1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
ĐỖ TIẾN DŨNG
NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM
ĐÔNG CẦM MÁU Ở MỘT SỐ THỂ BỆNH
TRONG HỘI CHỨNG TĂNG SINH TUỶ
MẠN TÍNH TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC 3

LỜI CẢM ƠN
Nhân dịp hoàn thành luận văn tốt nghiệp cao học, tôi xin bày tỏ lòng
kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất tới:
TS. Vũ Minh Phương – Bộ môn Huyết học – Truyền máu Trường Đại
học Y Hà Nội, người thầy luôn tận tâm, trực tiếp dìu dắt, tận tình chỉ bảo và
giúp đỡ tôi từ những bước đi đầu tiên trong nghiên cứu khoa học, đã bỏ nhi
ều
công sức, thời gian hướng dẫn và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện
luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới:
PGS.TS. Phạm Quang Vinh - Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học - Truyền
máu Trường Đại học Y Hà Nội, Phó Viện trưởng Viện Huyết học và Truyền
máu Trung Ương, Trưởng khoa Huyết học – Truyền máu Bệnh viện Bạch
Mai. Thầy đã trực tiếp tạo điề
u kiện thuận lợi nhất cho tôi, luôn hướng dẫn,
dìu dắt và động viên tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài.
PGS.TS. Nguyễn Thị Lan – Nguyên Phó trưởng khoa Khoa HH-TM
Bệnh viện Bạch Mai, Trưởng Phòng huyết học lâm sàng. Cô luôn quan tâm,
dìu dắt, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong quá trình
thu thập số liệu trên phòng huyết học lâm sàng trong suốt quá trình học tập và
thực hiện luận văn này.
Th.S. Nguyễn Tu
ấn Tùng – Trưởng Phòng Đông máu Khoa HH-TM
Bệnh viện Bạch Mai. Anh luôn động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi về
hóa chất trang thiết bị cũng như thời gian cho tôi trong quá trình học tập và

cung cấp cho tôi nhiều số liệu quí giá để thực hiện đề
tài này.
Cuối cùng, với lòng biết ơn sâu sắc nhất tôi xin gửi tới toàn thể gia đình
cha, mẹ hai bên đặc biệt là người vợ thân yêu và hai con yêu quí đã luôn ở
bên cạnh động viên, giúp đỡ tôi về mọi mặt vật chất và tinh thần trong cuộc
sống cũng như trong quá trình học tập và hoàn thành tốt luận văn này.

Hà Nội, ngày 24 tháng 9 năm 2011
Bs. Đỗ Tiến Dũng 5

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan rằng nghiên cứu này là của riêng tôi. Những số liệu
trong nghiên cứu là có thật, do tôi thu thập một cách tỷ mỉ và chính xác tại
Bệnh viện Bạch Mai.
Kết quả thu thập trong nghiên cứu chưa được đang tải trên tạp chí hay
công trình khoa học nào. Các bài trích dẫn tài liệu đều là những tài liệu đã
được công nhận. Kết quả của công trình nghiên cứu này không phục vụ mục

bạch cầu hạt
ĐHCTP Đa hồng cầu iên phát
ĐMCB Đông máu cơ bản
FAB France- England-American
HCTST Hội chứng tăng sinh tủy
HK Huyết khối
HMWK High Molecular Weight Kininogen (Kininogen trọng
lượng phân tử cao)
KHK Không huyết khối
KXH Không xuất huyết
MTC Mẫu tiểu cầu
NTTC Ngưng tập tiểu cầu
NC Nhóm chứng
PAI Plasminogen Activator Inhibitor (Ức chế
hoạt hóa
plasminogen)
PC Protein C
PMF Primary Myelofibrosis (Xơ tủy nguyên phát)
PS Protein S
SLBC Số lượng bạch cầu
RLCNTC Rối loạn chức năng tiểu cầu
SLTC Số lượng tiểu cầu
STTX Sinh thiết tủy xương
TF Tissue factor (Yếu tố tổ chức)
t-PA Tissue factor plasminogen Activator (Hoạt hóa
plasminogen tổ chức)
TSH Tiêu sợi huyết
TTCTP Tăng tiểu cầu tiên phát
XH Xuất huyết
XHN Xuất huyết não

CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 34
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 34
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu 34
2.1.3. Vật liệu nghiên cứu 34
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 34
2.2.2. Nội dung nghiên cứu và các tiêu chuẩn đánh giá 34 8

2.2.3. Phương pháp xử lý thống kê 41
2.2.4. Khía cạnh đạo đức của đề tài 41
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 43
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 43
3.1.1. Đặc điểm về tuổi 43
3.1.2. Đặc điểm về giới 44
3.1.3. Phân bố các thể bệnh 45
3.2. KẾT QUẢ XN ĐÔNG CẦM MÁU Ở MỘT SỐ THỂ BỆNH TRONG
HCTST MẠN TÍNH 45
3.2.1. Đặc điểm một số chỉ số đông cầm máu ở một số thể bệnh
trong HCTST mạn tính 45
3.3. LIÊN QUAN GIỮA XÉT NGHIỆM ĐÔNG MÁU VỚI BIỂU HIỆN XUẤT
HUYẾT - HUYẾT KHỐI 51
3.3.1. Biểu hiện lâm sàng ở một số thể bệnh trong HCTST mạn tính 51
3.3.2. Mối liên quan giữa xét nghiệm đông cầm máu với biểu hiện
xuất huyết và huyết khối 52
CHƯƠNG 4 : BÀN LUẬN 63
4.1. BÀN LUẬN VỀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 63


Bảng 3.1: Phân bố độ tuổi bệnh nhân 43
Bảng 3.2. Đặc điểm về giới 44
Bảng 3.3. Phân bố các thể bệnh 45
Bảng 3.4. Số lượng tiểu cầu theo thể bệnh 45
Bảng 3.5. Đặc điểm về NTTC 46
Bảng 3.6. Đặc điểm NTTC theo thể bệnh 46
Bảng 3.7. Tỷ lệ bệ
nh nhân có bất thường NTTC 47
Bảng 3.8. Tỷ lệ bệnh nhân có bất thường NTTC theo thể bệnh 47
Bảng 3.9. Đặc điểm xét nghiệm đông máu huyết tương theo thể bệnh 48
Bảng 3.10. Nồng độ hoạt tính các yếu tố đông máu theo thể bệnh 49
Bảng 3.11. Thay đổi một số xét nghiệm đánh gía giai đoạn tiêu sợi
huyết theo thể bệnh 50
Bảng 3.12. Nồng độ
một số chất chống đông sinh lý theo thể bệnh 50
Bảng 3.13. Tỷ lệ biểu hiện xuất huyết theo thể bệnh 51
Bảng 3.14. Tỷ lệ biểu hiện huyết khối theo thể bệnh 52
Bảng 3.15. Số lượng tiểu cầu theo tỷ lệ xuất huyết và huyết khối 52
Bảng 3.16. Số lượng tiểu cầu theo biểu hiện xuất huyết 53
B
ảng 3.17. Xét nghiệm đông máu huyết tương với biểu hiện xuất huyết 53
Bảng 3.18. Nồng độ hoạt tính yếu tố đông máu với biểu hiện xuất huyết 54
Bảng 3.19. Thay đổi xét nghiệm đánh giá giai đoạn tiêu sợi huyết với
biểu hiện xuất huyết 55
Bảng 3.20. Số lượng tiểu cầu theo biểu hiện huyết khối 55
Bảng 3.21. Mố
i liên quan giữa tăng SLTC với biểu hiện huyết khối ở
HCTST 56
Bảng 3.22. Ngưng tập tiểu cầu theo biểu hiện huyết khối 56
12

