Bộ y tế
Viện huyết học truyền máu trung ơng báo cáo
tổng kết đề tài nckh
Cấp bộ
Nghiên cứu hiệu quả điều trị lơxêmi cấp tiền tuỷ bào
bằng ATRA và arsenic trioside tại viện huyết học
truyền máu trung ơng
Chủ nhiệm đề tài : GS. TSKH. Đỗ Trung Phấn
Nguyên: Viện trởng Viện HHTM TW
Cơ quan chủ trì :
* VIện huyết học truyền máu TW
Bệnh viện Bạch Mai (1999 - 2003)
Giám đốc:
GS. TS. Trần Qụy
* Viện Huyết học - Truyền máu TW (2004-2009)
Viện trởng: PGS. TS. Nguyễn Anh Trí 7697
20/01/2010

Hà Nội, 12/2009

i
Mục lục


2.2.1. Mẫu nghiệm 17
2.2.2. Dụng cụ 17
2.2.3. Các hoá chất, sinh phẩm 18
2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu cụ thể 18
2.3.1. Chỉ tiêu lâm sàng 18
2.3.2. Chỉ tiêu xét nghiệm 18
2.3.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán các hội chứng và tiên lợng 20
2.4. Các kỹ thuật sử dụng cho nghiên cứu này 21
2.4.1. Lấy mẫu xét nghiệm 21

ii
2.4.2. Kỹ thuật nhuộm giemsa 22
2.4.3. Kỹ thuật nhuộm hóa học tế bào 22
2.4.4. Kỹ thuật nhuộm hồng cầu lới 23
2.4.5. Nguyên tắc đọc huyết tuỷ đồ 23
2.4.6. Kỹ thuật xác định dấu ấn màng tế bào 24
2.4.7. Kỹ thuật nuôi cấy và phân tích nhiễm sắc thể tuỷ 24
2.4.8. Kỹ thuật làm các xét nghiệm đông máu 24
2.4.9. Kỹ thuật thực bào 27
2.5. Phơng pháp nghiên cứu 27
2.5.1. Thiết kế mô hình nghiên cứu 27
2.5.2. Tiến hành nghiên cứu 28
2.5.3. Các kết quả đợc xử lý bằng toán thống kê y học 29
3. kết quả nghiên cứu 30
3.1. Một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm
30
3.1.1. Tỷ lệ mắc leukemia cấp thể M3 30
3.1.2. Đặc điểm về tuổi và giới 30
3.1.3. Đặc điểm về thời gian diễn biến bệnh trung bình 31
3.1.4. Kết quả nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng 32

3.5.1. Kết quả nghiên cứu chức phận gan, thận 60
3.5.2. Kết quả nghiên cứu biến chứng và độc tính lâu dài của thuốc trên
các chức phận khác của cơ thể 61
4. Bàn luận 65
4.1. Bàn về kết quả nghiên cứu đặc điểm lâm sàng bệnh nhân
lơxêmi cấp tiền tuỷ bào
65
4.1.1. Bàn luận về một số vấn đề dịch tễ học của lơxêmi cấp thể M
3
65
4.1.2. Về các đặc điểm lâm sàng 67
4.1.3. Các xét nghiệm cận lâm sàng 70
4.2. Bàn về kết quả điều trị M
3
bằng ATRA và ARSENIC TRIOSIDE 76
4.2.1. Kết quả điều trị leukemia cấp thể M
3
bằng ATRA và As
2
O
3
gian đoạn
tấn công 76
4.2.2. Tác dụng điều trị tái phát của As
2
O
3
76

