Bộ Y Tế
Viện dợc liệu

******

Báo cáo kết quả nghiên cứu đề tài cấp bộ
Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá:
tác dụng hỗ trợ của thuốc angala trên bệnh nhân
ung th vú đang điều trị hoá chất và tia xạ, tác dụng
hỗ trợ của thuốc Panacrin trong điều trị bệnh nhân
ung th dạ dày, tác dụng hỗ trợ của thuốc Haina
trong điều trị bệnh nhân viêm gan virut B mạn
( lâm sàng giai đoạn 3)

Chủ nhiệm đề tài: PGS. TS. Bùi Thị Bằng
Phó chủ nhiệm đề tài : GS.TS. Nguyễn Gia Chấn
Cơ quan chủ trì đề tài : Viện Dợc Liệu
M số đề tài : KHCN 11- 05B

Chủ nhiệm đề tài: PGS. TS. Bùi Thị Bằng
Phó chủ nhiệm đề tài : GS.TS. Nguyễn Gia Chấn
Cơ quan quản lý đề tài: Bộ Y tế
Cơ quan chủ trì đề tài : Viện Dợc Liệu
M số đề tài : KHCN 11- 05B
Thời gian thực hiện: Từ tháng 7 2001 đến tháng 2 2004
Tổng kinh phí thực hiện đề tài: 450.000.000 đồng
Trong dó kinh phí SNKH: 450.000.000 đồng
Nguồn khác: Không

Năm 2004

mục lục
Mục Nội dung Trang


4.3. Thay đổi về các chỉ số cận lâm sàng 19

4.4. Các độc tính của thuốc 23

5. Bàn luận
24

6. Kết luận
26

7. Đề nghị
26

8. Tài liệu tham khảo
27
III Kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 của

thuốc Panacrin
31
1. Đặt vấn đề
33
2. Tổng quan tài liệu
34
3. Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu
39
4. Kết quả
41
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 41
4.2. Giải phẫu bệnh 43

4.3. Đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc HAINA ở bệnh nhân
VGBMHĐ
74
5. Bàn luận
83
6. Kết luận
85
7. Đề nghị
86

8. Tài liệu tham khảo
86
V
Kết luận
89
VI
Đề nghị
90

Phần phụ lục

1
-
Quyết định của Bộ trởng Bộ Y tế về việc phê duyệt đề tài thử
nghiệm lâm sàng 3 loại thuốc Angala, Panacrin và Haina
- Phiếu đăng ký đề tài KHCN11-05B 2 Biên bản nghiệm thu kết quả thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2
của thuốc Angala tại bệnh viện K Hà Nội.

- Bệnh viện U bớu Hà Nội: PGS.TS Lê Văn Thảo
- Bệnh viện Đa khoa Trung ơng Thái Nguyên: PGS.TS Lại Phú Thởng
BS. CKII Vũ Hô

3.2. KHCN11-05B-02: Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá tác dụng hỗ
trợ của thuốc Panacrin trong điều trị bệnh nhân ung th dạ dày.
Chủ nhiệm đề tài nhánh: PGS.TS Phạm Kim Mãn
Chủ nhiệm đề mục thử lâm sàng:
- Bệnh viện K Hà Nội: PGS. TS Đoàn Hữu Nghị

- Viện Quân Y 103: PGS. TS Lê Trung Hải
- Bệnh viện U bớu Hà Nội: PGS.TS Lê Văn Thảo

3.3. KHCN11-05B-03: Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá tác dụng hỗ
trợ của thuốc Haina trong điều trị bệnh nhân viêm gan virut B mạn.
Chủ nhiệm đề tài nhánh: TS. Nguyễn Minh Khai
Chủ nhiệm đề mục thử lâm sàng:
- Viện Quân Y 103: TS. Trịnh Thị Xuân Hoà.

- Bệnh viện Trung ơng quân đội 108: TS. Nguyễn Trọng Chính
- Viện Quân Y 354: BS.CKII Nhạc Lai
1
phần a


các bệnh nhân có suy giảm miễn dịch nh: ung th, HIV/AIDS, các bệnh nhiễm
trùng dùng phối hợp trong trờng hợp phải dùng kháng sinh, nhất là đối với
ngời cao tuổi. Thuốc có giá thành rẻ hơn nhiều lần, ít độc, không có tác dụng phụ
so với các thuốc điều hoà miễn dịch tổng hợp; do đó có thể dùng rộng rãi cho các
bệnh nhân, nhất là bệnh nhân nghèo.

