1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Gan là cơ quan có chức năng tổng hợp và chuyển hóa nhiều chất của cơ
thể, trong đó có vitamin D. Vitamin D tổng hợp từ da và từ chế độ ăn uống
được hydroxyl hóa tại gan tạo ra 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D], đây là
hình thức lưu hành chính của vitamin D và được sử dụng để phân loại tình
trạng vitamin D trong cơ thể. Vitamin D không những đóng vai trò quan trọng
trong chuyển hóa canxi và xương mà còn có vai trò đối với các mô khác ngoài
xương như: tim mạch, hệ miễn dịch, hệ cơ…
Khi chức năng gan suy giảm sẽ ảnh hưởng đến hấp thu và chuyển hóa
nhiều chất trong đó có vitamin D. Điển hình cho suy giảm chức năng gan đó
là xơ gan, một bệnh hay gặp trên thế giới và tại Việt Nam [1] và cũng là bệnh
gan hay gặp nhất tại các khoa nội Tiêu Hóa. Ở Việt Nam nguyên nhân gây xơ
gan hàng đầu phải kể tới là virus viêm gan B và rượu.
Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu tìm hiểu về sự thiếu hụt
vitamin D ở những người mắc bệnh gan mạn tính nói chung và xơ gan nói
riêng. Mối liên hệ giữa nồng độ vitamin D với mức độ suy giảm chức năng
gan và một số yếu tố ảnh hưởng khác như màu da, vĩ độ địa lý, tuổi, giới…
đang là vấn đề được nhiều thầy thuốc quan tâm .
Tại Việt Nam theo hiểu biết của chúng tôi chỉ có một số nghiên cứu về
vitamin D ở quần thể phụ nữ mãn kinh, phụ nữ có thai, ở trẻ em suy dinh
dưỡng và ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống…Tuy nhiên chưa có công trình
nào nghiên cứu về vitamin D ở bệnh nhân xơ gan. Bởi vậy chúng tôi tiến hành
nghiên cứu này với các mục tiêu sau:
1. Khảo sát nồng độ vitamin D trong huyết thanh ở bệnh nhân xơ gan.
2. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ vitamin D ở huyết thanh với
mức độ xơ gan theo phân loại Child Pugh và chỉ số MELD.
2
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Một số vấn đề về xơ gan
+Ứ mật thứ phát: sỏi, viêm đường mật xơ hóa tiên phát (Primary
sclerosing cholangitis)
-Do ứ đọng máu kéo dài:
+ Suy tim, viêm màng ngoài tim (hội chứng Pick)
+ Tắc tĩnh mach trên gan hoặc tĩnh mạch chủ dưới (hội chứng Budd-
Chiari)
- Viêm gan tự miễn
- Do thuốc và độc tố: Metrothexat,amiodaron…
- Xơ gan trẻ em tại Ấn Độ (tăng áp lực tĩnh mạch cửa tiên phát)
- Nguyên nhân chưa rõ.
1.1.4. Đặc điểm lâm sàng [2]
Bệnh cảnh lâm sàng của xơ gan khá đa dạng phụ thuộc vào căn nguyên,
giai đoạn bệnh, tiến triển diễn biến và biến chứng của bệnh. Về lâm sàng căn
cứ vào dấu hiệu có cổ chướng, người ta chia làm hai thể:
Xơ gan còn bù: Triệu chứng lâm sàng không rõ do người bệnh thường vẫn
làm việc được.
- Các triệu chứng cơ năng:
+ Mệt mỏi, giảm cân, chán ăn, đau hạ sườn phải.
4
+ Có thể có các đợt chảy máu mũi hay các đám bầm tím dưới da.
+ Khả năng làm việc cũng như hoạt động tình dục kém.
-Thực thể:
+ Có thể có vàng da hoặc sạm da.
+ Giãn mao mạch dưới da – thường thấy ở cổ, mặt lưng,ngực dưới
dạng tĩnh mạch chân chim hoặc sao mạch.
+ Gan có thể to, mật độ chắc hoặc cứng, bờ sắc, lách mấp mé bờ sườn.
Xơ gan mất bù: Biểu hiện bởi hai hội chứng: tăng ALTMC và suy tê bào gan.
