Bộ giáo dục và đào tạo Bộ y tếTrờng đại học y Hà Nội
Đào thị thanh nga
bớc đầu NGHIÊN CứU hiệu quả điều trị
lơxêmi cấp dòng lympho tái phát ở
ngời lớn bằng phác đồ Hyper - cvad
luận văn thạc sĩ y học
bớc đầu NGHIÊN CứU hiệu quả điều trị
lơxêmi cấp dòng lympho tái phát ở
ngời lớn bằng phác đồ Hyper - cvad
Chuyên ngành: Huyết học - Truyền máu
Mã số: 60.72.25 ơ luận văn thạc sĩ y học
Ngời hớng dẫn khoa học: Ts. Nguyễn hà thanh Hà Nội - 2008
Bộ môn Huyết học - Truyền máu Trờng Đại học Y Hà nội; Phó Viện trởng
Viện Huyết học - Truyền máu Trung ơng, Ngời Thầy hết lòng giúp đỡ, chỉ bảo
và định hớng cho tôi trong nghiên cứu.
Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Anh Trí, Viện trởng
Viện Huyết học - Truyền máu Trung ơng, Phó chủ nhiệm Bộ môn Huyết học -
Truyền máu Trờng Đại học Y Hà nội, đ giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình
học tập và làm luận văn.
Tôi xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS. Nguyễn
Công Khanh, Ngời Thầy đ hết lòng giúp đỡ, chỉ bảo, động viên, tận tình
hớng dẫn và cho tôi nhiều kiến thức, phơng pháp nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới ts. Nguyễn Hà Thanh, giảng
viên bộ môn Huyết học - Truyền máu trờng Đại học Y Hà nội, Ngời Thầy đ
trực tiếp hớng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận văn, luôn bên
cạnh, động viên tôi những lúc khó khăn trong nghiên cứu, đ góp cho tôi những ý
kiến quý báu trong nghiên cứu và hoàn thành bản luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Thị Lan, TS. Dơng
Bá Trực cùng các Thầy, Cô giáo trong Bộ môn Huyết học - Truyền máu
Trờng Đại học Y Hà nội đ giúp đỡ và có nhiều góp ý quý báu trong nghiên cứu
cũng nh hoàn thiện bản luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn ThS. Bạch Quốc Khánh, Phó Viện
trởng Viện Huyết học - Truyền máu Trung ơng, Trởng Khoa C8 cùng các bác
sỹ, y tá Khoa Bệnh máu C8 đ giúp đỡ tôi nhiệt tình, tạo điều kiện cho tôi thực
hiện đề tài nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn phòng Kế hoạch tổng hợp Viện Huyết học-
Truyền máu Trung ơng đ giúp đỡ tôi nhiệt tình, tạo điều kiện cho tôi thực hiện
đề tài nghiên cứu.
Tôi xin cảm ơn các bệnh nhân và ngời nhà bệnh nhân vì nhờ có sự hợp
tác của họ mà tôi có thể tiến hành, thực hiện đợc công trình nghiên cứu này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn lớp Cao học 15 chuyên ngành Huyết
học - Truyền máu Trờng Đại học Y Hà nội về sự gắn bó, chia sẻ với tôi những
NT Nhiễm trùng
SLBC Số lợng bạch cầu
SLBCHTT Số lợng bạch cầu hạt trung tính
SLTC Số lợng tiểu cầu
T/l Tera/lít (10
12
/lít)
TKTƯ Thần kinh trung ơng mục lục
Trang
Đặt vấn đề 1
Chơng 1: Tổng quan tài liệu 3
1.1. Dịch tễ học bệnh lơxêmi cấp 3
1.2. Bệnh nguyên, bệnh sinh bệnh lơxêmi cấp 3
1.2.1. Nguyên nhân gây bệnh 3
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh 3
1.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 4
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng 4
1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng 4
1.4. Phân loại LXM cấp dòng lympho 5
1.4.1.Phân loại theo FAB 5
1.4.2. Phân loại theo WHO 5
1.4.3. Phân loại theo dấu ấn miễn dịch 5
1.5. Điều trị lơxêmi cấp dòng lympho (ALL) ở ngời trởng thành 6
1.5.1. Nguyên tắc điều trị ALL 6
1.5.2. Hoá trị liệu 7
1.5.3. Điều trị hỗ trợ 10
trị hoá chất 43