4.2.3. Kết quả theo dõi sau 5 năm về chất lợng sống của bệnh nhân M

Cấp tiền tuỷ bào tại Viện Huyết học Truyền máu

1. Diễn biến của quá trình nghiên cứu từ 10/1999 - 10/2007 và
tới nay 2009.
Lơxêmi cấp tiền tuỷ bào (Acute promyelocytic leukemia = APL) là thể
nặng nhất của lơxêmi cấp dòng tuỷ, tỷ lệ tử vong cao, rất hiếm có bệnh nhân
sống sau 2 năm. Năm 1998, GS. Đỗ Trung Phấn đi dự hội nghị huyết học quốc
tế tại New Orlean - Mỹ có đợc các thông tin về kết quả điều trị APL bằng
ATRA và Arsenic trioside. Về nớc GS. Đỗ Trung Phấn đã báo cáo Bộ Y tế,
và nhờ hỗ trợ của công ty Hany (TQ) một đoàn cán bộ gồm: 5 ngời do GS.
Đỗ Trung Phấn dẫn đầu sang tham quan học tập ở Thiên Tân - Trung Quốc
(5/1999). Sau chuyến tham quan này, Viện HTTM đã hợp tác tốt với các nhà
khoa học Trung Quốc ở Viện nghiên cứu bệnh máu ở Thiên Tân và bệnh viện
Hiệp Hoà - Bắc Kinh - Trung Quốc. Nhờ mối quan hệ này và sự giúp đỡ của
công ty Hanyi - Bắc Kinh. Viện có 5 liều ATRA, điều trị cho 5 bệnh nhân
(1999), kết quả đạt lui bệnh hoàn toàn sau 1 tháng bệnh nhân phục hồi tốt họ
rất phấn khởi. Viện có báo cáo Bộ Y tế cho nhập thuốc với tất cả các tài liệu
của nhiều nớc đã dùng, Bộ Y tế cha trả lời. Đứng trớc nhu cầu điều trị cho
bệnh nhân công ty Hanyi cung cấp cho Viện 70 liều ATRA và 10 liều As
2
O
3
.
Tiếp tục điều trị cho 70 bệnh nhân nữa, riêng Arsenic chỉ dùng cho điều trị tái
phát sau ATRA. Kết quả chúng tôi đã điều trị lần đầu đợc 71 đạt lui bệnh
hoàn toàn 80% (57/71); trong đó 10 tái phát đợc điều trị bằng Arsenic
Trioside đơn thuần, đạt lui bệnh hoàn toàn sau 30 ngày nằm điều trị. Với kết
quả này, 7/2002 chúng tôi đã tổ chức tổng kết đánh giá kết quả có cả chuyên
gia Trung Quốc tới dự, kết quả rất đáng khích lệ. Kết quả này cha kịp báo
cáo Bộ Y tế, bỗng nhiên tháng 9/2002 có th nạc danh tố cáo chúng tôi nhập

2.4. Hoàn thiện phác đồ điều trị APL bằng ATRA và As
2
O
3
thích hợp
cho b/n ngời Việt bao gồm:
- Điều trị biệt hoá tiền tuỷ bào và lặp lại đờng appotosis của APL bằng
ATRA ATRA và As
2
O
3
(phá vỡ liên kết PML/RAR-) lặp lại cấu trúc bình
thờng của NST (15; 17) là hớng điều trị gen u tiên nhất, hiệu quả nhất hiện
nay đối với APL: LBHT đạt > 80%; Sống không bệnh > 5 đạt 51%, trong đó
As
2
O
3
đạt 75%, ATRA đạt 46,3%.
- Ngăn chặn hoạt hoá các yếu tố đông máu, bổ thể, độc tố ung th, các
cytokin, là các sản phẩm gây rối loạn đông máu nghiêm trọng, do đó dùng
corticoid hoặc dexmethason liều cao là hết sức cần thiết.
- Bồi phụ các thành phần máu thiếu: truyền máu KHC, KTC, HTT, tủa
lạnh kịp thời là (vô cùng quan trọng trong điều trị RLĐM).
- Thờng xuyên theo dõi các xét nghiệm đông máu, tế bào máu.
2.5. Tỷ lệ tái phát sau ATRA rất cao (30 - 40%), nhng nếu đợc phát
hiện sớm và có As
2
O
3

