1

Đặt vấn đề

Viện Huyết học - Truyền máu Trung ơng trớc tháng 3/2004 nằm trong
bệnh viện Bạch Mai, là một bệnh viện đa khoa tiếp nhận và điều trị tất cả các
bệnh nhân của nhiều chuyên khoa khác nhau. Đối tợng bệnh nhân rất đa dạng
nhng là mô hình bệnh của viện đa khoa, việc chẩn đoán và điều trị bệnh lý
huyết học cha đợc tập trung, cha có đầu t chuyên sâu và số lợng bệnh
nhân của chuyên khoa huyết học cũng cha nhiều.
Sau khi Viện Huyết học Truyền máu Trung ơng tách ra khỏi bệnh
viện Bạch Mai, số lợng bệnh nhân điều trị bệnh máu tại các tuyến đợc tập
trung gửi về Viện để chẩn đoán và điều trị tăng lên nhiều. Viện Huyết học
Truyền máu Trung ơng thực sự trở thành Viện đầu ngành Huyết học
Truyền máu. Số lợng bệnh nhân đợc khám và điều trị tăng cao, các loại
bệnh lý huyết học đợc chẩn đoán, điều trị tại Viện ngày càng tăng, Viện đ
chẩn đoán đợc nhiều bệnh lý huyết học khó và hiếm mà trớc đây ít gặp nh
lơxêmi kinh dòng lympho, các bệnh lý rối loạn các yếu tố đông - cầm máu,
bệnh lý chức năng tiểu cầu, bệnh Wandenstrom, bệnh Von-Willebrand.
Hiện nay các phơng tiện kỹ thuật đợc trang bị đầy đủ hơn, hiện đại
hơn nên việc chẩn đoán bệnh chính xác hơn. Mô hình bệnh tật tại Viện
Huyết học - Truyền máu Trung ơng ngày càng đa dạng, các bệnh lý gặp
tại Viện có thể phân loại nh: nhóm bệnh lý giảm sinh tuỷ (suy tuỷ, giảm
sinh tuỷ), nhóm rối loạn sinh tuỷ (theo FAB 1982 có 5 thể, theo WHO 2001
có 8 thể), nhóm tăng sinh tuỷ ác tính (có 5 thể), nhóm tăng sinh lympho ác
tính, nhóm lơxêmi cấp, nhóm u hạch ác tính, nhóm thiếu máu, nhóm
hemophilia, nhóm bệnh lý tiểu cầu, nhóm rối loạn các yếu tố đông máu
ngoài hemophilia, và các bệnh lý khác.
Các loại rối loạn đông cầm máu đợc thể hiện bởi các triệu chứng sau:
- Lâm sàng: xuất huyết, tắc mạch.
- Xét nghiệm: số lợng tiểu cầu giảm, PT , APTT, TT kéo dài, thiếu hoặc


Chơng 1
Tổng quan
1.1. Sinh lý đông - cầm máu
Đông - cầm máu là quá trình thay đổi tình trạng vật lý của máu do sự
biến chuyển của một protein hoà tan thành một gen rắn (sợi huyết). Sự biến
chuyển này nhằm mục đích cuối cùng là hạn chế sự mất máu ở nơi có tổn
thơng thành mạch. Quá trình đônh cầm máu còn tham gia giữ toàn vẹn của
mạch máu và tình trạng lỏng của máu [5], [29].
Từ thế kỷ XVII đ có nhiều công trình nghiên cứu về quá trình đông -
cầm máu, trong đó đáng chú ý là thuyết của một số tác giả sau: Hammerster
(1877) phát hiện ra vai trò của thrombin, Schmidt (1895) đề xuất học thuyết
enzym về quá trình đông máu. Ngày nay, các nhà khoa học quan niệm rằng,
tham gia vào quá trình cầm máu có 3 loại yếu tố: yếu tố ngoại mạch, yếu tố
mạch và yếu tố nội mạch [5], [7].
- Những yếu tố ngoại mạch gồm tác dụng của các yếu tố lý hóa của mô
kế cận, tác dụng hóa sinh của mô tổn thơng làm hoạt hóa các quá trình diễn
ra trong mạch.
- Những yếu tố thuộc về mạch gồm sự co mạch, kết dính TC và tiết các
chất từ TC (quá trình cầm máu ban đầu).
- Những yếu tố nội mạch trong cầm máu chủ yếu là những yếu tố có
liên quan với quá trình đông máu.
Trên cơ sở học thuyết này, ở nửa đầu của thế kỷ XX các tác giả khác đ
phát triển và đa ra học thuyết hoàn chỉnh về cơ chế đông máu với 3 giai đoạn
(giai đoạn tạo prothrombinase, giai đoạn tạo thrombin và giai đoạn tạo fibrin).
4