3.3.6. Tỷ lệ lui bệnh sau điều trị bằng phác đồ hyper-CVAD 45
3.3.7. Tỉ lệ và nguyên nhân tử vong 47
3.3.8. Độc tính của thuốc 47
Chơng 4: Bàn luận 50
4.1. Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân nghiên cứu 50
4.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới 50
4.1.2. Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh 50
4.2. Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm máu ngoại vi và tuỷ xơng
của bệnh nhân trớc điều trị phác đồ hyper-CVAD 50
4.3. Bàn luận về kết quả điều trị ALL tái phát bằng phác đồ hyper-
CVAD 52
4.3.1. Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết
học trong cả liệu trình điều trị hyper-CVAD 53
4.3.2. Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết
học trong từng đợt điều trị hyper-CVAD 55
4.3.3. Diễn biến của từng đợt điều trị hyper-CVAD 57
4.3.4 Biến chứng nhiễm trùng qua các đợt điều trị 60
4.3.5. Thời điểm phục hồi SLBCHTT sau điều trị hoá chất 65
4.3.6. Tỷ lệ lui bệnh sau điều trị bằng phác đồ hyper-CVAD 66
4.3.7. Tỉ lệ và nguyên nhân tử vong 66
4.3.8. Độc tính của thuốc 67
Kết luận 70
Kiến nghị 71
Tài liệu tham khảo
Danh sách bệnh nhân nghiên cứu
Danh mục các bảng
27
29
29
30
31
323339
414343
44
46
Biểu đồ 3.12. Tỷ lệ nhiễm trùng sau từng đợt điều trị
Biểu đồ 3.13. Tỉ lệ xác định đợc tác nhân gây nhiễm trùng
Biểu đồ 3.14. Tỷ lệ các tác nhân gây nhiễm trùng phân lập đợc
trong cả liệu trình điều trị
Biểu đồ 3.15. Thời điểm phục hồi SLBCTT 0,5 G/l sau từng đợt
điều trị
Biểu đồ 3.16. Tỷ lệ lui bệnh sau từng đợt điều trị
Biểu đồ 3.17. Tỷ lệ lui bệnh sau cả liệu trình điều trị
7
17
23
24
24
26
27
27
34
35
36
LXMc là nhóm bệnh thờng gặp nhất trong các bệnh máu ác tính.
Theo Hoffbrand, tỉ lệ mắc bệnh LXM cấp ở Mỹ là là 2,3/100.000 dân,
chiếm khoảng 1,2% các bệnh ung th [34].
Sinh bệnh học của LXM cấp gắn liền với những biến loạn nhiễm sắc
thể (NST) dẫn tới rối loạn trong quá trình tổng hợp các protein tham gia vào
quá trình phát triển và trởng thành của các tế bào tạo máu [34].
Mục đích của điều trị LXM cấp là tiêu diệt tối đa các tế bào ác tính
nhằm tạo ra và duy trì tình trạng lui bệnh hoàn toàn [32]. Hiện nay có nhiều
phơng pháp điều trị LXM cấp nh hóa chất, tia xạ, ghép tế bào gốc tạo máu
đồng loài phù hợp HLA, nhng đa hóa trị liệu vẫn là phơng pháp điều trị
quan trọng nhất [11], [32], [34].
Trong ALL hoá trị liệu tấn công cho phép đạt tỷ lệ lui bệnh cao [4],
[13], [24], [28], [32], [33]. Tuy vậy tình trạng tái phát khá thờng gặp với
nhiều biến chứng nặng và tiên lợng xấu. Vì vậy, việc lựa chọn phác đồ điều
trị phù hợp trong ALL tái phát sẽ giúp bệnh nhân duy trì khả năng lui bệnh
lâu dài hơn. Trong trờng hợp này, điều trị hoá chất với liều rất cao thờng
đợc cân nhắc [27]. Với ALL tái phát, hyper-CVAD là một phác đồ điều trị
khá hiệu quả [26], [37], [38], [42]. Phác đồ này mới đợc áp dụng gần đây ở
2
nớc ta. Do thời gian điều trị kéo dài nên việc theo dõi toàn bộ liệu trình điều
trị còn hạn chế. Vì vậy, để góp phần đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ
hyper-CVAD, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm mục tiêu:
Nghiên cứu một số diễn biến lâm sàng và xét nghiệm tế bào máu
ngoại vi và tuỷ xơng của bệnh nhân lơxêmi cấp dòng lympho tái phát
điều trị bằng phác đồ hyper-CVAD tại Viện Huyết học Truyền máu
Trung ơng.