ØHội chứng suy tế bào gan:
- Toàn thân:
+ Mệt mỏi, ăn kém.
ØSiêu âm:
Trong xơ gan có thể có những hình ảnh bất thường như:
- Gan: Kích thước thay đổi, to hoặc nhỏ hơn bình thường, đặc biệt phân
thùy đuôi thường phì đại. Bờ gan không đều hoặc mấp mô, gan tăng sáng với
đậm độ siêu âm đều hoặc không đều, có thể có giảm âm phía sau.
- Tĩnh mạch cửa: giãn to > 13 mm.
- Lách to > 13 cm, tĩnh mạch lách giãn to > 10 mm.
6
Ø Nội soi dạ dày thực quản: thường có giãn tĩnh mạch thực quản, giãn
tĩnh mạch phình vị.
Ø Chụp cắt lớp vi tính: Vừa có giá trị chẩn đoán vừa giúp phát hiện
ung thư gan.
Ø Cộng hưởng từ: Đôi khi cũng được sử dụng nhất là để phân biệt các
khối tăng sinh với ung thư gan sớm.
Ø Đo độ đàn hồi gan (Elastography): Để đánh giá mức độ xơ hóa của
gan. Xơ gan tương đương với F4. Kỹ thuật này chỉ sử dụng trong các trường
hợp còn nghi ngờ có xơ gan hay không.
Ø Sinh thiết gan: Thường được dùng với các trường hợp xơ gan giai
đoạn sớm đểchẩn đoán xác định hoặc để phân biệt các khối tăng sinh trong xơ
gan với ung thư gan.
Ø Soi ổ bụng : hiện ít dùng.
1.1.6. Phân loại mức độ xơ gan
Theo Child Pugh (năm 1991).
7
Điểm
Triệu chứng
1 2 3
Hội chứng não - gan
Cổ chướng
Bilirubin (µmol/l)
vong trong 3 tháng ở bệnh nhân xơ gan chờ ghép. MELD cho tỷ lệ tử vong là:
MELD ≥ 40 điểm: 100% tử vong.
MELD từ 30 đến 39 điểm: tỷ lệ tử vong là 83%.
8
MELD từ 20 đến 29 điểm: tỷ lệ tử vong là 76%.
MELD từ 10 đến 19 điểm: tỷ lệ tử vong là 17%.
MELD < 10 điểm: tỷ lệ tử vong là 4%.
1.1.7. Các biến chứng thường gặp của xơ gan
- XHTH.
- Hôn mê gan.
- Nhiễm trùng: có thể gặp ở phổi, đường tiêu hóa, dịch cổ trướng hay
nhiễm khuẩn huyết.
- Ung thư hoá.
- Hội chứng gan thận.
ØXuất huyết tiêu hoá
Là biến chứng thường gặp nhất trong xơ gan. Nếu không được điều trị
dự phòng, tỷ lệ XHTH cao do giãn vỡ TMTQ lần đầu dao động từ 15 - 68%
trong thời gian theo dõi 2 năm.
Có nhiều nguyên nhân có thể gây nên XHTH cao ở bệnh nhân xơ gan
như giãn TMTQ, giãn tĩnh mạch phình vị, bệnh dạ dày xung huyết, loét dạ
dày tá tràng, giảm các yếu tố đông máu.
Biện pháp điều trị XHTH cao hữu hiệu nhất ở bệnh nhân xơ gan hiện
nay là nội soi cầm máu.
Ø Hôn mê gan
Hôn mê gan là nguyên nhân gây tử vong thường gặp ở bệnh nhân xơ
gan. Hôn mê gan xảy ra có thể ngay tại thời điểm bệnh nhân vào viện hay
xuất hiện trong quá trình bệnh nhân nằm viện để điều trị các biến chứng khác
của xơ gan như XHTH, hội chứng gan thận, nhiễm trùng.
Cho đến nay các biện pháp điều trị hôn mê gan chủ yếu vẫn là loại trừ
NH
- Nên tìm nguyên nhân gây xơ gan và loại bỏ nguyên nhân gây xơ gan
nếu có thể.
