BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN TRỌNG HƯNG

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG RỐI LOẠN
THÔNG KHÍ SAU GHÉP TẾ BÀO GỐC Ở
BỆNH NHÂN BỆNH MÁU ĐIỀU TRỊ TẠI
VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN TRỌNG HƯNG

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG RỐI LOẠN
THÔNG KHÍ SAU GHÉP TẾ BÀO GỐC Ở
BỆNH NHÂN BỆNH MÁU ĐIỀU TRỊ TẠI
VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành


: Graft versus host disease

RLTKHC

: Rối loạn thông khí hạn chế

RLTKTN

: Rối loạn thông khí tắc nghẽn


MỤC LỤC

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ



6

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tế bào gốc tạo máu (HSC: Hematopoietic Stem Cell) là các tế bào mà
chúng ta có thể tìm thấy ở tủy xương cũng như ở ngoại vi. Chúng có vai trò vô
cùng quan trọng trong việc tạo ra các tế bào máu, hàng rào miễn dịch cho cơ
thể và giúp thay mới các tế bào máu hằngng định. Ghép tế bào gốc tạo máu hay
ghép tủy là một tiến bộ vượt bậc trong việc điều trị các bệnh lý huyết học cũng

giai đoạn không còn có thể phục hồi và ngày càng tiến triển nặng thêm thành
rối loạn thông khí tắc nghẽn không phục hồi.
Đánh giá đúng rối loạn chức năng hô hấp ở bệnh nhân sau ghép tủy có
vai trò quan trọng trong việc điều trị và cải thiện chất lượng cuộc sống của
bệnh nhân. Và hiện nay chưa có nhiều nghiên cứu về rối loạn chức năng hô
hấp ở bệnh nhân sau ghép tủy, đặc biệt ở Việt Nam. Vì vậy tôi tiến hành
nghiên cứu về “Tình trạng rối loạn thông khí sau ghép tế bào gốc ở bệnh
nhân bệnh máu tại bệnh viện Huyết học và truyền máu trung ương” với
mục đích:
1.

Mô tả đặc điểm rối loạn thông khí và các yếu tố ảnh hưởng đến
chức năng thông khó ở bệnh nhân sau ghép tế bào gốc.

2.

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng giai đoạn 0p của bệnh viêm tiểu
phế quản tắc nghẽn ở bệnh nhân sau ghép tế bào gốc.


8

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về ghép tế bào gốc
1.1.1. Định nghĩa
Ghép tế bào gốc tạo máu (ghép tủy) là quá trình truyền các tế bào gốc
tạo máu tự thân hoặc đồng loại theo đường tĩnh mạch để tái tạo chức năng
tạo máu ở bệnh nhân có rối loạn về máu, hệ miễn dịch và một số bệnh khác.
Tủy xương là những mô mềm, xốp nằm trong các xương lớn (như xương ức,

Bạch cầu cấp dòng tủy

•

Bạch cầu cấp dòng lympho

•

U lympho non-Hodgkin

•

Đa u tủy xương

- Các bệnh lý lành tính:
•

Suy tủy xương

•

Beta-Thalassemia

1.1.2. Quy trình ghép tế bào gốc
- Với ghép tế bào gốc tự thân:
+ Dùng hóa chất tiêu diệt các tế bào ung thư.
+ Truyền tế bào gốc theo đường tĩnh mạch, tế bào này sẽ đến tận tủy
xương và sinh ra các tế bào máu bình thường cho cơ thể.
- Với ghép tế bào gốc đồng loại:
+ Tìm người hiến tế bào gốc.



