoic acid và có thể điều trị
bằng Dexamethason. Các tác dụng phụ khác nh tăng men gan, kích ứng dạ dày
bệnh lý thần kinh ngoại biên hoặc thay đổi điện tim cũng có thể gặp trong quá
trình điều trị As
2
O
3
đơn thuần, tuy nhiên một điều thú vị là khi phối hợp ATRA
và As
2
O
.
- Kết quả thu đợc sẽ phổ biến toàn quốc áp dụng nhằm làm giảm tỷ lệ tử
vong và nâng cao chất lợng sống cho bệnh nhân.
17
2. Đối tợng
2.1. Đối tợng nghiên cứu
Đối tợng nghiên cứu đợc chia thành 4 nhóm:
- Nhóm 1: Gồm 28 bệnh nhân đợc chẩn đoán xác định là lơxêmi cấp thể
tiền tuỷ bào, xếp loại theo FAB là M3, đợc chọn lọc từ 252 bệnh nhân
lơxêmi cấp dòng tuỷ tại Khoa Lâm sàng bệnh máu - Viện HHTM Trung ơng,
thời gian từ 1999 - 2000. Nhóm này đợc sử dụng để nghiên cứu thống kê đặc
điểm lâm sàng và xét nghiệm của M3.
- Nhóm 2: Gồm 71 bệnh nhân M3 tình nguyện điều trị bằng ATRA.
- Nhóm 3: Gồm 10 bệnh nhân tái phát sau LBHT bằng ATRA đợc điều
trị bằng Arsemic trioside (A
S2
O
3
).
- Nhóm 4: Gồm 49 bệnh nhân LBHT đợc theo dõi sau điều trị từ 5-8
năm (1999 - 2008).
Tổng số bệnh nhân đợc điều trị ATRA là 71, trong đó có 10 bệnh nhân
tái phát đợc điều trị bằng Arsemic Trioside - tất cả đều đợc chẩn đoán theo
tiêu chuẩn phân loại lơxêmi cấp của nhóm Pháp - Mỹ - Anh (FAB).
2.2. Phơng tiện và vật liệu nghiên cứu
2.2.1. Mẫu nghiệm
Tất cả các bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi đều là những bệnh nhân
nằm viện tại Khoa Lâm sàng các bệnh máu C5- Viện HHTM Trung ơng
đợc chẩn đoán lần đầu và cha điều trị hoá chất, gồm cả hai giới nam và nữ
với lứa tuổi 16, có các triệu chứng nh sau:
- Sốt
- Thiếu máu
- Xuất huyết
- Hội chứng u
- Nhiễm trùng
2.3.2. Chỉ tiêu xét nghiệm
Nhóm bệnh nhân nghiên cứu đợc lựa chọn có chẩn đoán là thể M3 lần
đầu theo tiêu chuẩn của FAB về phơng diện hình thái học và hoá học tế bào
nh sau [12].
19
a) Tế bào học (hình thái học)
+ 30% các tế bào có nhân trong tuỷ là blast dạng tiền tuỷ bào bất
thờng tăng sinh các hạt đặc biệt màu a azua, quan sát rất dễ dàng bằng kính
hiển vi quang học. Một số blast có thể Auer.
+ Nếu là thể M3v: các tế bào blast có hình thái giống tiền mono nh
nhân lớn, cuộn, chia thuỳ, đối xứng, ít thấy hạt nhân, các hạt đặc hiệu rất nhỏ,
hoặc không thấy (phải dùng kính hiển vi điện tử). Một số ít blast cũng có thể
Auer (H.2.1). H.2.1. Tế bào blast của Lơxêmi tiền tuỷ bào nhuộm Giemsa
a) Tế bào Lơxêmi tiền tuỷ bào trong nguyên sinh chất có nhiều thể Auer xếp
thành bó, kèm theo nhiều hạt thô.
b) Tế bào blast thể M3v: tế bào giống mono, nhân to, cuộn, nhân đối xứng (hình
gơng). NSC có ít hạt đặc hiệu, hạt nhỏ, thờng phải quan sát dới kính hiển vi
.
- CD
7
-
; CD
3
-
- Xét nghiệm nhiễm sắc thể (NST)
Nuôi cấy tế bào làm xét nghiệm NST, tìm các dạng biến đổi nh chuyển
chỗ: t (15; 17), mất đoạn.
- Nghiên cứu khả năng thực bào của bạch cầu trung tính: Sử dụng kỹ thuật
thực bào với tụ cầu và hạt latex trớc và sau lui bệnh hoàn toàn, nhằm đánh giá
chất lợng của bạch cầu trung tính sau lui bệnh (xem thêm phần kỹ thuật).
2.3.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán các hội chứng và tiên lợng
* Hội chứng thiếu máu: Thiéu máu khi HST < 120g/l. Dựa vào mức HST
cần >80g/l để đảm bảo hoạt động bình thờng tối thiểu cho các cơ quan mà
chúng tôi coi thiếu máu tới mức HST 80g/l là mức độ nhẹ, 80 > HST > 60g/l
là mức độ vừa và HST < 60g/l là mức độ nặng [74].
* Hội chứng đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC)
Tiêu chuẩn chẩn đoán: giảm tiểu cầu, có 3 trong số các xét nghiệm sau:
tỷ lệ prothrombin giảm, FDP (+), nghiệm pháp rợu (+), fibrinogen giảm, thời
gian thromboplastin từng phần hoạt hoá có thể kéo dài. Đặc biệt nghiệm pháp
rợu dơng tính rất có giá trị [8, 37].
* Hội chứng tiêu sợi huyết: Để đánh giá tình trạng này chúng tôi dựa vào:
fibrinogen giảm nặng, nghiệm pháp Von-kaulla (+), các chỉ số khác trong giới
hạn bình thờng (trừ số lợng tiêu cầu) [8, 37]. Do rối loạn đông máu trong
leukemia cấp thể M3 có nhiều yếu tố tác động và không đủ phơng tiện xét
nghiệm nên chúng tôi không đặt ra phân biệt giữa tiêu fibrin tiên phát và thứ
phát sau đông máu nội mạch rải rác.
- Lấy máu tĩnh mạch không chống đông dùng để làm tiêu bản máu đàn,
lấy 1ml máu tĩnh mạch có chống đông bằng EDTA K3 để đọc các chỉ số tế
bào máu ngoại vi bằng máy đếm tế bào tự động.
- Chọc hút tuỷ xơng
Copyright: Tài liệu đại học ©