Thuốc Panacrin là một loại thuốc hỗ trợ điều trị ung th có chất lợng cao,
bào chế từ các cây thuốc trong nớc nếu đợc đa vào sản xuất sẽ đáp ứng yêu cầu
của các cơ sở điều trị và bệnh nhân ung th thay vì hiện nay bệnh nhân vẫn tự bào
chế để sử dụng cho mình từ những cây thuốc riêng lẻ kể trên. Ngoài ra có thể mở
rộng thử lâm sàng giai đoạn 3 trên bệnh nhân ung th gan và bệnh nhân u lympho. 2
Thuốc Haina đợc đa vào sản xuất sẽ đáp ứng yêu cầu cho các cơ sở điều
trị có một thuốc đi từ dợc liệu trong nớc, có hiệu quả điều trị cao đối với bệnh
viêm gan virut B mạn hoạt động (VGMHĐ) là một bệnh nan y mà nhân dân cha có
đủ tiền để điều trị bằng các thuốc đắt tiền và có nhiều tác dụng phụ nh Interferon
hoặc Lamivudin.

3. Đánh giá việc thực hiện đề tài đối chiếu với đề cơng nghiên cứu đã đợc
phê duyệt :
3.1 Tiến độ :
Đề tài đã phải kéo dài thời gian nghiên cứu 24 tháng.
Lý do phải kéo dài do cần có thời gian để các bệnh viện có thể chọn đủ số
lợng bệnh nhân đạt tiêu chuẩn thử thuốc trên lâm sàng.

3.2 Thực hiện các mục tiêu nghiên cứu đề ra :
Đã thực hiện đầy đủ hai mục tiêu nghiên cứu đề ra đối với 3 loại thuốc:
- Thuốc Angala: Đã xác định tác dụng hỗ trợ miễn dịch của thuốc Angala trên

báo cáo chi tiết kết quả nghiên cứu của đề tài

I - Đặt vấn đề :

Loài ngời từ lâu đời đã dùng cây cỏ để trị bệnh và sau nhiều năm sử dụng
các thuốc hoá học nay lại trở về với cây cỏ thiên nhiên để tìm thuốc trị bệnh và
chăm sóc sức khoẻ cho mình.
Thuốc thảo mộc (Herbal drug) ngày càng đợc sử dụng rộng rãi ở nhiều nớc
trên thế giới. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) tỷ lệ số ngời sử
dụng thuốc thảo mộc trong chăm sóc sức khoẻ và điều trị bệnh ngày càng tăng
nhanh. Trung Quốc - 90% dân số, Châu Phi - 80%, Hàn Quốc - 69%; Hồng Kông và
Nhật Bản - 60%; úc - 48,5%; Việt Nam - 50, Singapore là 50% và Indonesia là
45,1% dân số sử dụng thuốc thảo mộc trong chăm sóc sức khoẻ và trị bệnh. ở Châu
á và châu Mỹ La tinh các cộng đồng dân c tiếp tục sử dụng thuốc thảo mộc, đặc
biệt là thuốc cổ truyền nh truyền thống văn hoá của dân tộc mình. Trung Quốc là
thị trờng lớn nhất về thuốc thảo mộc. Năm 2003 Trung Quốc sản xuất 10 tỷ USD
thuốc thảo mộc. Nhật bản sản xuất 1 tỷ USD. Doanh số thị trờng thế giới của thuốc
thảo mộc khoảng trên 60 tỷ USD/năm với tốc độ tăng 7% hàng năm. 25% số thuốc
tân dợc đợc sản xuất từ các chất có nguồn gốc đầu tiên từ thực vật.
Mặc dù nhu cầu sử dụng thuốc thảo mộc ngay càng tăng nhng quan điểm
chung đều cho rằng để bảo đảm chất lợng, an toàn và hiệu quả cần đẩy mạnh các
nghiên cứu nhằm thu thập các căn cứ khoa học về tác dụng điều trị cũng nh hiện
đại hoá dạng bào chế và nâng cao chất lợng của thuốc thảo mộc.
Vì vậy vấn đề nghiên cứu sàng lọc các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh
học từ các loài cây cỏ đã đợc các nhà khoa học và các hãng dợc phẩm coi nh
biện pháp chiến lợc để tìm thuốc mới có hiệu lực cao đối với việc chữa trị các bệnh
hiểm nghèo. Kết quả bớc đầu rất đáng khích lệ. Rất nhiều cây thuốc đã đợc
chứng minh trên thực nghiệm có tác dụng chống virus (kể cả virus viêm gan B,
HIV, virus H
5

Phần nghiên cứu tạo ra thuốc, thử tác dụng dợc lý trên động vật thực nghiệm
và thử lâm sàng giai đoạn 1 và 2 đã đợc hoàn thành và nghiệm thu tháng 1 năm
2000 thông qua đề tài cấp Nhà nớc KHCN11-05 Nghiên cứu biện pháp chiến
lợc phát triển và sử dụng có hiệu quả nguồn dợc liệu trong nớc, biện pháp xây
dựng nền tảng cho ngành công nghiệp cây thuốc và nâng cao chất lợng ngành
công nghiệp bào chế thuốc (1996 - 1999), đạt loại xuất sắc.