Theo quan niệm hiện nay đông - cầm máu là quá trình hết sức phức tạp
đợc tham gia bởi rất nhiều yếu tố: thành mạch, TC và các yếu tố đông máu.
Về cơ bản quá trình đông - cầm máu đợc chia làm 3 giai đoạn: cầm máu ban

5

và các phospholipit đặc biệt tham gia vào cơ chế đông máu. Hiện nay, ngời
ta đ biết một số yếu tố TC sau [5], [23].
+ Yếu tố 1: là yếu tố có thể thay thế cho AC- globulin để hoạt hóa
prothrombin thành thrombin.
+ Yếu tố 2: có tác dụng rút ngắn thời gian đông của fibrinogen dới tác
dụng của thrombin.
+ Yếu tố 3: bản chất là một lipoprotein đợc tổng hợp bởi TC. Yếu tố
này rất cần thiết để hình thành thromboplastin nội sinh bằng cách tơng tác
với các yếu tố chống hemophilia và để xúc tác cho quá trình chuyển prothrombin
thành thrombin.
+ Yếu tố 4: bản chất là glycoprotein, có hoạt tính của antiheparin.
+ Yếu tố 5: có khả năng làm đông máu, có lẽ tác dụng tơng tự fibrinogen.
+ Yếu tố 6: còn gọi là yếu tố chống tiêu sợi huyết.
+ Yếu tố 7: là đồng yếu tố với thromboplastin vì nó có khả năng chuyển
prothrombin thành thrombin khi có một nồng độ thấp thromboplastin tổ chức,
ion calci hay yếu tố 5.
+ Yếu tố 8: là yếu tố chống thromboplastin của TC, trong đó có hoạt
tính chống đông có liên quan với phosphatidincerin.
+ Yếu tố 9: là yếu tố co rút giống thrombosthenin, tạo điều kiện cho co
cục máu đợc tốt hơn.
+ Yếu tố 10: là serotonin không phải do TC tạo ra mà do TC hấp thu
đợc từ đờng tiêu hóa.
+ Yếu tố 11: là thromboplastin của TC.
+ Yếu tố 12: chính là yếu tố XIII của huyết tơng- yếu tố ổn định sợi
huyết, do chính TC hấp thụ lên bề mặt của nó.
+ Yếu tố 13: là ADP.
Tiểu cầu có vai trò chính trong quá trình cầm máu ban đầu.
1.1.1.1. Các giai đoạn của cầm máu ban đầu

do hiện tợng ngng tập TC càng tăng lên nên nút TC to lên, đồng thời nhờ có
hiện tợng co cục máu nên nút TC mới trở nên chắc và ổn định hơn.
Các yếu tố tham gia vào hiện tợng co cục máu là TC và huyết tơng
(cung cấp nhiều thành phần tham gia vào sự co cục máu).
Kết quả của những quá trình trên là tạo ra nút TC hay nút trắng. Đối với
vết thơng nhỏ, nhờ nút TC máu có thể ngừng chảy. Đối với các vết thơng lớn
hơn, nút TC tạm thời bịt kín chỗ tổn thơng, sự cầm máu đợc thực hiện nhờ
quá trình tiếp theo - quá trình đông máu [7], [23], [29].
7

XII

Tế bào

nội mạc

Phóng thích

các yếu tố tiểu cầu

Angiotensin

II

Serotonin

Yếu tố 3 TC

Thromboxan A2,

ADP

Co mạch

đông máu

Dính, ngng tập

Tiểu cầu (mở rộng)