4. Vấn đề ý đức
- B/n trong diện nghiên cứu là hoàn toàn tự nguyện
- Không có tác dụng phụ nguy hại tính mạng b/n
- Không gây suy tuỷ, b/n phục hồi nhanh (30 ngày) giảm chi phí
- Kết quả điều trị (phần b/n đợc hởng thụ):
+ 80% LBHT sau điều trị tấn công.
+ 51% số b/n sống trên 5 năm, chất lợng sống tốt, sống không bệnh,
lập gia đình và sinh con bình thờng.
Chi phí toàn bộ khoảng 25-30 triệu đồng Việt Nam (thời gian 1999 -
2002) rẻ hơn rất nhiều so với ghép tuỷ.
5. Kết quả nghiên cứu xác nhận: ATRA và As
2
O
3
là thuốc hàng đầu
hiện nay điều trị APL, đem lại cuộc sống cho các b/n bị bệnh hiểm nghèo này.
25 b/n sống > 5 năm vẫn đợc theo dõi về sức khoẻ.

Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2009
T/M nhóm nghiên cứu
Chủ nhiệm đề tài GS. Đỗ Trung Phấn

4
các đóng góp mới của đề tài

1. Lần đầu tiên có kết quả nghiên cứu toàn diện về các đặc điểm dịch tễ,
lâm sàng và xét nghiệm làm cơ sở cho chẩn đoán sớm, chẩn đoán chính xác

hồi nhanh.
2.4. Bệnh nhân sau khi đạt LBHT không uống ATRA duy trì thì chất
lợng sống tốt hơn là uống ATRA duy trì.
2.5. Xét nghiệm khả năng thực bào của BC đoạn TT (dòng tế bào bị
bệnh) có thể coi là một chỉ tiêu có giá trị góp phần đánh giá chất lợng sống
của bệnh nhân M3 trong thời kỳ LBHT.
2.6. Xét nghiệm NST không phát hiện thấy chuyển đoạn t (15;17) trở lại.
Sau 5 8 năm LBHT. Kết quả này có giá trị góp phần giải thích bệnh lý gen
trong bệnh sinh của APL.
3. Đã xây dựng phác đồ chẩn đoán và điều trị APL bằng ATRA và As
2
O
3

có hiệu quả, hiện đang đang trở thành phác đồ điều trị thờng quy APL tại
Viện HTTMTW và một vài bệnh viện khác.
4. Đề tài đã đào tạo đợc 3 Thạc sỹ; 1 tiến sỹ; 6 bài báo khoa học đăng ở
tạp chí Y học Việt Nam, Nghiên cứu Y học.

5
Lời cảm ơn Thay mặt nhóm nghiên cứu xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới lãnh đạo
Bộ Y tế, Vụ KHĐT đã hết sức ủng hộ và động viên tôi hoàn thành đề tài này.
Xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Anh Trí - Viện trởng và tập
thể các phòng ban, lãnh đạo và toàn thể bác sỹ, điều dỡng, kỹ thuật viên của
Viện Huyết học Truyền máu đã tạo điều kiện và trực tiếp tham gia hoàn thành
đề tài.
- Xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Phạm Quang Vinh - Trởng bộ môn và

14. Phạm Tuấn Dơng ThS.BS Nghiên cứu viên
14. Đỗ Mạnh Tuấn BSCKII Nghiên cứu viên 7
danh mục chữ viết tắt
AML
Acute omyelocytic leukemia
APL
Acute promyelocytic leukemia
ATO
Arsenic Trioside
ATRA
All-Trans-Retioic Acide
BCq
Bạch cầu
CTM
Công thức máu
CFU
Colony forming unit
CFU-S
Colony forming Spleen
CFU-GEMM
Colony forming grarulo-Erythro-Mega-Monocyte
CUF-GM
Colony forming Granulocyte/monocyte
CFU-G
Colony forming Granulocyte
CFU-M
Colony forming Monocyte