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ độ tuổi theo bệnh 43
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ giới theo bệnh 44
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ các thể bệnh 45
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ biểu hiện xuất huyết theo bệnh 51
Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ biểu hiện huyết kh
ối 52

huyết khối như: đột qụy, tắc tĩnh mạch võng mạc, huyết khối tĩnh mạch não,
nhồi máu cơ tim, nhồi máu phổi, huyết khối tĩnh mạch sâu…. Các biến chứng
chảy máu như: XHN, XHTH, XHNM, chảy máu lợi, XHDD, chả
y máu sau
phẫu thuật [3] [10] [11] [15][17][37][39][75][76][77]. Vì vậy, tìm hiểu đầy đủ
về những thay đổi đông cầm máu trong HCTST là có ý nghĩa vô cùng quan
trọng trong thực hành lâm sàng. 14

Ở Việt Nam, đã có một số công trình nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng
và xét nghiệm huyết học trên những bệnh lý riêng rẽ như ĐHCTP [12],
TTCTP [8], CML [18], nhưng những tìm hiểu về biến đổi đông cầm máu
trong toàn bộ nhóm bệnh lý này còn nhiều hạn chế. Vì vậy, chúng tôi tiến
hành đề tài: Nghiên cứu một số đặc điểm đông cầm máu ở một số thể b
ệnh
trong các bệnh tăng sinh tủy mạn tính nhằm mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm đông cầm máu ở bệnh nhân lơ xê mi kinh dòng
hạt, đa hồng cầu tiên phát và tăng tiểu cầu tiên phát tại Bệnh viện Bạch
Mai.
2. Bước đầu tìm hiểu mối liên quan giữa sự thay đổi một số chỉ số đông
cầm máu với biểu hiện xuất huyết và huy
ết khối ở các nhóm bệnh trên. 15

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU


phát triển, tế bào nguồn sinh máu có khả năng sinh sản và biệt hóa thành các
tế bào máu trưởng thành có chức năng riêng biệt. Tế bào nguồn sinh máu vạn
năng (pluripotential stem cells) gọi là tế bào gốc là tế bào non nhất, phát triển
sớm nhất, bao quát tất cả các dòng tế bào, có khả năng sống dài ngày và tái
sinh sản tốt. Tế bào gốc vạn năng có nhóm quyết định kháng nguyên CD34;
Tế bào nguồn sinh máu đa năng (multipotential stem cells) phát triển từ tế bào
ngu
ồn sinh máu vạn năng. Chúng có khả năng tạo tế bào gốc cho từng nhóm
tế bào, còn gọi là tế bào nguồn sinh máu định hướng như nhóm định hướng
dòng tủy và nhóm định hướng dòng lympho; Tế bào nguồn có khả năng sinh
hai dòng tế bào (bipotential stem cells) tế bào này chỉ sinh được hai dòng tế
bào như chỉ sinh ra hồng cầu và tiểu cầu, hoặc chỉ sinh ra bạch cầu hạt và
bạch cầu mônô/đại thực bào; Tế bào nguồn chỉ có kh
ả năng sinh ra một dòng
tế bào và biệt hóa thành tế bào chín (unipotential stem cells) đó là các tế bào
mẹ của dòng hồng cầu, dòng bạch cầu hạt, bạch cầu ưa axit, bạch cầu ưa base
và mẫu tiểu cầu. Quá trình sinh sản và biệt hóa, quá trình biệt hóa diễn ra trên
hai hiện tượng: sự thay đổi về hình thái và gắn các dấu ấn bề mặt [9][14].
o Dòng hồng cầu: từ tế bào nguồn dòng hồng cầu, dưới tác động c
ủa
erythropoietin, tế bào dòng hồng cầu tăng sinh và biệt hóa qua các lứa
tuổi: tiền nguyên hồng cầu, nguyên hồng cầu ưa base I và nguyên hồng
cầu ưa base II, nguyên hồng cầu đa sắc, nguyên hồng cầu ưa axit, hồng
cầu lưới và hồng cầu trưởng thành.
o Bạch cầu dòng tủy: có hai thay đổi lớn về hình thái: thay đổi về nhân, từ
nhân lớn một khối, cấu trúc đồng nhất, thay đổi dầ
n để trở thành nhân có
dạng 2, 3 múi. Đồng thời với các thay đổi về nhân là sự hình thành các
hạt đặc hiệu trong bào tương. Bắt đầu từ tiền tủy bào, các hạt này khi

