Bộ Giáo dục và đào tạo Bộ y tế
trờng đại học y hà nội
Trần thị hằng Nghiên cứu một số đặc điểm đông cầm máu
ở bệnh nhân đa u tủy xơng
Tại viện huyết học - truyền máu trung ơng luận văn tốt nghiệp thạc sỹ y học

luận văn tốt nghiệp thạc sỹ y học

Ngời hớng dẫn khoa học:
TS. Nguyễn thị nữ

Hà nội - 2008

LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin ñược bày tỏ lời cảm ơn chân
thành tới:
Ban giám hiệu, Phòng ñào tạo sau ñại học, Bộ môn Huyết học - Truyền
máu Trường ðại học Y Hà nội,
Ban lãnh ñạo Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương, tập thể cán bộ
Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương.
Ban lãnh ñạo Bệnh viện Việt ðức, khoa Huyết học bệnh viện Việt ðức ñã
tạo ñiều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Nguyễn Thị Nữ, Trưởng khoa
ðông máu Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương, người thầy ñã trực tiếp
hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận văn, luôn bên cạnh ñộng
viên chỉ bảo tận tình giúp cho tôi có những kiến thức quý báu ñể nghiên cứu và
hoàn thành bản luận văn này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS. Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm Bộ

thực hiện ñề tài.
Tôi xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân và người nhà bệnh nhân vì nhờ
có sự hợp tác của họ mà tôi có thể thực hiện công trình nghiên cứu này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn lớp Cao học khoá 15, các bạn nội trú
chuyên ngành Huyết học - Truyền máu Trường ðại học Y Hà Nội về sự gắn bó
chia sẻ với tôi những khó khăn vất vả và những thành công trong học tập,
nghiên cứu.
Tôi vô cùng biết ơn những người thân trong gia ñình, bạn bè, ñồng nghiệp
ñã ñộng viên tinh thần và giúp ñỡ tôi rất nhiều trong quá trình hoàn thành luận
văn tốt nghiệp.
Hà Nội, tháng 11 năm 2008
TRẦN THỊ HẰNG
LỜI CAM ðOAN
Tôi xin cam ñoan rằng nghiên cứu này là của riêng tôi. Những số liệu
trong nghiên cứu là có thật, do tôi thu thập tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung
ương một cách tỷ mỷ, khoa học và chính xác.
Kết quả thu thập ñược trong nghiên cứu chưa ñược ñăng tải trên bất kỳ
một tạp chí hay công trình khoa học nào. Các bài trích dẫn ñều là những tài liệu
ñã ñược công nhận.