Thử lâm sàng giai đoạn 1 và 2 của 3 thuốc trên cho kết quả nh sau:
-Thuốc Angala: Trên bệnh nhân ung th vú điều trị bằng hoá chất, tia xạ và
bệnh nhân ung th dùng đa hoá trị liệu thuốc Angala có tác dụng hỗ trợ miễn dịch,
thể hiện trên sự phục hồi sớm một số dòng tế bào máu (Bạch cầu, tiểu cầu) và tế bào
lympho TCD3, TCT4 và TCD8. Thuốc không có tác dụng phụ độc hại.
Thuốc Panacrin: Sau 3 tháng điều trị cho thấy bệnh nhân ung th gan, ung
th dạ dày sau phẫu thuật đợc uống Panacrin có tỷ lệ sống cao hơn. Bệnh nhân u
lympho ác tính cho tỷ lệ đáp ứng tốt hơn nhóm không dùng thuốc. Thuốc dung nạp
tốt, ít tác dụng phụ độc hại.
Thuốc Haina: Kết quả thử trên 60 bệnh nhân viêm gan B mạn hoạt động cho
kết quả điều trị ở nhóm dùng Haina đạt mức rất tốt và tốt là 66,7% trong khi đó ở
nhóm chứng (Placebo) chỉ ở mức trung bình và kém là 93,3%.
Hội đồng nghiệm thu kết quả của đề tài KHCN11-05 và nghiệm thu kết quả
lâm sàng giai đoạn 2 đã đề nghị Bộ Y tế cho phép thử lâm sàng giai đoạn 3 để xác
định tác dụng điều trị và tính an toàn của3 thuốc trên. Đây cũng là mục tiêu nghiên
cứu của đề tài KHCN11-05B theo Quyết định của Bộ trởng Bộ Y tế số 3060/QĐ-
BYT ngày 16 tháng 7 năm 2001 về việc phê duyệt đề tài KHCN nghiên cứu thử
nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 của thuốc Angala, Panacrin và Haina. Nh vậy, Đề tài
KHCN11-05B là đề tài tiếp tục của đề tài KHCN11-05.
Nội dung nghiên cứu của đề tài KHCN11-05B:
1) Tiếp tục nghiên cứu hoàn thiện lâm sàng giai đoạn 2 và lâm sàng giai đoạn
3 của 2 thuốc hỗ trợ điều trị ung th Angala và Panacrin tại 3 cơ sở. Thuốc Angala


các thuốc trên.
6
II - Báo cáo kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai
đoạn 3 đánh giá tác dụng hỗ trợ miễn dịch của thuốc Angala
trong điều trị bệnh nhân ung th vú bằng hoá chất

Chủ nhiệm thuốc Angala: GS.TS. Nguyễn Gia Chấn
Đồng chủ nhiệm:
GS. TSKH. Phan Thị Phi Phi
Phó chủ nhiệm: PGS.TS. Bùi Thị Bằng

Danh sách những ngời thực hiện chính :

Viện Dợc Liệu :
GS.TS. Nguyễn Gia Chấn


BS.CKII. Vũ Hô và CTV. Trờng Đại học Y Hà Nội :
GS.TSKH. Phan Thị Phi Phi
TS. Tạ Văn Bình. 7
Bệnh viện Quân đội 108:
TS. Lê Văn Don
và CTV.

Thời gian thực hiện đề tài : Từ tháng 7 năm 2001 đến tháng 2 năm 2004 những chữ viết tắt

AC Doxorubicin-Cyclophosphamid
AST Amino-aspartat-transferse
ALT Amino-alanin-transferase
BSA Bovine serum albumin
BMI Body mass index (Chỉ số khối cơ thể)
CD Cluster of differentiation
CAF Cyclophosphamid-Doxorubicin-5-Fluorouracile
CDF Cyclophosphamid-Doxorubicine- 5-Fluorouracile
CMF Cyclophosphamid- Methotrexate-5-Fluorouracile
CY Cyclophosphamid
ĐTB Đại thực bào