- Giai đoạn còn bù điều trị bằng chế độ ăn uống, sinh hoạt, hạn chế sử
dụng thuốc và các chất có hại cho gan.
- Giai đoạn mất bù chủ yếu dùng các sản phẩm thay thế chức năng gan,
và điều trị ngăn ngừa các biến chứng.
1.1.8.1. Chế độ ăn uống nghỉ ngơi:
- Trong giai đoạn cổ trướng bệnh nhân nên được nghỉ ngơi tuyệt đối,
ngoài giai đoạn này nên tránh lao động nặng.
- Kiêng hoàn toàn bia rượu.
- Chế độ ăn đảm bảo đủ calo, ăn nhiều đạm, đường, hạn chế mỡ, khi có
hội chứng não gan cần hạn chế protid có chứa acid amin phân nhánh, ăn nhiều
rau quả tươi để cung cấp vitamin.
- Khi có phù, cổ trướng cần ăn nhạt hoàn toàn.
1.1.8.2. Điều trị xuất huyết tiêu hóa do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản:
- Khi xuất huyết tiêu hóa do tăng ALTMC cần bồi phụ lại lượng máu đã mất.
- Dùng thuốc làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa như Vasopressin,
Glypressin, Somatostatin.
- Cầm máu bằng ống thông có bóng chèn, bằng nội soi tiêm xơ, hay
thắt giãn tĩnh mạch thực quản bằng vòng cao su qua nội soi.
- Lưu ý ngăn ngừa hôn mê gan sau xuất huyết tiêu hóa do ruột tái hấp
thu các thành phần nitơ do phân hủy từ máu ứ đọng, cần thải trừ máu ứ đọng
bằng thuốc nhuận tràng, thụt tháo, lactulose.
- Dự phòng xuất huyết tiêu hóa:
11
+ Dùng thuốc: Nhóm chẹn β không chọn lọc (propranolon) để làm
giảm áp lực tĩnh mạch cửa.
+ Tạo một đường thông trong gan nối hệ thống tĩnh mạch cửa với tĩnh
mạch gan.
+ Phẫu thuật tạo các shut cửa chủ: Nối tĩnh mạch lách với tĩnh mạch
- Thuốc cải thiện chuyển hóa tế bào khác như vitamin C, vitamin B,
đặc biệt vitamin B12, acid folic
- Trong xơ gan rượu, xơ gan mật có thể dùng prednisolon với liều vừa
phải song không dùng cho những bệnh nhân cổ trướng, phù, vàng da, có viêm
loét ở ống tiêu hóa và mang virus viêm gan.
1.2. Vitamin D [3]
1.2.1. Cấu trúc và nguồn gốc
Vitamin D được coi như là một tiền hormon tan trong dầu. Một số dạng
của vitamin D được phát hiện:
Vitamin D
1:
Phân tử của hợp chất ergocalciferol với lumisterol tỷ lệ 1:1.
Vitamin D
2
: Ergocalciferol (sản xuất từ ergosterol).
Vitamin D
3
: Cholescalciferol (sản xuất từ 7 – dehydrocholesterol trong da).
Vitamin D
4:
22- dihydroergocalciferol.
Vitamin D
5
: Sitocalciferol (sản xuất từ 7- dihydrositosterol).
13
Trong đó 2 hình thức chủ yếu của vitamin D là vitamin D
2
và vitamin
D
3
3
trong hệ thống tuần hoàn và ngăn ngừa tình trạng
ngộ độc.
1.2.3. Sự hấp thụ vitamin D qua đường tiêu hóa
Vitamin D là một chất hoà tan trong mỡ. Nó chủ yếu được hấp thụ ở
phần trên của ruột non. Hấp thụ vitamin D trong thức ăn cần có muối mật và bề
mặt hấp thu tại ruột lành lặn. Các tế bào ruột hấp thu vitamin D theo cơ chế
khuếch tán thụ động và sau đó tiết vào hệ thống bạch huyết dưới dạng các vi
nhũ chấp (chylomicrons). Enzym lipoprotein lipase trong tế bào nội mạc sẽ
thủy phân triglycerid từ các vi nhũ chấp để tạo nên các cặn dư vi nhũ chấp, và
những cặn dư này sẽ nhanh chóng được gan loại bỏ. Một phần lớn vitamin D
được chuyển hóa theo cách này. Chỉ có một số ít thức ăn thường được sử dụng
hàng ngày là nguồn cung cấp tốt vitamin D một cách tự nhiên như: cá hồi, cá
thu, cá trích, lòng đỏ trứng và nấm shiitake phơi khô là một nguồn cung
cấp vitamin D
2
tốt.