Nồng độ
ở huyết
tơng
(mg/dl)
Điện di Chức năng

Thời
gian
bán
huỷ
Nơi
sản
xuất

Phụ
thuộc
VTM
K
Yếu tố I
(fibrinogen)
150-
400
globulin

Cơ chất
đông máu
90 giờ Gan Không

Yếu tố II
(prothrombin)

Gan Có
Yếu tố VIII
(Antihemophilic A factor)

<0,01
globulin

Đồng yếu
tố
12 giờ Gan Không

Yếu tố IX
(Antihemophilic B factor)
0,01
1
globulin
zymogen 24 giờ Gan Có
Yếu tố X (Stuart factor) 0,75 albumin zymogen 24 giờ Gan Có
Yếu tố XI
(PTA*)
1,2
,
globulin
zymogen 40 giờ Gan Có
Yếu tố XII
(Hageman factor)
0,4
globulin

zymogen

6,5
ngày
Gan Có

*: PTA (plasma- thromboplastin antecedent) tiền chất thromboplastin huyết tơng.
**: HMWK (hight molecular weigh kininogen): kininogen phân tử lợng cao.
9

1.1.2.2. Những giai đoạn qua các con đờng đông máu
- Con đờng đông máu nội sinh:
+ Giai đoạn tiếp xúc: đây là bớc khởi đầu của con đờng đông máu
nội sinh. Thác đông máu thực sự đợc hoạt hóa khi có sự cố định của các yếu
tố XII, XI, kallikrein, HMWK vào bề mặt tích điện âm.
Phản ứng đầu tiên trong hệ thống nội sinh là sự tiêu protein của yếu tố
XII, tiếp đó XIIa sẽ xúc tác sự tiêu protein để chuyển prekallikrein thành
kallikrein nhờ vai trò trung gian của HMWK. Kallikrein tạo ra lại xúc tác để
chuyển XII thành XIIa nhiều hơn [23] (sơ đồ 1.2).
Đồng thời XIIa lại xúc tác chuyển yếu tố XI thành XIa. Dới tác dụng
của XIa và sự có mặt của ion calci, yếu tố IX sẽ đợc chuyển thành IXa.
Yếu tố IXa lại cùng với đồng yếu tố VIII hoạt hóa với sự có mặt của ion
calci và phospholipid (yếu tố 3 TC) sẽ xúc tác cho sự chuyển yếu tố X
thành Xa. Đến giai đoạn này, còn có sự tham gia hợp lực của con đờng
đông máu ngoại sinh nữa.
+ Giai đoạn hoạt hóa prothrombin:
Sự hoạt hóa prothrombin (yếu tố II) thành thrombin (IIa) đợc thực hiện
nhờ phức hợp prothrombinase (gồm Xa, Va, ion calci và phospholipids).
Thrombin có vai trò quan trọng thúc đẩy hoạt động diễn tiến mở rộng của quá
trình đông máu: tác động lên việc chuyển XI thành XIa, VIII thành VIIIa và V
thành Va.
- Con đờng đông máu ngoại sinh: hoạt động khi máu tiếp xúc với yếu tố

haematology, 8
th
edition, 1994). [32]

Yếu tố IXa với sự hiện diện của phospholipid (PL) và ion calci sẽ tạo
hợp với VIIIa để tạo nên một phức hợp đẳng phân. Phức hợp này sẽ hoạt hóa
X thành Xa. Đến đây phức hợp Xa- Va với sự có mặt của ion calci và PL sẽ
hoạt hóa II thành IIa (thrombin) [23].
Kall
i
kre
i
n

HMWK

Prekallikrein

XII

XIIa

XI

X
Ia

Con đờng nộ
Con đờng nộCon đờng nộ
Con đờng nộ


X

V

TF. VIIa

II

IIa

Fibrinogen

Fibrin

(hòa tan)
XIII

XIIIa

Fibrin

(không hòa tan)
Con đờng n
Con đờng nCon đờng n
Con đờng n
goại
goạigoại
goại
s
Sơ đồ 1.3. Sự tạo thành fibrin.
1.1.3. Tiêu fibrin
1.1.3.1. Hoạt hóa plasminogen thành plasmin
Khi fibrin của cục đông xuất hiện lập tức xảy ra hiện tợng kích hoạt
plasminogen. Tất cả các chất t- PA, urokinase, streptokinase đều thực hiện
F
i
br
i
nnogen