Hà nội, tháng 11 năm 2008
Học viên

Trần Thị Hằng

1.1.4. Chẩn ñoán

10

1.1.5. Tình hình nghiên cứu về bệnh ðUTX trong nước và trên
thế giới

14

1.2.
SINH LÝ ðÔNG- CẦM MÁU

16

1.2.1. Giai ñoạn cầm máu ban ñầu

17

1.2.2. Giai ñoạn ñông máu huyết tương

22

1.2.3. Giai ñoạn tiêu fibrin

25

1.3.
CƠ CHẾ RỐI LOẠN ðÔNG- CẦM MÁU TRONG BỆNH
ðUTX


2.2.3. Các kỹ thuật áp dụng và tiêu chuẩn ñánh giá

32

2.2.4. Xử lý số liệu

37
Chương 3: KẾT QUẢ
3.1. ðẶC ðIỂM CỦA ðỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

38

3.1.1. Một số ñặc ñiểm chung của ñối tượng nghiên cứu

38

3.1.2. Kết quả xét nghiệm protein, globulin, albumin máu, ñộ
quánh huyết tương của ñối tượng nghiên cứu

40

3.2. ðẶC ðIỂM RỐI LOẠN ðÔNG- CẦM MÁU CỦA BỆNH
NHÂN ðUTX

42

3.2.1. Biểu hiện lâm sàng

tương

54
Chương 4: BÀN LUẬN

57

4.1. BÀN LUẬN VỀ ðẶC ðIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH
NHÂN NGHIÊN CỨU

57

4.1.1. Tuổi và giới

57

4.1.2. Các thể bệnh của ðUTX

58

4.1.3. Giai ñoạn bệnh

58

4.1.4. Sự biến ñổi nồng ñộ protein, globulin, albumin máu và ñộ
quánh huyết tương

59

4.2 TÌNH TRẠNG RỐI LOẠN ðÔNG-CẦM MÁU Ở BỆNH

66

4.3.3. Liên quan giữa rối loạn ñông máu và globulin máu.

67

4.3.4. Liên quan giữa rối loạn ñông máu và ñộ quánh huyết
tương

68
KẾT LUẬN

71
KIẾN NGHỊ

72

TÀI LIỆU THAM KHẢO BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU DANH MỤC BẢNG
Bảng Tên bảng Trang

Bảng 3.1.
Sự phân bố về giai ñoạn bệnh của nhóm bệnh nhân nghiên
cứu theo phân loại của Durie- Salmo


Bảng 3.9. Liên quan giữa giai ñoạn bệnh và xuất huyết

45
Bảng 3.10.
Liên quan giữa protein, globulin, albumin máu và ñộ quánh
huyết tương với xuất huyết

45
Bảng 3.11. Liên quan giữa số lượng tiểu cầu và xuất huyết

46
Bảng 3.12. Liên quan giữa rối loạn ñông- cầm máu và xuất huyết

47
Bảng 3.13
Liên quan giữa giá trị trung bình (X ± SD) của các xét
nghiệm ñông- cầm máu và xuất huyết

47
Bảng 3.14. Liên quan giữa rối loạn ñông- cầm máu và giai ñoạn bệnh

48
Bảng 3.15. Liên quan giữa rối loạn ñông- cầm máu và protein máu

49
Bảng 3.16.
Liên quan giữa giá trị trung bình (X ± SD) của các xét
nghiệm ñông- cầm máu và protein máu

50

55
Bảng 4.1 Sự phân bố về tuổi so với một số nghiên cứu khác

57
Bảng 4.2 So sánh tỷ lệ phân bố thể bệnh với một số nghiên cứu khác

58
Bảng 4.3
So sánh sự phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo giai ñoạn với một
số nghiên cứu khác

59
Bảng 4.4 So sánh tỷ lệ bệnh nhân xuất huyết với một số tác giả khác

61
Bảng 4.5 So sánh tỷ lệ biến ñổi tiểu cầu với một số tác giả khác

63
Bảng 4.6
So sánh tỷ lệ biến ñổi ñông máu huyết tương

với một số tác giả khác

65
DANH MỤC BIỂU ðỒ

Biểu ñồ Tên biểu ñồ Trang

Biểu ñồ 3.1. ðặc ñiểm phân bố về giới của các bệnh nhân nghiên cứu


Biểu ñồ 3.13. Tương quan giữa tỷ lệ prothrombin và globulin máu Biểu ñồ 3.14.
Liên quan giữa rối loạn ñông- cầm máu và ñộ quánh huyết
tương. Biểu ñồ 3.15.
Tương quan giữa tỷ lệ prothrombin và ñộ quánh huyết
tương
NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN APTT : Activated Partial Thromboplastin Time
(Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa)