như giai đoạn bất kỳ của quá trình biệt hóa như: xảy ra ở tế bào nguyên ủy, tế
bào định hướng, tế bào đầu dòng hoặc tế bào đã trưởng thành hoặc có thể phố
i
hợp cả hai loại bất thường đó sẽ dẫn đến các nhóm bệnh lý tế bào nguồn tạo
máu: suy tủy bệnh lý đơn dòng, rối loạn sinh tủy, tăng sinh tủy [14].
18 Sơ đồ 1: giả thiết về các bất thường chủ yếu của quá trình tăng sinh
và biệt hóa đơn dòng tế bào nguồn tạo máu ở người.
(Theo đặc điểm sinh sản và biệt hóa) [16].
1.2. SINH LÝ QUÁ TRÌNH ĐÔNG CẦM MÁU
1.2.1. Giai đoạn cầm máu kỳ đầu
1.2.1.1. Các yếu tố tham gia trong quá trình cầm máu thì đầu
1.2.1.1.1. Mạch máu


19

- Các hạt nội tiểu cầu:
• Hạt đậm đặc: các hạt đậm đặc thường ít, chúng có chứa can xi cũng như
serotonin và các hạt nucleotide.
• Các hạt α: các hạt α chứa nhiều protein. Các protein huyết tương được
chứa nhiều trong hạt α là protein dính (fibrinogen, yếu tố von
Willebrand, fibronectin, thrombospondin), các protein đông máu
(fibrinogen, yếu tố V) và các protein tiêu fibrin (ức chế hoạt hóa
plasminogen, PAI-1).

Sơ đồ 1: Cấu trúc tiểu cầu [32]
1.2.1.1.3. Các protein bám dính
Yếu tố von Willebrand: vWF là glycoprotein trọng lượng phân tử cao. Yếu
tố này được sinh ra ở tế bào nội mạc (70%) và mẫu tiểu cầu (30%), nó được
tích trữ trong các tế bào nội mạc và trong các hạt α của tiểu cầu. vWF tuần
hoàn trong huyết tương liên kết với yếu tố VIII. vWF đảm bảo cho tiểu cầu
dính với tổ chức dưới n
ội mạc [19].
1.2.1.1.4. Fibrinogen:
Là chất trung gian chính cho sự NTTC, fibrinogen tạo “cầu nối” giữa
hai tiểu cầu bằng cách gắn lần lượt trên các glycoprotein IIb/IIIa . 20

1.2.1.2. Cơ chế cầm máu thì đầu
Xảy ra ngay khi thành mạch bị tổn thương, lớp dưới nội mạc bị bộc lộ.
Tiểu cầu dính vào lớp dưới nội mạc với sự có mặt của vWF và receptor GPIb

Sơ đồ 2: Giai đoạn cầm máu ban đầu [21] 21

1.2.2. Giai đoạn đông máu huyết tương
1.2.2.1. Các yếu tố tham gia đông máu huyết tương
Yếu tố đông máu Chức năng Nơi sản xuất Nửa đời sống
I (fibrinogen) Cơ chất
Tế bào gan
Mẫu tiểu cầu
90 giờ
II (prothrombin) Zymogen Tế bào gan 60 giờ
V (proaccelerin) Đồng yếu tố
Tế bào gan
Mẫu tiểu cầu
12 – 36 giờ
VII (proconvertin) Zymogen Tế bào gan 4 – 6 giờ
VIII (yếu tố chống
hemophilia A)
Đồng yếu tố Tế bào gan 12 giờ
IX (yếu tố chống
hemophilia B)
Zymogen
Tế bào gan