F
i
br
i
n polymer (hòa tan)

F
i
br
i
n monomer

lực hoạt hóa tăng lên rất nhiều khi có mặt của fibrin.
1.1.3.2. Tác dụng của plasmin lên quá trình tiêu fibrin
Quá trình này xảy ra do tác dụng của plasmin làm phân hủy fibrin
không hòa tan và tạo ra các sản phẩm thoái hóa có trọng lợng phân tử thấp,
hòa tan. Sự thoái giáng do tác dụng của plasmin xảy ra nhiều giai đoạn: giai
đoạn sớm tạo ra các sản phẩm X và Y ; giai đoạn muộn tạo ra các sản phẩm D
và E [17], [35].

Sơ đồ 1.4. Quá trình tiêu fibrin[42].
Hệ thống các chất ức
chế sự tiêu fibrin
Hệ thống các
chất
hoạt
hóa plasminogen

PLASM
I
N

FIBRIN

Mảnh X

Mảnh Y+D

Mảnh E+D

Kháng plasmin

- Kháng plasmin sinh lý
- Kháng plasmin không sinh lý
Chú thích
:

Kích thích, hoạt hóa
- ức chế
-

+

-

13

1.2. Các nhóm bệnh lý huyết học thờng gặp tại Viện

14

- Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (Chromic granulocyte leukemia=CGL).
1.2.4. Nhóm tăng sinh lympho ác tính
- Lơ xê mi kinh dòng lympho (Chromic lymphocytic leukemia = CLL).
- Lơ xê mi tế bào tóc (Hairy cell - leukemia).
- Bệnh lý tơng bào :
+ Multiple Myeloma (đa u tủy xơng).
+ Waldenstrom (bệnh đại phân tử).
1.2.5. Nhóm lơ xê mi cấp
- Lơ xê mi cấp dòng tủy (AML = Acute myeloid leukemia): gồm 8 thể
M
0
, M
1
, M
2
, M
3
, M
4
, M
5
, M
6
, M
7
.
- ALL (Acute Lymphoid Leukemia): gồm 3 thể L
1

loạn sinh tủy, xơ tủy, thâm nhiễm tủy (lymphoma, carcinoma), đa u tủy
xơng, nhiễm HIV
- Giảm tiểu cầu do tăng phá huỷ ở ngoại vi:
+ Do miễn dịch, do thuốc, hoá chất, bệnh hệ thống, lymphoma, lơ xê mi
kinh dòng lympho, virus, sốt rét, sau truyền máu, xuất huyết giảm tiểu cầu
thai nhi
+ Do rối loạn đông máu nội mạch (DIC = Disseminated intracvascular
coagulation).
+ Xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối.
+ Do cờng lách.
* Giảm chất lợng tiểu cầu:
- Do di truyền:
+ Bệnh Glanzmann (Glanzmann disease) - nguyên nhân do giảm khả
năng ngng tập tiểu cầu, giảm GPIIb/IIIa.
+ Hội chứng Bernard Soulier do giảm GPIb làm giảm chức năng dính
của tiểu cầu.
- Xuất huyết giảm tiểu cầu mắc phải do các nguyên nhân sau:
+ Điều trị bằng heparin.
16

+ Do tăng gama globulin.
+ Hội chứng tăng sinh tủy
+ Tăng urê máu.
1.2.9. Nhóm Hemophilia
Bệnh hemophilia: có tần số cao nhất trong các bệnh đông máu di truyền.
- Hemophilia A: chiếm tỷ lệ khoảng 85% [27], nguyên nhân do thiếu
yếu tố VIII.
- Hemophilia B: chiếm khoảng 15%, nguyên nhân do thiếu yếu tố IX.
1.2.10. Các bệnh lý rối loạn yếu tố đông máu khác
Thiếu các yếu tố đông máu huyết tơng di truyền (ngoài bệnh