3
[25], [34], [59], [76]. Nguyên nhân sâu xa của những biến loạn này là những
yếu tố nguy cơ ở trên.
1.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
Bệnh khởi phát cấp tính, biểu hiện với triệu chứng mệt mỏi, hoa mắt
chóng mặt, chán ăn, sụt cân, đau các xơng dài, ức, sờn, đau khớp. Ngoài ra
còn có thể gặp sốt cao kéo dài, xuất huyết, nổi hạch, ra mồ hôi nhiều [34],
[76].
Triệu chứng thực thể thờng liên quan một cách chặt chẽ với quá trình
giảm sinh của các dòng tế bào tạo máu bình thờng do sự tăng sinh ác tính
của các tế bào lơxêmi và sự thâm nhiễm vào các cơ quan, bao gồm: (1) Thiếu
máu; (2) Xuất huyết do số lợng tiểu cầu giảm; (3) Nhiễm trùng (NT) do
giảm số lợng và chức năng của bạch cầu hạt trung tính (BCHTT); (4) Thâm
nhiễm, trong đó nhiều bệnh nhân ALL có thâm nhiễm thần kinh trung ơng
(TKTƯ) [20], [21], [34], [39], [76].
1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng
Máu ngoại vi bệnh nhân thờng có số lợng hồng cầu (SLHC) và nồng
độ huyết sắc tố (HST) giảm, số lợng bạch cầu (SLBC) thờng tăng. Bạch cầu
hạt trung tính thờng có rối loạn chức năng thực bào và bất thờng về hình thái.
Đa số bệnh nhân có số lợng tiểu cầu (SLTC) giảm. [34], [76]
Tủy xơng bệnh nhân thờng thấy tình trạng tủy giàu tế bào trừ một số
ít trờng hợp tủy nghèo hoặc mật độ bình thờng. Các dòng tế bào tạo máu
bình thờng bị lất át bởi những tế bào non ác tính chiếm tỷ lệ >30% các tế
bào có nhân trong tủy xơng [16], [34].
Xét nghiệm tế bào di truyền và sinh học phân tử cho thấy nhiều tổn
thơng NST và gen (chẳng hạn NST Ph
1
), có ý nghĩa tiên lợng [57], [63].
5
Ig trong bào tơng;
B chín (mature B): hình thái: L3; dấu ấn miễn dịch: HLA-DR, TdT,
CD19, Ig trên bề mặt tế bào.
(2) Dòng lympho T:
Tiền T (Pre T): hình thái: L1, L2; dấu ấn miễn dịch: TdT, CD3,
CD7 ;
T chín (mature T): hình thái: L1, L2; dấu ấn miễn dịch: TdT, CD3,
CD7, CD1a/2.
1.5. Điều trị lơxêmi cấp dòng lympho (ALL) ở ngời trởng
thành
1.5.1. Nguyên tắc điều trị ALL
Hiện nay, việc điều trị ALL đ thay đổi cơ bản so với trớc, nhằm đạt
mục tiêu là lui bệnh lâu dài và tiến đến khỏi bệnh [11], [24], [32], [33]. Với
các phơng pháp điều trị mới, tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn lên tới 90%, tỷ lệ khỏi
bệnh đạt 25-40% [13], [28], [30]. Trên nguyên tắc, việc điều trị bao gồm các
bớc sau:
(1) Đánh giá mức độ nguy cơ;
(2) Lựa chọn phác đồ đa hóa trị liệu;
(3) Thực hiện liệu trình điều trị bao gồm: điều trị tấn công, củng cố, dự
phòng xâm lấn hệ thần kinh trung ơng, duy trì [11], [21], [35],
[55], [63], [64].
Mô hình đánh giá mức độ nguy cơ (theo Cancer and Leukemia Group
B - CALGB) đợc đa ra dựa trên các tiêu chí: lâm sàng, miễn dịch, tế bào di
truyền, mức độ đáp ứng với điều trị tấn công. Mô hình này chia bệnh nhân
7
ALL làm 2 nhóm: nhóm nguy cơ tiêu chuẩn và nhóm nguy cơ cao, trên cơ sở
đó lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp [43], [45]. Sơ đồ 1.1 dới đây mô tả chi
tiết mô hình đánh giá mức độ nguy cơ trong ALL.