β2M : β2 microglobulin

Chuỗi κ :
Chuỗi Kappa

Chuỗi λ :
Chuỗi Lambda
DIC : Disseminated Intravascular Coagulation
(ðông máu nội mạc rải rác)
ðUTX : ða u tuỷ xương

trong tuỷ xương, ñồng thời xuất hiện globulin miễn dịch ñơn dòng IgG, IgA
hoặc chuỗi nhẹ trong máu và nước tiểu. Bệnh gây ảnh hưởng tới cơ quan tạo
máu, tổn thương xương, tổn thương thận làm giảm dần mức lọc cầu thận gây
suy thận mãn, ngoài ra rối loạn ñông- cầm máu cũng thường gặp ở bệnh
nhân ðUTX [25], [56].
Trên thế giới cũng như ở Việt Nam ñã có nhiều công trình nghiên cứu
về bệnh lý này trên nhiều khía cạnh khác nhau. Tuy nhiên còn rất ít nghiên
cứu ñánh giá tình trạng ñông- cầm máu mặc dù trên thực tế lâm sàng biểu
hiện rối loạn ñông- cầm máu không phải hiếm gặp. Chính vì vậy, chúng tôi
tiến hành nghiên cứu ñề tài này nhằm mục tiêu:
1. ðánh giá tình trạng rối loạn ñông- cầm máu ở bệnh nhân ðUTX.
2. Tìm hiểu mối liên quan giữa biểu hiện rối loạn ñông- cầm máu
với một số yếu tố của bệnh
- 2 -

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1.
BỆNH ðA U TỦY XƯƠNG:
1.1.1. Sơ lược lịch sử bệnh ðUTX:
- Vào giữa thế kỷ XIX: Jon Dalrymple, Henry Bence Jorus và William
Mae Intyre ñã mô tả triệu chứng ở một bệnh nhân 46 tuổi bị ña u tuỷ
xương kéo dài và chết tháng 1 năm 1846 ở Luân ðôn bởi chứng “Teo do
albumin niệu”. Khám nghiệm tử thi thấy xương sườn, xương ức, xương
sống mềm nhũn . Tổ chức tuỷ xương bị thay thế bởi các khối u màu ñỏ
sền sện gồm toàn những tế bào hình tròn, hình trái xoan với số lượng lớn,
kích thước gấp ñôi hồng cầu, có một vài tế bào có nhiều nhân [42].
- 1873, Rustizky ñề xuất ra thuật ngữ multiple myelome ñể nhấn mạnh
ñặc ñiểm có nhiều khối u xương của bệnh này.

vô cơ vào phúc mạc sau một thời gian thấy xuất hiện các u hạt tương bào và
gây nhiễm thêm cho chuột một loại virut hay vi khuẩn thì gây ñược u tương bào
thực sự [5], [32].
Về yếu tố cơ ñịa hay di truyền cũng chưa rõ ràng, nhiều nghiên cứu
thấy người da ñen bị bệnh nhiều hơn người da trắng [42], [57].
Một số nghiên cứu thấy tỷ lệ mắc bệnh ðUTX gia tăng sau 15 – 20
năm ở những nạn nhân sống sót sau vụ nổ bom nguyên tử tại Nhật Bản nên
tia xạ ñược coi là một yếu tố gây bệnh [32].
- 4 -

1.1.2.2. Bệnh sinh:
 Nguồn gốc, sự phát triển và chức năng của tương bào:
- Tương bào là tế bào trưởng thành nhất của dòng lympho B. Tế bào gốc
lympho bắt nguồn từ tế bào gốc vạn năng trải qua các giai ñoạn biệt hoá
như giai ñoạn tế bào lympho B sớm, lympho B chín, lympho B trưởng
thành cuối cùng biệt hoá thành tương bào có khả năng tổng hợp và chế
tiết các globumin miễn dịch và một số tế bào lympho nhỏ, quá trình này
ñược kích thích bởi kháng nguyên. Sau vài tuần ñến vài tháng các tế bào
chết theo chương trình, hiện tượng này xẩy ra ở tuỷ xương [7], [44].
- Tế bào ung thư trong ðUTX là tế bào không ñược biệt hoá hoàn chỉnh,
những tế bào này có chứa nhiều thụ thể (receptors) với IL- 6, khi kết
hợp với IL- 6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho sự phát triển và làm kéo dài
ñời sống của tế bào ung thư. Sự tăng sinh ác tính tương bào trong tuỷ
xương gây lấn át các dòng tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ xương
gây tăng canxi, acid uric máu và những rối loạn do tăng globulin miễn
dịch [59], [39].
 Rối loạn tiết globulin:
- Sự tăng sinh ác tính tương bào sẽ làm tăng tổng hợp globulin miễn dịch
và do ñó lượng protein toàn phần trong máu cũng tăng lên rất nhiều,
thường là cao hơn 80 g/l và có thể vượt quá 100 g/l [32]. Tuy nhiên, khi