Cơ chế các rối loạn mắc phải gồm có:
1.3.1. Suy tế bào gan (giảm tổng hợp):
- Gan tổng hợp nhiều yếu tố đông máu huyết tơng: fibrinogen, yếu tố
V, yếu tố XIII, các yếu tố phụ thuộc vitamin K(II, VII, IX, X).
- Gan cũng tổng hợp các chất ức chế sinh lý đông máu: AT III, protein
C, protein S (cũng phụ thuộc vitamin K) và một vài thành phần của hệ tiêu sợi
huyết nh plasminogen, anpha antiplasmin.
- Các bệnh lý tại gan có thể gây rối loạn đông máu:
+ Xơ gan
+ Viêm gan cấp do huỷ hoại tế bào, do nhiễm độc (hoá chất, thuốc)
+ Viêm gan mn, gan ứ sắt, bệnh wilson
1.3.2. Thiếu vitamin K
18

- Các yếu tố II, VII, IX, X và hai chất ức chế sinh lý là protein C và
protein S thuộc về gia đình các yếu tố phụ thuộc vitamin K, chúng đợc tổng
hợp tại gan dới dạng tiền chất và chỉ khi có mặt vitamin K thì sự tổng hợp
của chúng mới thực sự trọn vẹn.
- Trong trờng hợp thiếu vitamin K, gan chỉ tổng hợp ra các tiền chất
của các yếu tố nói trên, các tiền chất này có đặc điểm sau:
+ Mang đặc tính kháng nguyên của chính các yếu tố đông máu tơng ứng.
+ Có hoạt tính sinh học đông máu rất thấp.
+ Thậm chí chúng còn có hoạt tính ức chế đông máu nữa.
Những chất này đợc gọi là: các protein đợc tạo ra do thiếu vitamin K
hoặc do chất đối kháng với vitamin K (protein induced by vitamin K absence
or antagonists = PIVKA).
- Thiếu vitamin K có thể do:
+ Kém hấp thu: chế độ ăn uống kém hay không thích hợp, cắt ruột,
vàng da tắc mật
+ Ngộ độc thuốc chống vitamin K: do cố ý hay uống nhầm liều

rắn khác, côn trùng
+ Chấn thơng và tổn thơng mô: tổn thơng no, đột quỵ, tổn thơng
do vùi lấp, bỏng, sốt cao, giảm thân nhiệt, ngạt, thiéu ô xy, thiếu máu cục bộ,
nghẽn mạch do mỡ.
+ Shock.
+ Các hội chứng tổn thơng, suy hô hấp nguy kịch.
+ Các bệnh lý di truyền: thiếu antithrombin gia đình, thiếu protein C
đồng hợp tử, tăng lipoprotein máu typ II, IV.
20

+ Do thuốc và các tác nhân điều trị: tác nhân tiêu fibrin, giảm tiểu cầu
do sử dụng heparin, ancrod (chất chiết từ nọc rắn Angkistrodon rhodostome),
warfarin (trong hội chứng Trousseau, thiếu hụt protein C), các thuốc dạng nhũ
tơng lipid, chất cô đặc yếu tố đông máu (yếu tố IX, IX hoạt hoá), phản ứng
miễn dịch với thuốc.
+ Một số bệnh khác: thoái hoá tinh bột, bệnh viêm nhiễm đờng ruột,
các bệnh lý về tế bào, mô, phản vệ, viêm tuỵ.
* Tiêu sợi huyết: (tăng tiêu huỷ fibrin: hyperfibrinolysis)
- Là hiện tợng tiêu fibrin quá mạnh, dẫn đến làm tốn thơng hệ thống
đông máu và hậu quả là có thể gây ra chảy máu trầm trọng.
- Trạng thái tiêu huỷ fibrin có thể xảy ra toàn thân hoặc tại chỗ, có thể
thứ phát hoặc tiên phát.
- Tiêu fibrin thứ phát chủ yếu gặp trong DIC.
- Tiêu fibrin nguyên phát chủ yếu gặp trong một số bệnh lý gan, ung th,
có những trờng hợp không rõ nguyên nhân, ngoài ra có thể thấy tiêu fibrin
điển hình khi sử dụng các tác nhân tiêu fibrin (streptokinase, urokinase, t-PA )
1.3.4. Thiếu các yếu tố đông máu do kháng đông lu hành
Giảm riêng lẻ một yếu tố do có một chất kháng đông lu hành chống
yếu tố đó
- Kháng thể trong bệnh lupus kết hợp với tiêu thụ yếu tố II.