thành
Tế bào tiền
B, hoặc T
Tuổi >30
WBC >30
G/l
t(9;22) hoặc
BCR-ABL
Không đạt
lui bệnh
hoàn toàn
sau 4 tuần
điều trị tấn
công
t(4;11) hoặc
tái tổ hợp
gen MLL)
Khác
Khác
Khác
Nguy cơ cao
Nguy cơ
tiêu chuẩn
không kháng chéo để tiêu diệt nốt các tế bào ung th còn sót lại sau điều trị
tấn công [58]. Nghiên cứu trên ALL trẻ em cho thấy hiệu quả rõ rệt của điều
trị củng cố. Tuy nhiên kết quả không rõ ràng với ALL ngời lớn. Nghiên cứu
của Anh (UKALL study group) và của Italia (GIMEMA) không cho thấy
hiệu quả rõ rệt của điều trị củng cố sớm (ngay sau khi đạt CR) cũng nh
9
muộn (tuần 20 sau hoá trị liệu tấn công) [13], [28]. Nghiên cứu của Mỹ
(CALGB) và Đức (GMALL), ngợc lại, cho thấy hiệu quả rõ rệt của điều trị
củng cố giúp kéo dài thời gian lui bệnh và sống thêm (tơng ứng là 29 và 36
tháng) so với nhóm chứng lịch sử [44], [30], [31], [33], [45]. Nh vậy, vấn đề
điều trị củng cố trong ALL ngời lớn còn nhiều bàn ci
Các phác đồ điều trị củng cố thông thờng cho ALL ngời lớn hiện
nay bao gồm:
(1) Với ALL nguy cơ tiêu chuẩn:
Methotrexate liều cao + L-asparaginase;
Teniposid + cytarabin.
(2) Với ALL nguy cơ cao:
Cytarabin liều cao + mitoxantron;
Methotrexate liều cao + L-asparaginase;
Cyclophosphamid + cytarabin [58], [76].
1.5.2.3. Điều trị duy trì
Nghiên cứu trên ALL trẻ em cho thấy hiệu quả rõ rệt của điều trị duy
trì. Với ALL ngời lớn một số nghiên cứu nh CALGB cũng cho thấy hiệu
quả của điều trị duy trì [35]. Phác đồ thờng dùng bao gồm 6-mercaptopurin
hàng ngày và methotrexate hàng tuần, phối hợp với các đợt điều trị bằng
vincristin và prednisolon [34].
Cơ chế điều trị duy trì là làm tế bào ung th phơi nhiễm lâu dài với
thuốc, do đó có thể tiêu diệt các dòng tế bào ALL kháng thuốc phân chia
Truyền khối tiểu cầu nhất là khi tiểu cầu giảm nặng (< 10 G/l). Nếu bệnh
nhân có số lợng bạch cầu giảm quá nặng (< 0,5 G/l) và không đáp ứng với
điều trị kháng sinh có thể truyền khối bạch cầu hạt trung tính [34].
1.5.3.2. Chống nhiễm trùng
Nhiễm trùng cơ hội thờng gặp ở bệnh nhân LXMc điều trị hoá chất:
11
nhiễm vi khuẩn Gram (+); nhiễm nấm (candida albica); nhiễm virus thờng
là CMV, Herpes [12], [48]. Điều trị dự phòng bằng kháng sinh, -globulin
miễn dịch, truyền bạch cầu hạt trung tính nếu số lợng bạch cầu hạt < 0,5G/l
[14]. Sau khi có kết quả nuôi cấy vi khuẩn, nấm và kết quả kháng sinh đồ,
cần dùng kháng sinh đặc hiệu, liều cao nhằm nhanh chóng dập tắt tình trạng
nhiễm trùng hoặc nấm. Có thể phối hợp với các chất kích thích sinh bạch cầu
hạt nh G-CSF, GM-CSF [34], [45].
1.5.3.3. Ghép tế bào gốc tạo máu điều trị ALL
Ghép tế bào gốc tạo máu điều trị ALL chủ yếu là ghép đồng loại phù
hợp HLA [62]. Ngoài tác dụng điều trị hỗ trợ đơn thuần, phơng pháp ghép
tế bào gốc tạo máu điều kiện hạn chế phối hợp với truyền tế bào lympho của
ngời cho mới đợc áp dụng gần đây [59], [76]. Phơng pháp này cho phép
tận dụng hiệu ứng mảnh ghép chống LXM, giúp đạt đợc tình trạng lui bệnh
với ít biến chứng hơn ghép tế bào gốc diệt tuỷ cổ điển, đồng thời mở rộng
đợc phạm vi chỉ định ghép.