APTT
Achivated partial Thromboblastin time
PT
Prothrombin time
TT
Thrombin time
PAS
Periodic aid shiff
RAR-
Retinoic Acid receptor
PML
Promyelocytic leukemia
XN
Xét nghiệm
1
Đặt vấn đề

Lơxêmi cấp thể tiền tuỷ bào (Acute promyelocytic leukemia) theo phân
loại của FAB thuộc thể M3. Đây là thể bệnh rất nặng, xuất hiện nhanh, gặp
nhiều ở tuổi trẻ với các hội chứng cấp tính nh: thiếu máu, xuất huyết, giảm
bạch cầu hạt trung tính gây nhiễm trùng nặng, tỷ lệ tử vong cao. Hoá trị liệu ít
hiệu lực. Bệnh có tỷ lệ cao trong lơxêmi cấp dòng tuỷ (20 - 30%) ở vùng Bắc
Mỹ, Mỹ Latinh, Tây Ban Nha, Trung Quốc [103]. ở Việt Nam, tỷ lệ này
khoảng 10-15% nhng cha có số liệu đầy đủ ở các vùng Bắc, Trung, Nam,
các dân tộc
Từ 1988 Trung Quốc đã thành công chữa đợc bệnh này bằng ATRA
(All - trans - retinoic Acide), sau đó 1990 bằng Arsemic Trioside. Kết quả của

Thiên Tân, kết quả của cuộc tham quan này đã có hợp tác giúp đỡ của nhà
khoa học ở Bệnh viện Hiệp Hoà, Bắc Kinh và Viện Nghiên cứu Thiên Tân.
Nhờ sự giúp đỡ của các nhà khoa học Trung Quốc và Công ty Habin, Viện
HHTM đã có một số thuốc điều trị thăm dò cho bệnh nhân Việt Nam.
Thấy có kết quả tốt, Viện đã xây dựng đề tài nghiên cứu ứng dụng ATRA
và As
2
O
3
điều trị thể bệnh APL đợc Hội đồng khoa học Bộ Y tế thông qua
6/2005. Đồng thời xây dựng các tiêu chí chẩn đoán và đánh giá kết quả, bảo
đảm độ tin cậy.
Mặt khác, APL là bệnh mới, trong nớc cha có tài liệu mô tả chi tiết về đặc
điểm dịch tễ, lâm sàng và xét nghiệm. Vì vậy đề tài hiện nay có 2 mục tiêu:
1. Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm có giá trị chẩn
đoán APL.
2. Nghiên cứu hiệu quả điều trị APL của ATRA và As
2
O
3
. Theo dõi
tác dụng phụ và chất lợng sống của bệnh nhân trên 5 năm lui bệnh hoàn
toàn. 3
1. tổng quan tài liệu