14
Khẩu phần vitamin D nhập vào qua chế độ ăn dao động từ 90IU/ngày
đến 212-392 IU/ngày đối với quần thể dân chúng khác nhau tại Hoa Kỳ được
đánh giá quanghiên cứu điều tra về Thăm khám và Dinh dưỡng sức khỏe quốc
gia (NHANES) lần hứ III. Tiếp xúc toàn thân với ánh sáng mặt trời trong 15
phút dễ dàng cung cấp 10000IU/ngày cho một người lớn da trắng. Lượng
vitamin D này nhiều gấp 50 đến 100 lần lượng vitamin D trung bình cung cấp
từ khẩu phần thức ăn. Do đó, nguồn cung cấp từ khẩu phần thức ăn không
phải là nguồn quan trọng để duy trì nồng độ vitamin D ở người tiếp xúc đủ
với ánh nắng mặt trời thỏa đáng.
15
1.2.4. Chuyển hóa vitamin D
Một khi vitamin D đi vào tuần hoàn từ da hoặc từ hệ bạch huyết thông
và có chức năng duy trì nồng độ canxi trong giới hạn bình thường. Nồng độ
canxi trong huyết tương thấp sẽ kích thích enzym này bằng điều hòa chức
năng của hormon cận giáp (PTH). Tăng nồng độ PTH trong huyết thanh thúc
đẩy thận tăng sản xuất 1,25(OH)
2
D trực tiếp gây cảm ứng điều hòa chức năng
1α-hydroxylase và theo cách gián tiếp bởi giảm nồng độ phosohat máu như
một hậu quả của tình trạng tăng mất phosphat qua thận do PTH kích hoạt.
Hiện tượng bù trừ này giúp giữ nồng độ của hormon 1,25(OH)
2
D gần như
hằng định ngay cả khi nồng độ 25(OH)D giảm thấp. Tăng nồng độ của
1,25(OH)
2
D có thể gây ngộ nhận là bệnh nhân không bị thiếu hụt vitamin D
trong khi họ có thể bị thiếu hụt trầm trọng vitamin D.
Vitamin D được bài tiết chủ yếu vào dịch mật. Mặc dù một lượng
vitamin D được tái hấp thu tại ruột non nhưng chu trình gan ruột của vitamin
D không được coi là cơ chế quan trọng để duy trì nồng độ ổn định. Vitamin D
được dị hóa thành các phức chất dễ tan trong nước hơn, và các chất này được
DBP và albumin vận chuyển và được thận bài tiết ra ngoài.
Dị hóa của cả 25(OH)D và 1,25(OH)
2
D được thực hiện nhờ enzym 24-
hydroxylase, là enzym xúc tác một loạt các bước oxy hóa giúp cắt nhỏ các
chuỗi bên và làm bất hoạt vitamin.
Thận là vị trí chính của quá trình dị hóa vitamin D: Các phức hợp
1,24,25(OH)D hoặc 24,25(OH)D được tạo ra ở thận trong điều kiện bình
thường; tuy vậy, 24-hydroxylase có trong toàn bộ cơ thể và làm suy giảm các
đáp ứng tế bào do 1,25(OH)
2
D
trong ty lạp thể nhờ xúc tác của 1α- hydroxylase.