Biến chứng sớm: do dùng thuốc hóa chất, do nhiễm khuẩn, xuất
huyếtthiếu máu phế nang, tiêu chảy, chống chủ, thải ghép… chiếm
từ 10-15%



Biến chứng muộn: ghép chống chủ mạn tính, ung thư thứ phát, ảnh
hưởng đến nội tiết tố, giảm tiểu cầu, viêm phổi kẽ, viêm tiểu phế
quản tắc nghẽn, viêm khớp, xơ cứng bì……chiếm khoảng 5%

1.1.5. Các phác đồ hóa chất sử dụng trong điều trị một số bệnh lý huyết học
Các phác đồ sử dụng với bệnh nhân có chỉ định ghép tế bào gốc.
1.1.6. Các thuốc có ảnh hưởng đến phổi
-

Bleomycin: được thu thập từ hỗn hợp kháng sinh phân lập từ Steptomyces
verticillus. Bleomycin dẫn đến hình thành các gốc tự do dẫn đến phá vỡ cấu


11

trúc của DNA, thoái hóa RNA, tác động đến pha G2, M của quá trình phân
chia tế bào.
o Sử

dụng trong U tế bào mầm, U lympho Hodgkin.

o ADR

gặp trong suốt nhiều năm sau ghép. Nguy cơ của nhiễm trùng tùy thuộc vào
từng giai đoạn của ghép tế bào gốc:
-

Giai đoạn 1 (Gia đoạn suy tủy): Do dùng các thuốc điều kiện hóa trước ghép
gây suy giảm bạch cầu trung tính và tổn thương hàng rào bảo vệ như da, niêm
mạc. Thường kéo dài khoảng 2 tuần

-

Giai đoạn 2: do ức chế chức năng của tế bào lympho T gây nên, suy giảm cả
miễn dịch tế bào và cả miễn dịch dịch thể. Thời gian từ 14-100 ngày sau ghép.

-

Giai đoạn 3: sự phục hồi chức năng cũng như số lượng của TCD4 cũng như tế
bào lympho B chậm. Các biến chứng này coi như nhiễm trùng muộn sau ghép


12

Nhiễm trùng tại phổi: thường do vi khuẩn cả gram dương lẫn gram âm,
do nâm cũng như do 1 số loạn virus nhất định xảy ra ở 10% số bệnh nhân
được ghép tế bào gốc trong giai đoạn 1 của điều trị ghép tế bào gốc [8], [9].
Một nghiên cứu của Aguilar-Guisado M và cộng sự năm 2011 trên 427 bệnh
nhân được ghép tủy đồng loại thì trong tháng đầu tiên sau cấy ghép có 4%
viêm phổi do vi khuẩn, 9% do nâm, 2% do virus và 4% viêm phổi không xác
định. Các đợt tổn thương phổi do nhiễm khuẩn có thể lại làm nặng thêm các
tổn thương phổi trước đấy do các biến chứng không nhiễm khuẩn. Do đó
việc dự phòng các biến chứng nhiễm khuẩn đóng vai trò quan trọng để cải

cấy ghép với các biểu hiện ở da và phù phổi không liên quan đến các vấn đề
tim mạch. Các biểu hiện cảu GVHD cấp thường xảy ra trong khoảng 100
ngày sau cấy ghép và hiếm khi biểu hiện trên phổi nhưng có thể đây là
nguyên nhân của phù phổi, xuất huyết phế nang làn tỏa hay tắc nghẽn luồng
khí thở ra. GVHD mạn được xác định là GVHD kéo dài trên 100 ngày sau
ghép tế bào gốc. Và một trong những biến chức GVHD ở phổi là Viêm phổi
kẽ, xuất huyết phế nang, viêm tiểu phế quản tắc nghẽn (Bronchiolitis
obliterans syndrome- BOS).
Rối loạn chức năng thông khí: Có thể là hậu quả của các tổn thương phổi
kẽ, các tổn thương do bệnh ghép chống chủ. Các tổn thương thường ở các
đường dẫn khí nhỏ và tổn thương lâu gây nên xơ, chít hẹp các đường dẫn khí.
Các triệu chứng của bệnh phổi mạn tính do suy giảm chức năng thông khí ở
mức độ nhẹ thường ít khi có biểu hiên trên lâm sàng cũng như X- quang [14],
[15]. Nghiên cứu của Clark JG và cộng sự năm 1989 , trên 52 bệnh nhân nhi
ghép tế bào gốc đồng loại cho thấy các thể tích TLC và độ khuếch tán DLCO
trong giới hạn bình thường chỉ khoảng 62%. Các yếu tố nguy cơ của rối loạn
chức năng hô hấp bao gồm: tuổi, tiền sử hút thuốc, các bệnh lý cấp- man tính
đường hô hấp dưới và nhiễm virus đường hô hấp trong giai đoạn đầu sau