xen kẽ giữa các monome sợi huyết ñang chuẩn bị polyme hóa, vì vậy mà cục
sợi huyết hình thành mất ñi các ñặc tính lý- hóa, trở nên mềm, dễ vỡ và khó co
lại. Có nhiều yếu tố ñông máu cũng bị rối loạn (yếu tố X, V, III…)
[11].
- 6 -

Ứ ñọng của protein ñơn dòng: Protein dư ra cơ thể là nguồn gốc của sự
ứ ñọng. Cơ chế này hiện nay còn chưa rõ ràng, nếu hiện tượng này xẩy ra ở
ống thận thì ñó là yếu tố quan trọng trong việc tiên lượng bệnh thông qua chức
năng thận. Ngoài ra, chúng còn có thể lắng ñọng trong các vỏ bọc thần kinh
hoặc dưới dạng những ñám tinh bột hóa ở một số cơ quan [11].
Các rối loạn thận: là những rối loạn cần ñược quan tâm. Suy thận là
biến chứng gặp trong 50% trường hợp ðUTX mà tác nhân của nó là do
protein chuỗi nhẹ. Protein này có trọng lượng phân tử thấp nên xuyên qua
màng lọc cầu thận một cách dễ dàng. Sự thay ñổi ñặc tính lý- hóa của nước
tiểu sơ cấp ở các ống thận có thể làm cho các protein chuỗi nhẹ tủa lại dưới
dạng các trụ ưa acid có cấu trúc lá mỏng. Khi tiếp xúc với các trụ này, biểu
mô ống thận sẽ trở nên teo và thoái hóa [32].
Thoái hóa dạng tinh bột: xẩy ra ở khoảng 10- 15% trường hợp
ðUTX. Cơ chế chưa rõ ràng, có thể do chuỗi nặng polyme hóa và tủa dưới
dạng một chất tinh thể [32]. Sự thoái hóa tinh bột có thể là nguyên nhân
của những biến chứng ở tim hoặc ñường tiêu hóa do ngấm lan tỏa. Cần
phải sinh thiết trực tràng và xương một cách hệ thống khi ñã chẩn ñoán
chính xác bệnh ðUTX.
Hậu quả miễn dịch: trong ðUTX, cơ thể tạo ra một lượng globulin
miễn dịch cao trong máu, nhưng ñó là các globulin miễn dịch không bình
thường. Những globulin miễn dịch này không có hoạt tính kháng thể ñể phục
vụ cho sự bảo vệ cơ thể. Ngược lại chúng còn gây trở ngại cho việc tổng hợp
kháng thể có ích, vì tế bào sinh kháng thể bình thường bị lấn át và chúng
tiêu thụ gần hết các nguyên liệu ñể tổng hợp kháng thể, hậu quả là giảm


Tăng canxi máu
Loãng xương, tiêu xương
Gãy xương bệnh lý
Biến chứng thần kinh xương

Thiếu máu
Suy tuỷ
Bệnh xương Thâm nhiễm
Rối loạn sinh tuỷ
(Vai trò của Alkylants)
ða u tuỷ xương
Globulin miễn dịch ñơn dòng
Giảm
γ
γγ
γ
globlin máu
Tăng sinh
tương bào ác tính
Xương Cơ quan khác
Sản xuất OAF
Tổn thương xương
Cơ quan
tạo máu
Thận
Thần kinh,
tâm thần
Lâm sàng Cận lâm sàng
- ðau xương.
- Gãy xương bệnh lý
- U xương
- Tăng canxi máu.
- Tăng canxi niệu
- Tăng phosphotase kiềm
IL1, IL6