1.1. Lơxêmi cấp
1.1.1. Vài nét về lịch sử nghiên cứu LXMC

bào [30].
Năm 1959, Bernard &cs;1960, Nilsson &cs đã cho rằng những rối loạn
đông máu gặp trong lơxêmi cấp tiền tuỷ bào chủ yếu là do quá trình tiêu sợi
huyết. Nhng sau đó ngời ta nhận thấy đông máu nội mạch rải rác mới đóng vai
trò quan trọng còn tiêu sợi huyết chỉ là vấn đề thứ phát (Rosenthal, 1963; Baker
&cs, 1964; Gralnick &cs, 1972; Goldman, 1974; Gralnick & Sultan, 1975) [5,6].
Các rối loạn đông máu này đợc cho là hậu quả của sự giải phóng các chất
tiền đông máu từ những tiền tuỷ bào LXM (Granick& Abrell,1973; Gouault-
Heilmann &cs, 1975), những công trình sau đó tập trung nghiên cứu về mối
liên quan giữa đông máu nội mạch rải rác với tiêu sợi huyết và tiêu protein.
Năm 1976 bệnh đợc đặt là thể M3, một dới nhóm của lơxêmi cấp dòng
tuỷ theo phân loại FAB.
Cùng thời gian đó công bố về bất thờng nhiễm sắc thể 17 (Golomb &cs,
1976) và chuyển đoạn đặc trng t(15;17) trong lơxêmi cấp tiền tuỷ bào
(Rowley & cs, 1977) đã mở đờng cho một loạt các nghiên cứu về di truyền
học tế bào trong thể bệnh này.
Những năm đầu thập kỷ 90 là bớc đột phá mới trong điều trị lơxêmi cấp
thể M3 nhờ những nghiên cứu về sự liên quan giữa chuyển đoạn gen đặc biệt
của bệnh với đáp ứng lui bệnh theo kiểu biệt hoá tế bào khi điều trị bằng 1 dẫn
xuất của vitamin A : ATRA. Phơng pháp điều trị mới này đã mang lại cho
leukemia cấp thể M3 một bộ mặt khả quan trong tiên lợng (Huang &cs, 1988
[84]; Castaigne &cs, 1990 [71]; Warrell &cs,1991[100]). Cho tới nay rất
nhiều công trình nghiên cứu của các nớc trên thế giới đã xác nhận vai trò của
ATRA trong điều chỉnh gen PML/RAR - gen đặc trng của bệnh.
1.2.2. Dịch tễ học
Lơxêmi cấp tiền tủy bào chiếm tỷ lệ khoảng 5-10% lơxêmi cấp dòng tuỷ
nói chung [19, 28].
Theo nghiên cứu của Miguel &cs thì tại Tây Ban Nha có 123 ngời mới
mắc bệnh này từ 11/1996 đến 12/1998 [8,9]. Avvisati cho biết tỷ lệ mắc bệnh


số các bệnh nhân đều đã có hội chứng xuất huyết thể hiện đa dạng nh xuất
huyết dới da, niêm mạc, xuất huyết trong cơ, xuất huyết võng mạc, ho ra
máu, xuất huyết thận hay hệ tiêu hoá, ở bệnh nhân nữ có thể thấy kinh nguyệt
kéo dài với số lợng nhiều hơn bình thờng. Xuất huyết não th
ờng là nguyên

6
nhân gây tử vong của 10-30% các trờng hợp ngay từ những ngày đầu tiên
phát hiện bệnh hoặc trong quá trình điều trị hoá chất [27, 31]. Rodeghiero
nghiên cứu trên 268 bệnh nhân từ 1/1984 đến 12/1987 thấy có 34 bệnh nhân
tử vong ngay trong 10 ngày đầu tiên sau chẩn đoán chiếm 12,7%, trong số đó
tử vong do nguyên nhân xuất huyết là 25 ngời (74%) và 1/3 có xuất huyết
não [65]. Nguyên nhân xuất huyết có thể là do giảm số lợng tiểu cầu đơn
thuần nh trong các thể lơxêmi cấp khác nhng chủ yếu là do các rối loạn
đông máu, hay gặp nhất là đông máu nội mạch rải rác. Theo Pierre Fenaux thì
tỷ lệ rối loạn đông máu trong lơxêmi cấp thể M3 là 80% [39]. Còn kết quả
nghiên cứu của Miguel cho thấy có 68% bệnh nhân có đông máu nội mạch rải
rác ngay từ khi mới chẩn đoán xác định bệnh [58]. Ngoài những triệu chứng
chảy máu thờng gặp do bệnh lý đông máu, ngời ta cũng gặp trờng hợp
huyết khối nh tắc mạch cảnh [53] hoặc hội chứng Budd- Chiari [58] và kết
quả xét nghiệm của những trờng hợp này đều có hội chứng đông máu nội
mạch rải rác.
Tuy nhiên trái với những thể lơxêmi cấp khác, ngoài triệu chứng xuất
huyết mang tính nổi bật thì ở lơxêmi cấp thể M3 những dấu hiệu khác của
lơxêmi cấp lại ít thấy nh: sốt chỉ thể hiện ở 15-30% số bệnh nhân ngay khi
mới chẩn đoán và thờng ít thấy biểu hiện ổ nhiễm trùng. Các triệu chứng
gan, lách, hạch to thờng ít thấy hơn so với các dới nhóm khác của lơxêmi
cấp dòng tuỷ. Theo Miguel thì có 23,5% bệnh nhân có gan to; 5,9% có lách to
và chỉ có 2,95% bệnh nhân có hạch to. Đặc biệt thâm nhiễm tế bào lơxêmi cấp
ở hệ thần kinh trung ơng hay trên da là cực kỳ hiếm gặp [58].