14

ghép. Nhưng thực chất sinh lý bệnh gây nên hậu quả trên thì chưa được biết
rõ [16], [17].
Hội chứng xuất huyết phế nang lan tỏa: xảy ra ở khoảng 1% bệnh
nhân ghép tủy đồng loại và hiếm khi xảy ra với các bệnh nhân được ghép
tủy tự thân.
Bệnh mô liên kết: xảy ra ở một số ít bệnh nhân, thường xảy ra muộn và
đã ghi nhận bị GVHD trước đó.
Bệnh phổi khu trú: được thấy trên các bệnh nhân ghép tủy đồng loại và

5 năm là 13% [21]. Đặc điểm lâm sàng của BOS thường là bệnh cảnh của rối
loạn thông khí tắc nghẽn không hồi phục, tuy nhiên việc chẩn đoán BOS ở
giai đoạn sớm gặp nhiều khó khăn do các triệu chứng lâm sàng không điển
hình. Do đó trong chẩn đoán BOS cần thận trọng để tránh chẩn đoán nhấm
với viêm phổi tổ chức hóa không rõ nguyên nhân (cryptogenic organizing
pneumonia – COP) và viêm phổi tiểu phế quản tận tắc nghẽn tổ chức hóa
(Bronchiolitis Obliterans-Organizing Pneumonia - BOOP). Và để chẩn đoán
và phân loại giai đoạn của BOS, chúng ta dựa vào kết quả đo chức năng hô
hấp. Ngoài ra việc chẩn đoán BOS có thể dựa vào sinh thiết phổi, kết quả mô
bệnh học của BOS là sự xuất hiện của các tế bào lympho ở dưới niêm mạc, sự
gián đoán của biểu mô đường dẫn khí nhỏ, sau đó là sự xuất hiện của mô hạt
fibromyxiod khiến tắc nghẽn 1 phần hoặc toàn bộ đường dẫn khí, dần dẫn đến
xơ hóa và chít hẹp toàn bộ đường thở.
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn của BOS.
Giai đoạn BOS
0
0p
1
2
3

Đặc điểm trên CNHH
FEV1/FVC > 90% và FEV25-75% > 75%
FEV1/FVC > 90% và/ hoặc FEV25-75%
methotrexat [23], [24], [25].


17

Do vậy việc chẩn đoán giai đoạn sớm của BOS (Bronchiolitis obliterans
syndrome stage 0p –BOS 0p) là vô cùng quan trọng. Vì trong giai đoạn này
việc điều trị sớm có thể đảo ngược được các tổn thương phổi. Do đó việc tiến
triển thành BOS có thể không xảy ra. Và để chẩn đoán BOS 0P ta cũng dựa
vào việc theo dõi CNHH [26], [27].

-

-

FEV1 giảm 10-19%

-

Hoặc/và FEF25-75 giảm > 25%

Và không có bằng chứng của nhiễm khuẩn hô hấp cấp, không đủ tiêu chuẩn
chuẩn đoán BOS (Bronchiolitis obliterans syndrome- BOS).
Thời gian trung bình xuất hiện BOS là 401 ngày (từ 178 đến 1218
ngày). Và khi được chẩn đoán BOS, FEV1 trung bình khoảng 52% (từ 25%
đến 75%), có thể thấy sự rối loạn thông khí tắc nghẽn từ mức trung bình đến
nặng, và FEF 25-75 trung bình là 21% (từ 8% đến 42%). BOS 0p được chẩn
đoán trung bình sau 222 ngày (từ 21 đến 1039 ngày) trước khi xuất hiến BOS.
Sự tiến triển từ BOS 0p thành BOS thường xuất hiện sau từ 3 đến 9 tháng
[28]. Việc theo dõi chức năng hô hấp 3-6 tháng một lần là vô cùng quan trọng