chữa, còn bệnh cũ nh ung th, lao, sốt rét thì các thuốc đặc trị mất dần công
hiệu do tính đề kháng của các tác nhân gây bệnh. Vấn đề lớn nhất hiện nay của
các nhà khoa học là phải tìm thuốc mới cho các bệnh đó . Đó là kết luận của
một hội nghị chuyên đề về Dợc phẩm và đời sống đợc tổ chức tại Paris
(Pháp) ngày 16-12-1998 dới sự bảo trợ của UNESCO.
Trớc tình hình đó, nhiều nhà khoa học cùng các hãng dợc phẩm đa quốc
gia đang có chủ trơng hớng về thiên nhiên và kỹ thuật di truyền mà đối tợng
là những nớc đang phát triển ở vùng nhiệt đới và á nhiệt đới có hệ động vật và
thực vật vô cùng phong phú với tính đa dạng sinh học cao, đồng thời có những bộ
tộc có khả năng đề kháng tự nhiên với một số bệnh tật.
Những năm gần đây, vấn đề nghiên cứu sàng lọc các hợp chất thiên nhiên
có hoạt tính sinh học từ các loài cây cỏ đã đợc các nhà khoa học và các hãng
dợc phẩm coi nh biện pháp chiến lợc để tìm thuốc mới có hiệu lực cao đối với
việc chữa trị các bệnh hiểm nghèo.
Trong những năm gần đây, Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc và cả một số
nớc châu Âu, châu Mỹ đã phát huy kinh nghiệm đó để tìm các hợp chất thiên
nhiên hy vọng có tác dụng chữa trị một số bệnh nan y nh ung th, HIV/AIDS,
viêm gan virus , đặc biệt chú trọng các chất điều hoà miễn dịch.
Về mặt lâm sàng học, ngày nay các tình trạng bệnh lý liên quan đến suy
giảm miễn dịch (MD), đặc biệt là suy giảm MD thứ phát rất phổ biến nh :
nhiễm trùng cấp, mãn tính và tái phát; nhiễm độc hoá chất, thuốc trừ sâu; nhiễm
HIV/AIDS; bỏng; suy dinh dỡng, điều trị bằng tia xạ và các thuốc chống ung
th v.v Việc điều trị có hiệu quả các bệnh lý trên không thể không sử dụng phối
hợp các thuốc kích thích miễn dịch (KTMD). Nớc sản xuất thuốc KTMD thảo
mộc nhiều nhất hiện nay là Nhật Bản, Trung Quốc với các loại biệt dợc nổi
tiếng nh
Lentinan, Krestin Hoạt chất của các thuốc KTMD thảo mộc là
polysaccharid, saponin, lectin, flavonoid, alcaloid. Những nghiên cứu gần đây
của thế giới cho thấy polysaccharid của hầu hết các cây thuốc bổ dùng trong y
học cổ truyền (YHCT) có tác dụng KTMD in vitro và in vivo. Một trong số

hoàn thành và nghiệm thu tháng 1 năm 2000 thông qua đề tài Nghiên cứu thuốc
kích thích miễn dịch từ polysaccharid (1996 - 1999), đạt loại xuất sắc.
Dới đây là báo cáo kết quả phần thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 để
đánh giá tác dụng hỗ trợ miễn dịch của thuốc Angala trên bệnh nhân ung th vú
đang điều trị bằng hoá chất. Nghiên cứu đợc tiến hành từ tháng 7 năm 2001 đến
tháng 2 năm 2004.

Mục tiêu nghiên cứu:
- Xác định tác dụng hỗ trợ miễn dịch của thuốc Angala trên bệnh nhân ung
th vú đang điều trị bằng hoá chất
- Đánh giá tính an toàn của thuốc Angala.

Nội dung nghiên cứu:
- Nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3 trên 180 bệnh nhân ung th vú đang
điều trị bằng hoá chất tại 3 cơ sở : bệnh viện K, bệnh viện U bớu Hà Nội và
bệnh viện Đa khoa T.Ư. Thái Nguyên. 2. Tổng quan tài liệu

2.1- Tình hình nghiên cứu ngoài nớc liên quan tới đề tài :

10
Các chất kích thích miễn dịch (KTMD) có nguồn gốc thiên nhiên rất phong

biệt dợc với các tên: Thymostimulin, T-activin, Thymomodulin, TFX (thymus
factor X) đợc dùng điều trị bổ trợ trong điều trị ung th, bệnh tự miễn, viêm gan
virut mạn tính tiến triển [34].
Thymogen đã đợc dùng điều trị cho các bệnh nhân viêm gan mạn hoạt động
[11], cho các bệnh nhân sốt rét nặng do Plasmodium falciparum kháng thuốc,
phối hợp với quinin và SMD [10]. Kết quả cho thấy nhóm bệnh nhân dùng thuốc
đợc cải thiện chức năng gan so với nhóm không dùng thuốc. ở bệnh nhân sốt
rét ác tính Thymogen góp phần làm thoát hôn mê nhanh hơn, cắt sốt và sạch ký
sinh trùng nhanh hơn, làm giảm tỷ lệ tử vong trong sốt rét ác tính.
+Các Interleukin (IL) là sản phẩm chế tiết của các tế bào MD (tế bào lympho hoặc
tế bào mono) và các tế bào ngoài hệ MD khi đợc hoạt hoá tơng tác với nhau
trong qúa trình điều hoà MD. Số lợng IL hay cytokin nói chung, phát hiện ngày
càng nhiều (trên 100), biết rõ nhất là từ IL-1 đến IL-13. Hiện nay các IL đợc