vi điện tử vào năm 1978) lại có những tế bào bất thờng mang hình thái của
monocyte với bào tơng màu xám mờ, khá mịn, bờ nhân không đều, nhân
hình cuộn và không rõ hạt nhân nên đôi khi trên hình thái có thể nhầm với thể
M4, M5 đặc biệt khi tế bào có rất ít hạt nhỏ. Những vi hạt này (kích thớc
<250nm) nhận biết đợc trên kính hiển vi điện tử, tiền tủy bào dạng này cũng
mang chuyển đoạn gen đặc trng và có tính chất dơng tính mạnh với MPO.
Thể này cũng có thể dễ dàng chẩn đoán nhờ miễn dịch tế bào và giá trị nhất là
bằng phơng pháp sinh học phân tử [53].
1.2.5. Miễn dịch tế bào
Với các lơxêmi cấp dòng tuỷ nói chung có CD
33
, CD
11
, CD
13
, HLA-DR
dơng tính. Nhng riêng với lơxêmi cấp tiền tuỷ bào lại có đặc trng miễn
dịch tế bào khác với các lơxêmi cấp dòng tuỷ khác đó là HLA-DR âm tính,
CD
14
(-) và dơng tính với CD
9
và CD
33
. Điều này cho thấy các tiền tủy bào
LXM bắt nguồn từ những tế bào tiền thân trởng thành hơn các thể leukemia
khác và chính điều này đã giải thích tại sao trong in vitro dới nhóm đặc biệt

8
này của dòng tuỷ lại rất nhạy cảm với nhiều tác nhân biệt hoá khác nhau [2].

tủy bào ác tính. Trong khi nghiên cứu các tế bào dòng tiền tuỷ bào ngời

9
HL60 (cell line HL60), Steven đã quan sát thấy cả những yếu tố tiền đông
hoạt động (Procoagulant activity-PCA) nằm trong tế bào và những yếu tố tiêu
protein hoạt động khi phân hủy tế bào [65]. Khi biệt hoá các tế bào dòng tủy
trực tiếp bằng retinoic acid hoặc bằng dimethylsulphoxide (DMSO) thì thấy
lợng PCA giảm rõ rệt và không còn hoạt động tiêu sợi huyết. Rối loạn thứ
hai góp phần vào bệnh lý đông máu của leukemia cấp thể M3 là tiêu sợi huyết.
Ngời ta cho rằng các yếu tố hoạt hoá plasminogen nh t-PA (tissue plasminogen
activator) và u-PA (urokinase-type plasminogen activator) có thể cùng đợc
tiết ra bởi tế bào nội mô. Nồng độ yếu tố ức chế hoạt hoá plasminogen PAI-1
(Plasminogen activator inhibitor) là chất ức chế tự nhiên chính của t-PA lại bị
giảm nặng ở những bệnh nhân leukemia cấp thể M3 [29].
Mặt khác khi nghiên cứu các tế bào blast ở những bệnh nhân leukemia
dòng tuỷ thì chỉ duy nhất ở những tiền tuỷ bào ác tính là có chứa cả PCA và
yếu tố hoạt hoá tiêu sợi huyết. Điều này đã giải thích đợc tại sao tới 80%
bệnh nhân leukemia cấp thể M3 có rối loạn đông máu ngay giai đoạn đầu hay
trong quá trình điều trị hoá chất và 20% còn lại cũng luôn có khả năng xuất
hiện rối loạn đông máu [29] .
* Tác dụng của ATRA lên bệnh lý đông máu trong lơxêmi cấp thể M3
ATRA hoạt động nh một receptor nhân với tế bào nội mạc vì vậy
ATRA có khả năng:
- Tăng bộc lộ thrombomodulin của tế bào nội mạc, thrombomodulin sẽ gắn
vào thrombin và ức chế hoạt động của thrombin. Phức hợp thrombomodulin-
thrombin sẽ hoạt hoá hệ protein C và protein S, hệ thống này có tác dụng chống
đông mạnh.
- Ngăn chặn sự bộc lộ yếu tố tổ chức
- Kích thích tế bào nội mạc sản xuất cả t-PA và PAI-1 nên tránh đợc
tình trạng tiêu sợi huyết quá mức