•

Khí máu động mạch

1.4.2. Phế thân ký
Phế thân ký (plethysmography) là phương pháp thăm dò chức năng hô
hấp cổ điển, ra đời từ thế kỷ 19 bởi các tác giả Bert (1878), Gad (1881) và
được các tác giả Dubois, Matthys đưa vào sử dụng trên lâm sàng từ thập niên
1950. Và kỹ thuật này ngày càng được cải tiến hiện đại và quy trình ngày
càng hoàn thiện. Và đây được coi là tiêu chuẩn vàng trong thăm dò chức năng
hô hấp. Khác với hô hấp ký là chỉ đánh giá được các chỉ số về hạn chế luông
khí thở ra, trong khi đó phế thân ký có thể giúp ta đánh giá thêm các chỉ số về
kháng lực ở đường thở cũng như ứ khí phế nang, cũng như thể tích TLC [29].
Vì vậy không chỉ đánh giá được rối loạn thông khí tắc nghẽn mà phế thân kế
giúp ta có thể đánh giá được cả rối loạn thông khí hạn chế.
Để đo phế thân ký ta có 1 hệ thống được gọi là phế thân kế
(plethysmograp ) bao gồm buồng đo và các cảm biến. Nguyên tắc đo phế thân
ký dựa trên nguyên lý định luật Boyle: Trong điều kiện đẳng nhiệt sự thay đổi
về áp suất sẽ tỉ lệ nghịch với thể tích. Hay có thể biểu diễn dưới dạng công
thức: P1V1= P2V2. Trong thực tế: Các máy đo thường sự dung trên lâm sàng
hiện nay phát hiện sự thay đổi áp xuất của hộp kết với sự thay đổi của tốc độ
dòng chảy hoặc áp lực tại miệng trong điều kiện thở xác định qua đó phát
hiện các thể tích phổi và kháng lực đường thở [29].


19

Hiện nay chúng ta có 4 loại phế thân kế là:
•


Giữa hai bộ phận (A) và (B) có van, tùy vào nghiệm pháp đo là gì mà


20

van có thể đống mở theo ý muốn. Khi van mở thì ta có thể đo được sự hạn chế
của luồng khí cũng như 1 phần của kháng lực đường thở: lưu lượng – thể tích,
thể tích – thời gian, lưu lượng qua miệng – áp suất buồng đo. Khi van đóng
cho phép ta đánh giá thể tích phổi và 1 phần kháng lực của đường thở, cho
phép đo biểu đồ áp suất tại miệng –áp suất buồng đo [30].
1.4.3. Đo lường các chỉ số phế thân ký ở bệnh nhân sau ghép tế bào gốc.
Trong sinh lý hô hấp, ta sử dung nhiều giá trị đo khác nhau để đánh giá
chức năng hô hấp là các thể tích, dung tích và lưu lượng hô hấp.

Trong đó phế thân ký (plethysmography) đo các chỉ số: Dung tích toàn
phổi (TLC), thể tích khí cặn (RV), thể tích khí cặn/dung tích toànphổi
(RV/TLC), dung tích cặn chức năng (FRC), thể tích khí dự trữ thở ra (ERV),
dung tích sống (VC), dung tích hít vào (IC), dung tích sống gắng sức (FVC),
dung tích sống thở chậm (SVC), thể tích khíthở ra tối đa giây đầu tiên (FEV1),
chỉ số Gaensler (FEV1/FVC), lưu lượng đỉnh (PEF)
1.4.4. Rối loạn thông ký tắc nghẽn.


21

Rối loạn thông khí tắc nghẽn (RLTKTN) là hiện tượng: giảm một cách
không tương xứng của lưu lượng thở ra tối đa so với thể tích khí tối đa (CV)
và có thể hồi phục.
Để đánh giá hạn chế luồng khí thở ra ta đánh giá thông qua hai chỉ số
chính là FEV1 và FVC thông qua phế thân kế, với chỉ số FEV1/FVC < 0.7



Giãn phế nang.
Giãn phế nang là tình trạng khí ứ tại các phế nang nhiều hơn bình thường

trên CNHH thể hiện bằng TLC > 120% dự đoán. Và TLC tăng sẽ kèm theo
tăng thể tích khí cặn RV và dung tích khí cặn chức năng FRV. Trong đó RV là
giá trị tăng đầu tiên, sau đó là FRC và TLC.
Để đo ứ khí phế nang trên lâm sàng sử dụng : phế thân ký, kỹ thuật rửa
trôi N2 (Nitrogen washout), kỹ thuật hòa loãng He (Helium dilution
technique) và hình ảnh học [31].
Trong đó, phế thân ký là tiêu chuẩn vàng đánh giá ứ khí phế nang với
các thông số là RV, FRC và TLC [32], [33].