11
sản xuất bằng công nghệ gen và đợc dùng trong điều trị các bệnh ung th và suy
tuỷ xơng.
+Các Interferon (IFN) là các peptid do các tế bào MD chế tiết (tế bào bạch cầu, tế
bào xơ non, tế bào lympho T hoạt hoá), có tác dụng tăng cờng hoạt tính chống
virut của các tế bào một cách không đặc hiệu, ức chế sự tăng sinh tế bào và điều
hoà MD. Các IFN đợc dùng trên lâm sàng trong điều trị bệnh viêm gan B mạn
tính, ung th, một số bệnh nhiễm virut và bệnh tự miễn: bệnh vẩy nến, viêm khớp
dạng thấp [50].
+Các yếu tố kích thích tạo cụm tế bào (CSF) là các cytokin (multi CFS, GM-CFS,
G-CFS, CFS) kích thích sự phát triển và biệt hoá các tế bào máu (hồng cầu, bạch
cầu hạt, ĐTB, dòng bạch cầu hạt, duy trì các tế bào nguồn). Hiện nay các CFS đ-
ợc sản xuất bằng phơng pháp tái tổ hợp với số lợng lớn. Chúng đợc dùng
trên lâm sàng để điều trị các bệnh suy tuỷ xơng, suy thận mạn tính, ghép tuỷ x-
ơng để điều trị bệnh bạch cầu sau hoá trị liệu ung th.
+Các cytokin trong tái tạo và sửa chữa vết thơng là các chất tiết của các tế bào

12
nghiệm phối hợp với thuốc Didanosin trên bệnh nhân nhiễm HIV(+) trong thời
gian 12 tháng ở Community Research Initiative. Kết quả: Lentinan cũng làm tăng
số lợng tế bào ICD4 (142 tế bào/mm
3
) [31]. Ngày nay những nghiên cứu cải tiến
phơng pháp chiết xuất Lentinan từ nấm hơng vẫn đang đợc tíếp tục nhằm tăng
hiệu lực và hạ giá thành của thuốc.
+Krestin là (1 4), (1 6) - - glucan liên kết với protein (chứa ~25% protein),
chiết xuất từ nấm đổi mầu (Coriolus versicolor). Xuất xứ của thuốc từ kinh
nghiệm chữa ung th của YHCT Nhật Bản. Krestin là thuốc chữa ung th có hiệu
lực cao và đợc tín nhiệm ở Nhật bản. Thuốc có số hiệu 19 trong danh sách các
thuốc bán chạy nhất thế giới trong năm 1985 với doanh số 255 triệu USD/năm
[51].
+Coriolane (Unex, Lipacol) là dẫn xuất của polysaccharid chiết xuất từ nấm đổi
mầu. Thuốc có tác dụng kích thích ĐTB và các tế bào lympho. Chỉ định: viêm
gan các loại, dùng kết hợp với hoá chất và tia xạ trong điều trị ung th.
+Schizophyllan (SPG) là thuốc trị ung th cổ tử cung, đợc bào chế từ
polysaccharid của nấm chân chim (Schizophyllum commune (F1) của hãng Taito
[39].
+Mesima là thuốc sản xuất từ polysaccharid của loài nấm đa niên Phellinus linteus
với nhiều tác dụng khác nhau đang đợc dùng làm thuốc hỗ trợ MD trong điều trị
một số bệnh ung th. Thuốc đã đợc chứng minh có các tác dụng sau:Tăng c-
ờng MD thông qua hoạt hoá các tế bào lympho T, B, các tế bào diệt tự nhiên và
ĐTB [27], chống khối u [28], phòng ung th và giảm nguy cơ lây nhiễm bệnh
thông qua tác dụng phong bế các kháng nguyên xâm nhập từ môi trờng vào cơ
thể [29]. Khi dùng phối hợp với các hoá chất chống ung th, Mesima đã làm
giảm các tác dụng phụ độc hại của các hoá chất. Thuốc hoàn toàn không độc, có
thể dùng dài ngày, phối hợp với hóa chất. Mesima đợc sản xuất ở Hàn Quốc với
các dạng bào chế khác nhau: trà tan, thuốc bột, viên nén, viên nhộng, thuận tiện

vaxin phòng AIDS [25, 50].

+Glycosid: Đã phát hiện một số glycosid có tác dụng KTMD nh mangiferin chiét
xuất từ là xoài (Mangifera indica L.) hoặc từ cây Hedysarum alpinum L.
Mangiferin thúc đẩy sự hình thành các tế bào lympho T, ngăn chặn sự sinh sản
của virut, ức chế sự hoạt động men AND-aza.