1.5.4. Điều trị một số thể ALL ngời lớn
Lựa chọn điều trị trong một số thể bệnh ALL ngời lớn không đáp ứng
tốt theo liệu trình hoá trị liệu thông thờng đợc mô tả kỹ hơn dới đây.
1.5.4.1. ALL tế bào T và tế bào tiền B
Hoá trị liệu tấn công và dự phòng xâm lấn thần kinh trung ơng cho
tất cả bệnh nhân;
Bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ tiêu chuẩn đạt CR đợc tiếp tục điều
tái lập và cố gắng duy trì tình trạng lui bệnh hoàn toàn [42], [46], [47]. Các
phác đồ hoá trị liệu liều cao còn đợc sử dụng cho các thể ALL đáp ứng kém
với hoá trị liệu liều tiêu chuẩn [18], [22], [23], [27], [71].
Nguyên tắc chung của hoá trị liệu liều cao là sử dụng liệu trình điều trị
quay vòng nhiều đợt, mỗi đợt ngắn ngày nhng hoá chất sử dụng liều rất cao.
13
2 phác đồ chính hiện nay là phác đồ B-NHL 86 (Đức) và Hyper-CVAD
(Trung tâm ung th M.D. Anderson Mỹ). Cả 2 phác đồ này đều gồm 6-8
đợt điều trị liều cao, không kèm theo điều trị duy trì. Ngoài ra, một số trung
tâm còn sử dụng phác đồ hoá chất với cytarabin (Ara-C) liều cao để điều trị
ALL tái phát.
Phác đồ hyper-CVAD bắt đầu với nghiên cứu của Murphy nhằm xây
dựng liệu trình điều trị cho trẻ bị u lympho Burkitt giai đoạn cuối [40], [51].
Tuy vậy, nhiều nghiên cứu về sau chỉ ra rằng phác đồ này cũng rất hiệu quả
trong điều trị tấn công cũng nh điều trị ALL tái phát ở ngời lớn [42], [72].
Phác đồ hyper-CVAD sử dụng cyclophosphamid và doxorubicin liều cao
luân phiên với methotrexate liều cao và cytarabin trong 6-8 đợt điều trị [42].
Phác đồ hyper-CVAD cho phép đạt CR trên 44% trờng hợp ALL tái phát và
50% trờng hợp ALL kháng với hoá trị liệu liều tiêu chuẩn. Tỷ lệ này ở các
nghiên cứu khác giao động từ 17-80%. Một số nghiên cứu của các tác giả n-
ớc ngoài cho thấy phác đồ hyper-CVAD u việt hơn phác đồ Ara-C liều cao,
chủ yếu do tác động chọn lọc hơn tới các tế bào lymphoblast và ít độc tính
hơn [67], [69]. Nghiên cứu ở Trung tâm Ung th Anderson điều trị bệnh
nhân ALL tái phát bằng phác đồ này đạt tỷ lệ lui bệnh là 44% và thời gian
sống thêm trung bình là 42 tuần. Kantarjian đ sử dụng hyper-CVAD điều trị
bệnh nhân ALL chẩn đoán lần đầu cũng cho hiệu quả rất tốt, tỷ lệ lui bệnh
đạt tới 91%, tỷ lệ sống trên 5 năm là 38%. Hiện có các nghiên cứu phối hợp
phác đồ hyper-CVAD và rituximab để điều trị ALL tế bào B, hyper-CVAD
chẩn đoán lần đầu đợc điều trị hoá chất tấn công với kết quả 82,6% bệnh
nhân đạt lui bệnh hoàn toàn; 5,8% đạt lui bệnh một phần (LBMP) và 11,6%
không lui bệnh (KLB) [4]. Cũng trong nghiên cứu này, tác giả Bạch Quốc
Khánh cho biết tỷ lệ tái phát sau 1-3 năm là khá cao, lên tới 56,1% [4].
Nhìn chung, các nghiên cứu về điều trị ALL ở Việt nam đều thống
nhất rằng tỷ lệ lui bệnh sau điều trị hoá chất tấn công khá cao, nhất là ở trẻ
em [4], [6], [7], [8], [10]. Mặc dù vậy, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân tái phát
nhanh chóng sau khi đạt LBHT lần đầu [4], [6], [10]. Điều này đặt ra nhu cầu
Copyright: Tài liệu đại học ©