T
ăng tiế
t

11
điểm gãy trên nhiễm sắc thể 15 là vùng của gen MYL hay PML. Chuyển đoạn
trên cánh dài nhiễm sắc thể 17 sang nhiễm sắc thể 15 đã tạo ra một gen thể
khảm PML-RAR, biến đổi này sản xuất ra một protein hỗn hợp PML-RAR
và làm bất thờng RAR [30, 31, 35].
Hiện nay ngời ta đã biết lơxêmi cấp thể M3 đợc tạo ra từ 4 kiểu
chuyển đoạn gen:
+ Khảm RAR và PML
+ Khảm RAR với PLZF (promyelocytic leukemia zinc finger) gặp
trong chuyển đoạn t(11; 17). Đây là thể duy nhất kháng lại khả năng biệt hoá
tế bào của ATRA và kháng với cả điều trị hoá chất.
+ Khảm RAR với NPM (nucleophosmin)
+ Khảm RAR với NuMA (nuclear matrix asociated)
Các chuyển đoạn này sẽ dẫn tới sản xuất các protein khảm tơng ứng N-
RAR và RAR-N, điều này một lần nữa làm nổi bật vai trò chuyển hoá của
retinoic axit nhng cũng gợi ý rằng các gen đối tác với RAR cũng có thể
đóng một vai trò quan trọng [50, 34, 63, 85], (H.1.2) H.1.2. Sơ đồ tóm tắt các gen đối tác với RAR-

(Trích dẫn tài liệu của Yoo,SJ (63))