+Lectin: Lectin chiết xuất từ loài ghi trắng (Viscum album L.) có tác dụng KTMD
theo cơ chế hoạt hoá các tế bào diệt tự nhiên. Thuốc đợc sản xuất dới dạng cao
nớc chuẩn (Standardized aqueous mistletoe extract), dùng làm thuốc hỗ trợ điều
trị ung th rất đợc tín nhiệm ở Mỹ đã vài thập kỷ nay. Để kiểm chứng, một thử
nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mở, có đối chứng đã đợc thực hiện tại đa trung
tâm chống ung th ở Trung Quốc trên 233 bệnh nhân ung th vú (68 bệnh nhân),
ung th tử cung (71 b/n) và ung th phổi (94 b/n) so sánh với một thuốc KTMD
đã đợc công nhận là Lentinan. Kết quả cho thấy điều trị bổ trợ bằng cao nớc
ghi trắng đã làm giảm các tác dụng phụ của hoá chất ở bệnh nhân ung th và vì
vậy đã cải thiện chất lợng cuộc sống của bệnh nhân [43].
+Alcaloid:
Alcaloid là nhóm chất có tác dụng dợc lý mạnh và thờng có độc tính
cao. Tuy nhiên đã phát hiện một số alcaloid với liều thấp có tác dụng KTMD nh
: L-tetrahydropanmatin, cepharanthin chiết xuất từ một số loài bình vôi
(Stephania glabra, S. cepharantha) [25].
+Flavonoid: Các flavonoid có tác dụng KTMD ở liều thấp. Một số flavonoid kích
thích các tế bào lympho sản xuất Interferon, làm tăng sự chuyển dạng của các tế
bào lympho hoặc phục hồi các tổn thơng của hệ MD [15].

2.2- Tình hình nghiên cứu trong nớc liên quan tới đề tài :
Nghiên cứu thuốc KTMD thảo mộc mới chỉ bắt đầu ở nớc ta trong những
năm gần đây. Kết quả bớc đầu thu đợc tuy cha nhiều nhng cũng đang thu hút
sự chú ý của nhiều nhà nghiên cứu và đang là niềm hy vọng của ngời bệnh vào

(Đề tài KHCN 11-05-02-01 thuộc chơng trình KHCN 11 - 1996-2000). Đề tài đã
thu đợc những kết quả sau :
- Bằng phơng pháp chiết xuất phân đoạn theo định hớng hoạt tính kích
thích miễn dịch, đã tiến hành sàng lọc 23 cây thuốc, 2 loài nấm theo 5 nhóm chất
(Polysaccharid, flavonoid, glycosid, saponin, protein), trên phản ứng tạo hoa hồng
mẫn cảm với hồng cầu cừu của lympho bào T máu ngoại vi ngời, đã xác định đợc
Đơng quy Nhật Bản, Đơng quy Trung Quốc, Sài hồ, Nghệ vàng, Đỗ trọng, Thanh
cao và Nấm hơng là những dợc liệu có tác dụng kích thích phản ứng tạo hoa hồng
mạnh hơn cả. Trên cơ sở đó, đã chọn phân đoạn Polysaccharid của Đơng quy Nhật
Bản (Angelica acutiloba Kitagawa - Họ Hoa tán, Apiaceae) - một cây thuốc do
Viện Dợc Liệu nhập giống và hiện đang trồng đại trà để cung cấp trong nớc và
xuất khẩu - làm nguyên liệu để nghiên cứu sản xuất một chế phẩm có tác dụng kích
thích miễn dịch [2]. Đã nghiên cứu hoàn thiện quy trình chiết xuất Polysaccharid từ
Đơng quy Nhật Bản đạt hiệu suất 10% - 13%. Đã tiến hành thử độc tính cấp và
độc tính bán mãn của Polysaccharid; kết quả cho thấy Polysaccharid ít độc (không
xác định đợc LD50) và không gây nhiễm độc trên thỏ về mặt giải phẫu và sinh hoá
[6].
Đã tiến hành thử tác dụng kích thích miễn dịch của Polysaccharid trên mô
hình thực nghiệm gây suy giảm miễn dịch bằng cyclophosphamid
trên chuột nhắt trắng : Polysaccharid có tác dụng phục hồi một số tổn thơng cấu