+ Chấn thơng.
+ Kháng viêm thể chống phospholipid.
+ Viêm động mạch.
+ Xơ vữa động mạch.
22

+ Tăng độ quánh máu (đa hồng cầu, bệnh chuỗi nặng globulin, hồng
cầu hình liềm ).
+ Nhiễm trùng.
+ Hội chứng thận h.
+ Van tim nhân tạo.
+ Ghép cơ quan.
Sự phát triển của tăng đông dẫn đến huyết khối gây ra hội chứng tắc
mạch, có thể xảy ra tắc tại tĩnh mạch gọi là huyết khối tĩnh mạch (hay viêm
tắc tĩnh mạch), tắc động mạch nhất là các mạch máu nhỏ không có tuần hoàn
bàng hệ gây ra các tai biến trầm trọng là một trong những nguyên nhân dẫn
đến tử vong.
1.4. Tình hình nghiên cứu rối loạn đông - cầm máu
Đ có rất nhiều các nghiên cứu về rối loạn đông cầm máu nh:
- Một số nhận xét về rối loạn đông máu trong các vết thơng chiến
tranh của Trần Văn Bé (1968).
- Rối loạn đông máu trong viêm gan siêu vi trùng của Bùi thị Xuân (1971).
- Sơ bộ tìm hiểu thay đổi của một số yếu tố đông máu trong lu trữ của
Đỗ Quang Minh (1971).
- Sách chuyên khảo bổ túc sau đại học của Đào Văn Chinh và Trần
Kim Xuyến.
- Các nghiên cứu về bệnh máu, cơ quan tạo máu nói chung trong đó có
các bệnh RLĐCM của Trần Ngọc Tiêu, Nguyễn Minh An.
- Hà Kim Oanh, Nguyễn Thị Nga dới sự hớng dẫn của GS Tôn Thất
Tùng, Tôn Đức Lang với các công trình rối loạn đông máu trong cắt gan, phác

24

- Nghiên cứu của Trần Thị Kiều My (2000) một số đặc điểm lâm sàng,
xét nghiệm và nhận xét ban đầu về điều trị trong lơxêmi cấp thể M3.
- Nghiên cứu của Dơng Don Thiện (2005), Nghiên cứu một số rối loạn
đông - cầm máu ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy trớc và sau điều trị tấn công.
- Nghiên cứu của Nguyễn Tuấn Tùng, Phạm Quang Vinh và Đỗ Tiến
Dũng (2007) một số rối loạn đông máu cấp tính gặp tại bệnh viện Bạch Mai từ
tháng 1 đến tháng 12-2007.
- Nghiên cứu tình trạng rối loạn cầm máu - đông máu ở bệnh nhân xơ gan
mất bù của Nguyễn Thị Hồng Hạnh BVĐKTƯ Huế.
- Đông máu rải rác trong lòng mạch ở bệnh nhân xơ gan đang xuất huyết
Lê Thị Vân Anh, Nguyễn Khánh Trạch, Nguyễn Anh Trí, khoa tiêu hoá BV
Bạch Mai, Viện HHTMTW.
Tất cả các nghiên cứu trên đều là nghiên cứu trên mô hình bệnh viện đa
khoa, từ trớc đến nay cha có một nghiên cứu nào nghiên cứu tổng thể về rối
loạn đông cầm máu trong các bệnh lý huyết học đợc tiến hành tại Viện Huyết
học Truyền máu trung ơng. Trên thế giới có rất nhiều nghiên cứu rối loạn
đông cầm máu, nhng các nghiên cứu này thờng đi sâu vào từng nhóm bệnh
nhất định, cha có nghiên cứu nào cho tất cả các bệnh lý huyết học. Đó chính là
lý do để chúng tôi tiến hành nghiên cứu này.
25

Chơng 2
Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu

2.1. địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu đợc tiến hành tại các khoa lâm sàng, các labo xét nghiệm
đông máu, tế bào, phòng Kế hoạch tổng hợp Viện Huyết học - Truyền máu
trung ơng.