22

1.4.5. Rối loạn thông khí hạn chế.
Rối loạn thông khí hạn chế (RLTKHC): FVC < 80%, TLC < 80%,
FEV1/FVC bình thường hoặc tăng, FEV1 bình thường, tăng hoặc giảm, VC
giảm, RV, IC, ERV, FRC giảm hoặc bình thường. Thường khởi đầu bằng sự
giảm RV và FRC.
Đánh giá mức độ của RLTKHC theo ATS/ERS
•

Mức độ nhẹ: FVC 60–79%, TLC: 70-79%

•

Mức độ trung bình: FVC 40–59%, TLC: 60-69%

BOS 0p được chẩn đoán trung bình sau 222 ngày (từ 21 đến 1039 ngày)
trước khi xuất hiến BOS. Sự tiến triển từ BOS 0p thành BOS thường xuất
hiện sau từ 3 đến 9 tháng [28]. Do vậy đối tượng nghiên cứu ở đây là các
bệnh nhân có bệnh về máu được chẩn đoán và điều trị bằng ghép tế bào gốc
tạo máu sau ít nhất 3 tháng và đang ở giai đoạn ổn định tại bệnh viện Huyết
học truyền máu trung ương.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.
Bệnh nhân có bệnh về máu và được ghép tế bào gốc sau ít nhất 3 tháng
LS: Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào, có bệnh về máu đã được chẩn đoán
và điều trị bằng tế bào gốc.
CLS: Đánh giá rối loạn chức năng hô hấp bằng phương pháp khí phế thân
là tiêu chuẩn vàng để đánh giá rối loạn. Đánh giá 2 lần trước và sau ghép.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.
Bệnh nhân không đồng ý tham gia vào nghiên cứu.
Bệnh nhân có chống chỉ định với đo chức năng hô hấp: Tràn khí màng
phổi, tràn dịch màng phổi, ho máu, giai đoạn cấp của bệnh….
Bệnh nhân ghép tế bào gốc trong 3 tháng đầu sau ghép.
Có các bệnh lý nặng kèm theo: Suy tim, Suy thận, Ung thư giai đoạn tiến
triển, đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim…….
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu theo dõi dọc đánh giá sự thay đổi chức năng hô hấp sau 2
lần cách nhau ít nhất 100 ngày.


24

2.2.2. Chọn cỡ mấu và chọn mẫu: Thuận tiện
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu.
Tất cả số liệu được thu thập theo mẫu bệnh án nghiên cứu được thống

-

Triệu chứng cơ năng hô hấp: ho, khạc đờm, tức ngực, khó thở….

-

Triệu chứng thực thể tại phổi

-

Xét nghiệm cận lâm sàng: Khí máu động mạch, công thức máu

-

Xquang phổi thẳng

-

Điện tâm đồ, siêu âm tim

-

Chụp CT – Scanner lồng ngực lớp mỏng độ phân giải cao (nếu có thể)

Bước 3: Đo đo chức năng thông khí phổi bằng phương pháp đo thể tích ký
thân cho bệnh nhân.
Bước 4: Đánh giá triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng, kết quả đo chức năng
thông khí phổi bằng phương pháp đo thể tích ký thân.




Đo CNHH

Siêu âm tim

Quan
sát, Bệnh án mẫu
lấy số liệu
từ hồ sơ
bệnh án

Xquang phổi
Chụp phổi độ
phân giải cao
(nếu có thể)
FEV1

Quan
sát, Bệnh án mẫu
lấy số liệu
từ hồ sơ
bệnh án