15
trúc và chức năng miễn dịch dịch thể, miễn dịch tế bào; phục hồi sớm một số dòng
tế bào máu (bạch cầu, tiểu cầu); phục hồi khá tốt khả năng chế tiết IL-2 của các tế
bào lympho T phân lập từ bệnh nhân ung th vòm họng giai đoạn muộn [3, 4].
Từ chế phẩm Polysaccharid của Đơng quy Nhật Bản đã nghiên cứu bào
chế thuốc kích thích miễn dịch Angala dới dạng viên nang cứng 0,50g đạt các yêu
cầu của tiêu chuẩn Dợc Điển Việt Nam II. Đã xây dựng tiêu chuẩn của rễ Đơng
quy Nhật Bản (52-TC-1,-01/98), của chế phẩm Polysaccharid (52-TC-I,-02/98), của
thuốc Angala (52-TC-I,-03/98) và nghiên cứu bảo quản, xác định tuổi thọ của thuốc

3.1 Đối tợng:
BN UTV đang điều trị hoá chất, tia xạ tại 3 bệnh viện: bệnh viện K Hà nội,
Bệnh viện U bớu Hà nội, Bệnh viện Đa khoa Trung ơng Thái nguyên từ năm
2002 đến năm 2004 với các tiêu chuẩn sau:
+ Bệnh lý giải phẫu: ung th biểu mô tuyến vú.
+ Các chỉ số huyết học, sinh hoá lúc trớc điều trị trong giới hạn bình thờng.
+ Thể trạng chung tốt, 70% trở lên theo thang điểm đánh giá của Karnofsky.
+ Điều trị hoá chất hoặc bổ trợ ( tiêu diệt di căn vi thể sau phẫu thuật triêt căn)
hoặc cho giai đoạn muộn (bệnh đã di căn lan tràn không thể điều trị tại chỗ, hoá

16
chất nhằm tiêu diệt u và các ổ di căn đại thể). Tia xạ đợc áp dụng sau hóa chất ở
các bệnh nhân điều trị bổ trợ.
+ Bệnh nhân tình nguyện tham gia nghiên cứu, theo đủ thời gian điều trị và
theo dõi và hoàn toàn quyết định việc rút lui khỏi nghiên cứu. Không chịu bất cứ
chi phí nào khi tham gia nghiên cứu.
3. 2. Phơng pháp:
- BN đợc chia ngẫu nhiên vào một trong 2 nhóm và phân tầng theo sơ đồ
Hình 1.
+ Nhóm dùng thuốc Angala: Điều trị hoá chất, kết hợp với Angala liều 500
mg/ lần ì 2 lần/ ngày, sau bữa ăn. Bắt đầu vào ngày nghỉ truyền hoá chất đầu tiên
của đợt I, trong 90 ngày.
+ Nhóm đối chứng: Chỉ điều trị hoá chất
- Đánh giá trớc điều trị: BN đợc đánh giá lâm sàng về: triệu chứng cơ năng,
dấu hiệu thực thể. Các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh giúp đánh giá giai đoạn
bệnh. Công thức máu là xét nghiệm thờng quy. Để đánh giá chức năng gan chúng
tôi cho BN xét nghiệm hai men gan chủ yếu là amino-aspartatat- transferase (AST)
và amino-alanin-transferase (ALT). Chức năng thận đợc đánh giá bằng nồng độ
urê và creatinin huyết. Các xét nghiệm này đợc làm tại các bệnh viện tiến hành
nghiên cứu

Bắt thăm n
g
ẫu nhiên
An
g
ala+ Hoá chất Hoá chất đơn thuần
XN miễn dịch Khôn
g
XN miễn dịch XN miễn dịch Khôn
g
XN miễn dịch

17
đợc làm tại Khoa MD -Bệnh niện trung ơng quân đội 108 và Bộ môn MD -
trờng đại học Y khoa Hà Nội.
- Phơng pháp thống kê: Các đặc điểm BN của hai nhóm đợc so sánh bằng
phép thử
2
với các biến rời rạc trong đó có thể áp dụng phép thử chính xác của
Fisher 1 phía với hai tham số trong đó có giá trị kỳ vọng <5 hoặc hiệu chỉnh Yates.
Phép thử ANOVA và Wilcoxon hai mẫu dành cho các biến liên tục. Các chỉ số
trớc và sau khi dùng thuốc đợc kiểm định theo phép thử Student. Mức ý nghĩa
thống kê của giá trị p là < 0,05.


18
4. Kết quả nghiên cứu
Tất cả có 180 BN tham gia ở 3 bệnh viện . Trong đó 80 BN ở Bệnh viện K, 60 BN ở
Bệnh viện U bớu Hà nội và 40 BN ở Bệnh viện Đa khoa Trung ơng Thái nguyên
4.1. Đặc điểm bệnh nhân:
Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu ở 3 Bệnh viện

Đặc điểm
Nhóm dùng Angala
Nhóm chứng
- Số bệnh nhân:
- Tuổi:
+ Trung bình
+ Trung vị
+ Khoảng tuổi
- Phân loại TNM:
T: + T2
+ T3
+ T4
N: + N0
+ N1
+ N2
M: + M0
+ M1
- Bệnh lý giải phẫu:
+ Ung th BMTôXL
+ Thể khác
- Độ ác tính:
+ Độ 1
+ Độ 2