- 9 -

1.1.3.2. Tổn thương Thận:

[57]. Tình trạng mệt mỏi, lú lẫn kèm theo ñau ñầu rối loạn thị giác. Bệnh lý
võng mạc do tăng ñộ quánh máu hay bệnh não do tăng canxi huyết [42].
 Xuất huyết: gặp ở 15% bệnh nhân ðUTX nói chung và 30% bệnh nhân
ðUTX typ IgA biểu hiện lâm sàng: vết bầm tím, ban xuất huyết trên da,
chảy máu cam, chảy máu võng mạc… do số lượng tiểu cầu giảm nhưng
chính yếu là do chất lượng tiểu cầu bị rối loạn [40]. Globulin miễn dịch ứ
ñọng trên bề mặt, xen kẽ giữa các monomer sợi huyết ñang chuẩn bị
polymer hoá vì vậy cục sợi huyết hình thành mất ñi ñặc tính lý hoá, trở
lên mềm, dễ vỡ, khó co lại [31].
 Tắc mạch: Thường gặp tắc mạch sâu, tắc mạch não. Tỷ lệ 10- 30% những
bệnh nhân mới chưa ñiều trị, nguyên nhân là do thiếu hụt protein C, tăng
yếu tố VIIIc, yếu tố von- Willebrand [53].
 Các biểu hiện khác: hơn 75% bệnh nhân có biểu hiện nhiễm trùng, trong
ñó 25% bệnh nhân có nhiễm trùng tái phát, ñó là một trong những nguyên
nhân gây tử vong ở bệnh nhân ðUTX. Thông thường là viêm phổi do
streptococus pneumoniea, staphylococus aureus, sau ñó là nhiễm trùng
tiết niệu escheriachia coli [23]. Nguyên nhân ñưa ñến nhiễm trùng do
giảm globulin miễn dịch bình thường, hậu quả của giảm sản và tăng phá
huỷ [8].
1.1.4. Chẩn ñoán:
Nhiều tiêu chuẩn ñược ñưa ra ñể chẩn ñoán bệnh ðUTX theo các tác giả
khác nhau. Chủ yếu dựa vào 3 ñặc trưng: tế bào, sinh hoá, XQ. Sau ñây là
một số tiêu chuẩn ñể chẩn ñoán của một số tác giả:
- 11 -

1.1.4.1. Chẩn ñoán xác ñịnh:
 Tiêu chuẩn của Bart- Barlogie 1995 [40].
- Tiêu chuẩn chính:
+ Có u tương bào trong mẫu sinh thiết tuỷ hoặc sinh thiết một tổ chức.
+ Tăng tỷ lệ một dòng tương bào trong tuỷ > 30%.

Giai ñoạn Tiêu chuẩn Ước lượng khối u
I Tất cả các tiêu chuẩn:
1. Hemoglobin > 100g/
2. Canxi máu < 3 mmol/l
3. XQ xương bình thường hoặc tổn
thương ñơn ñộc:
4. Protein ñơn dòng thấp:
a) IgG < 50 g/l
b) IgA < 30 g/l
c) Chuỗi nhẹ < 4g/24h.
< 0,6. 10
12
tế bào/ m
2

II Giữa I và III (0,6- 1,2)10
12
tế bào/ m
2

III Có một hoặc hơn các tiêu chuẩn sau:
1. Hemoglobin < 85g/
2. Canxi máu < 3 mmol/l
3. Tổn thương xương tiến triển.
4. Protein ñơn dòng cao:
a) IgG > 70 g/l
b) IgA > 50 g/l
c) Chuỗi nhẹ < 12g/24h.
> 1,2. 10
12

lamda (γ). Chẩn ñoán dựa vào sinh thiết tổ chức xương xơ cứng.
 ða u tuỷ xương typ IgD: hơn 10% bệnh nhân không phát hiện ñược ñỉnh