bệnh, nhng những biến chứng trong điều trị đặc biệt là tỷ lệ tử vong với bệnh
cảnh xuất huyết còn cao [31].
Năm 1988 nhóm nghiên cứu của Huang ngời Trung Quốc và cộng sự
với kết quả 100% lui bệnh trong 23 bệnh nhân lơxêmi cấp thể M3 chỉ sử dụng
đơn độc dẫn xuất vitamin A: ATRA đã gây nên chấn động và đợc gọi là
"cuộc cách mạng Trung Quốc". Cơ chế tạo sự biệt hoá của ATRA đã đợc rất
nhiều thử nghiệm trên thế giới trong khoảng 20 năm nay khẳng định [16, 31,
32, 42, 46]. Tới giữa năm 1995, có ít nhất 3.000 bệnh nhân chẩn đoán lơxêmi
cấp thể M3 đợc điều trị ATRA rộng rãi trên toàn thế giới. Những dữ liệu
tổng hợp từ Trung Quốc, Pháp, Mỹ, Nhật Bản đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng lui
bệnh tơng ứng khoảng 85% [31, 36, 37, 38]. Liều sử dụng thay đổi tuỳ theo
diện tích bề mặt da, thờng từ 10-100mg/m
2
da. Ngoài phạm vi liều này,
không có liều nào tạo đợc tác dụng nổi trội. Đa số các tác giả đều đa ra liều
45mg/m
2
da, 1 lần hoặc 2 lần/ngày. Kháng ATRA ở những bệnh nhân đã đợc
chẩn đoán leukemia cấp thể M3 (ở mức phân tử) trong lần đầu tiên điều trị
bằng ATRA là rất ít gặp. Tuy nhiên, đáp ứng đầu tiên với ATRA lại có liên
quan chặt chẽ với chuyển đoạn t(15;17). Vì vậy, xác định sai lệch nhiễm sắc
thể bằng kỹ thuật cấy nhiễm sắc thể hoặc kỹ thuật RT-PCR trớc điều trị là
cần thiết. Một số bệnh nhân có hình thái tế bào không rõ ràng, cấy nhiễm sắc
thể cho kết quả kiểu gen bình thờng nhng đợc phát hiện có bất thờng vị
trí RAR khi dùng kỹ thuật RT-PCR cũng có đáp ứng lâm sàng với ATRA.
Ngợc lại, bệnh nhân không có PML/RAR trên RT-PCR thì cũng không có
kiểu chuyển đoạn t(15;17), những bệnh nhân này không đáp ứng với điều trị
bằng ATRA nên có thể dùng hoá chất để điều trị [42]. Ngời ta cũng nhận
thấy rằng nếu dùng ATRA phối hợp với hoá chất (thờng dùng anthracyclin)


này, khi cung cấp ATRA ở liều dợc lý, PML/RAR bị thoái giáng sẽ giải
phóng ra protein PML và những đồng yếu tố khác, cấu trúc thể nhân đợc
phục hồi, mảnh còn lại của PML/RAR và, hoặc RAR nguyên thủy có khả
năng đáp ứng với tác dụng của ATRA và kích thích quá trình sao mã của gen
đích dòng tủy. Sự tắc nghẽn các đờng truyền tin đợc giải phóng và khả năng
ức chế apoptosis của PML/RAR mất đi. Kết quả là tế bào có thể kết thúc
đợc quá trình biệt hoá của mình [28, 30].

14
* Kháng retinoid mắc phải
Dùng liên tục ATRA hàng ngày sẽ có hiện tợng giảm nồng độ thuốc
trong huyết tơng bằng cơ chế gồm: dung nạp của enzym dị hoá cytocrome-
P450, tăng các đồng yếu tố trong quá trình oxy hoá, tăng khả năng bộc lộ của
các protein tế bào gắn với retinoic axit [33]. Mỗi yếu tố trên tăng đến một mức
độ nào đó sẽ làm giảm chức năng tác động lên module nội bào theo cơ chế tác
động bằng nồng độ của ATRA, điều này gợi ý rằng kháng retinoic axit có thể
là do giảm khả năng duy trì hiệu quả biệt hoá tế bào trong invivo khi điều trị
kéo dài.
* Tác dụng phụ của ATRA [57, 55]
Mặc dù ít gặp nhng ATRA cũng có những tác dụng phụ nh các retioid
khác, các tác động có thể thấy tuỳ theo mức độ nh sau:
+ Trên da, màng nhầy: gây ngứa; khô và tróc da; nứt môi, sinh dục; viêm
amidan, hạch đầu mặt cổ.
+ Trên hệ thần kinh trung ơng: gây đau đầu và tăng áp lực nội sọ (hội
chứng giả u não).
+ Trên chuyển hoá: làm tăng glycerid, cholesterol và canxi máu.
+ Trên hệ tiêu hoá: độc gan (tăng glutaminoxalotransferase, phosphatase
kiềm và, hoặc bilirubin).
+ Trên tim mạch: Gây suy tim xung huyết, quá tải tuần hoàn, phù chi
dới, tràn dịch màng tim.