3
)
- TCD3 (tế bào/ mm
3
)
- AST (U/l)
- ALT (U/l)
- Urê (mmol/l)
- Creatinin (àmol/l)
90

45,6
45,5
24-65

22
13
14
1
30
16
36
5

85
5

7
43
17

8
3
36
12
41
2

83
7

6
45
17
20

42
37
11 15
75
4,06
12,6
6,6
4,4
2,3
271
549
531


4.3. Thay đổi về các chỉ số cận lâm sàng:
Các chỉ số xét nghiệm trớc và sau 3 đợt điều trị hoá chất đợc trình bày trong
bảng 2.
4.3.1. Thay đổi các chỉ số huyết học:
-Hồng cầu và huyết sắc tố: Hồng cầu của các bệnh nhân trong 2 nhóm khi
bớc vào điều trị đều có số lợng tơng đơng, trung bình 4,13 triệu/mm
3
, thấp hơn
so với trị số bình thờng (4,2- 6,3 triệu/mm
3
), hầu hết các bệnh nhân đều có thiếu
máu nhẹ. Sau 3 đợt hoá chất ở nhóm dùng Angala giảm 0,03 triệu/mm
3
, sự khác
biệt không có ý nghĩa về thống kê (p = 0,7539). Nói cách khác số lợng hồng cầu ở
nhóm này hầu nh không giảm. Trái lại, ở nhóm chứng hồng cầu giảm nhiều hơn
(0,29 p < 0,0001). Giá trị p cho chúng ta biết ở nhóm này hồng cầu giảm thực sự.
Bệnh nhân ở cả hai nhóm có lợng huyết sắc tố trung bình đều thấp với
12,8g/dl , (giá trị bình thờng 12-16 g/l). ở nhóm dùng Angala, lợng huyết sắc tố
trung bình tăng không đáng kể, 0,1 g/dl với khoảng tin cậy 95% cho sự chênh lệch
(KTC 95%);p = 0,5232 Trong khi ở nhóm đối chứng, huyết sắc tố giảm có ý nghĩa
thống kê ( 2,1 g/dl với KTC 95%; p < 0,0001)
-Bạch cầu và các thành phần: Hầu hết các bệnh nhân đợc điều trị hoá chất
luôn hạ bạch cầu, đặc biệt là bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT). Trong khi đó
vai trò của các tế bào này rất quan trọng cho sự đề kháng của cơ thể với các tác
nhân gây bệnh, nhất là các nhiễm trùng.
Số lợng bạch cầu, BCĐNTT, lym-phô bào ở cả hai nhóm khi vào nghiên
cứu đều ở mức bình thờng, cho phép điều trị hoá chất. Số lợng bạch cầu trung


Bệnh nhân trong nghiên cứu không thuộc hệ tạo máu, bạch cầu giảm
thờng đi cùng với giảm BCĐNTT. Trong nhóm chứng, BCĐNTT giảm nhiều
(2,2 nghìn/mm
3
; p <0,0001). Nhóm dùng Angala, BCĐNTT trớc và sau 3 đợt
chênh nhau 0,7 nghìn, với p= 0,0004.
Số lợng lym-phô bào cũng giảm ở cả 2 nhóm với giá trị p có ý nghĩa thống
kê.
Kết quả trên cũng tơng tự nh khi tiến hành trên bệnh nhân HIV/AIDS [22]:
Sau 3 tháng điều trị, số lợng hồng cầu, huyết sắc tố, bạch cầu, bạch cầu trung tính
ở nhóm dùng Angala cao hơn, tỷ lệ bệnh nhân có huyết sắc tố nhỏ hơn giới hạn
bình thờng thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng. Sau 6 tháng, ngoài
các chỉ tiêu trên, bạch cầu lympho ở nhóm dùng Angala cũng cao hơn có ý nghĩa
thống kê so với nhóm chứng.

-Tiểu cầu: Trớc điều trị, số lợng tiểu cầu của hai nhóm gần nh tơng đơng
(nhóm dùng Angala 268 98 nghìn/mm
3
, nhóm chứng 271 106 nghìn/mm
3
), (
giá trị bình thờng 140- 440 nghìn/mm
3
). Sau 3 đợt điều trị, số lợng tiểu cầu
trung bình của cả hai nhóm đều giảm, với p không có ý nghĩa thống kê ở nhóm
dùng Angala, p =0,1704 và p< 0,0001 ở nhóm đối chứng.

4.3.2.Thay đổi các chỉ số tế bào miễn dịch:
Do kinh phí nghiên cứu có hạn nên ở mỗi nhóm bệnh chỉ một nửa bệnh nhân
đợc làm xét nghiệm về miễn dịch.