24 giờ
X (yếu tố Stuart) Zymogen Tế bào gan 24 giờ
XI (yếu tố Rosenthal) Zymogen Tế bào gan 40 giờ
XII (hageman) Zymogen Tế bào gan 48 – 52 giờ

++
trong quá trình hoạt hóa.
- Nhóm fibrinogen gồm các yếu tố I, V, VIII và XIII. Thrombin có tác
dụng qua lại với tất cả các yếu tố này. Chúng bị tiêu thụ trong quá trình đông
máu, yếu tố V và VIII mất hoạt tính trong huyết tương lưu trữ.
- Yếu tố tổ chức: sự tiếp xúc của máu với tổ chức dập nát sẽ phát động
quá trình đông máu, chất có trách nhiệm là một lipoprotein gọi là TF hay
thromboplastin ngoại sinh. TF không có hoạt tính men nhưng tác động như
một
đồng yếu tố trong hoạt hóa yếu tố VII và X.
- Ion can xi: ion can xi tạo thuận lợi cho các protein phụ thuộc vitamin K
kết hợp với phospholipid.
1.2.2.3. Giai đoạn đông máu huyết tương
Quá trình đông máu huyết tương có thể chia thành 3 thời kỳ:
- Hình thành thromboplastin hoạt hóa (phức hợp prothrombinase) bằng 2
con đường nội sinh và ngoại sinh.
- Hình thành thrombin
- Hình thành fibrin 23Sơ đồ 3: Đông máu huyết tương [21]
1.2.2.3.1. Hình thành thromboplastin hoạt hóa
- Theo con đường nội sinh:
Là con đường có sự tham gia của đa số các yếu tố đông máu và theo quy
luật diễn tiến mở rộng, do vậy mà rất cơ bản và bền vững.
Khi thành mạch bị tổn thương các sợi collagen được bộc lộ, bề mặt các
sợi cơ này mang điện tích âm sẽ gắn và cố định các y

- Hoạt hóa yếu t
ố VIII, V như vậy làm gia tốc sự hình thành yếu tố Xa
bằng cả 2 con đường nội và ngoại sinh.
- Hơn nữa, nó tác động lên tế bào bằng cách cố định lên tế bào và hoạt
hóa chúng như: hoạt hóa tiểu cầu, kích thích tế bào nội mạc sản xuất ra
prostacylin ức chế chất hoạt hóa plasminogen do nội mạch sản xuất và tăng sự
phát triển tế bào do nội tiết tố sinh trưởng đặc hiệu, nó kích thích t
ăng sinh tế
bào non (fibroblast).
1.2.2.3.3. Hình thành fibrin
Thrombin tác động thủy phân fibrinogen thành fibrinopeptid A và B.
Như vậy, fibrinogen được chuyển thành fibrin monome. Với sự thay đổi về
điện tích, xuất hiện các lực hút tĩnh điện fibrin monomer thành fibrin polyme.
Yếu tố XIII được hoạt hóa bởi thrombin và có ion Ca
++
đã làm ổn định
fibrin polyme. Fibrin được ổn định có đặc tính cầm máu nghĩa là có khả năng
bịt vết thương ở thành mạch làm ngưng chảy máu. Cục sợi huyết là những
khối gen hóa được tạo thành bởi lưới fibrin có đường kính khoảng 1 25

micromet. Mạng lưới này bao bọc hồng cầu, bạch cầu, nhất là tiểu cầu. Một
protein tiểu cầu là actomyosin sẽ tác động làm cục máu co lại.
1.2.3. Giai đoạn tiêu sợi huyết
Mục đích cơ bản của giai đoạn này là làm tan fibrin trả lại sự thông
thoáng của thành mạch.

Ho¹t ho¸ ngo¹i sinh
tPA
Urokinase

Trích đoạn BÀN LUẬN VỀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Phân bố theo giới Bàn luận về các chất tham gia đánh giá giai đoạn tiêu sợ Bàn luận về chất chống đông sinh lý

---