18
Sơ đồ 1.1: Chuyển hóa của vitamin D trong cơ thể
(Nguồn từ: Journal of Hepatology 2012; 57:897-909
Tạp chí gan mật thế giới 2012; 57:897-909)
Vitamin D
2
/D
3
Khẩu phần ăn
19
1.2.5. Các tác dụng phân tử của vitamin D
Thụ thể của vitamin D (VDR) được biểu hiện bởi hầu hết các mô trong
cơ thể người.1,25(OH)
2
D gắn vào VDR và tác động như một yếu tố sao chép
ngược được hoạt hóa gắn kết để điều hòa quá trình vận hành của gen đáp ứng
với vitamin D. VDR có ái tính với 1,25(OH)
2
D mạnh gấp 100 lần so với
25(OH)D hoặc các chất chuyển hóa dihydroxyl khác của vitamin D. Sau khi
gắn vào VDR , vitamin D tạo phức hợp nhị trùng không đồng nhất với thụ thể
X của acid retionic (RXR), phức hợp này tương tác với các thành phần đáp
ứng của vitamin D (VDRE) trên DNA và kích hoạt quá trình sao chép của gen
được điều hòa bởi vitamin D.
1.2.6. Các tác dụng sinh lý của vitamin D.
* Vitamin D trong duy trì tính hằng định nội môi canxi [4].
Khi một người trở nên bị thiếu hụt 25(OH)D, hấp thu canxi và phospho
Vitamin D giúp cơ thể duy trì đầy đủ insulin. Các bằng chứng bước đầu
cho thấy bổ sung vitamin D có thể làm tăng mức insulin ở những người có
bệnh tiểu đường typ2. Kéo dài bổ sung có thể giúp hạ mức đường huyết.
Giảm nồng độ vitamin D liên quan với bệnh tim mạch ở bệnh nhân tiểu
đường typ2 với rối loạn chức năng thận ở mức độ nhẹ.
*Vitamin D và tính miễn dịch [7],[8].
Thụ thể vitamin D có mặt trên các đại thực bào và tế bào lympho
T.1,25(OH)
2
D tác động như một chất điều biến hệ thống miễn dịch, dự phòng
hiện tượng giải phóng quá thừa các cytokin gây viêm và làm tăng “sự bùng nổ
oxy hóa “của các đại thực bào. Điều quan trọng nhất là vitamin D kích hoạt
các peptid kháng khuẩn (cathelicidin và beta-defensin 2) có mặt trong các
bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân, tế bào diệt tự nhiên và trong
các tế bào biểu mô lát đường hô hấp, nơi mà các tế bào này đóng vai trò chính
bảo vệ cơ thể chống lại vi khuẩn, virus và nấm. Với những người Mỹ gốc
Phi, được biết có tăng nhạy cảm với vi khuẩn lao (TB), đã được báo cáo là có
nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết thanh thấp và kém đáp ứng với điều hòa
21
sản xuất cathelicidin. Cho thêm vitamin D vào huyết thanh của các bệnh nhân
người Mỹ gốc Phi sẽ làm tăng sản xuất cathelicidin của đại thực bào và làm
tăng tốc độ tiêu diệt vi khuẩn lao. Cathelicidin và beta-defensin 2 có hoạt tính
kháng khuẩn phổ rộng, bao gồm cả hoạt tính kháng virus và đã được
chứng minh là có thể bất hoạt được virus cúm. Những người tình nguyện
được tiếp xúc với virus cúm sống được làm giảm độc tính gây nên trong
mùa đông nhiều khả năng là sẽ xuất hiện triệu chứng sốt và các bằng
chứng huyết thanh của một đáp ứng miễn dịch so với những người tiếp
xúc với virus vào mùa hè, điều này gợi ý có mối tương quan giữa nồng độ
vitamin D và tính chất xuất hiện theo mùa của dịch cúm. Thiếu hụt
vitamin D dễ khiến cho trẻ em bị nhiễm khuẩn hô hấp. Tăng nồng độ
béo phì và liên quan đến với hội chứng trao đổi chất trong bệnh nhân béo phì
[13]. Bổ sung canxi và vitamin D trong quá trình giảm cân tác dụng giúp
trọng lượng cơ thể giảm và chủ yếu là mất lipid và lipoprotein ở phụ nữ thừa
cân và béo phì, người có hàm lượng canxi thấp [14].
*Vitamin D trong bệnh viêm khớp dạng thấp [15].
Viêm khớp dạng thấp là một trong những bệnh lý viêm mạn tính
thường gặp nhất và tác động tới khoảng 1% dân số ở Hoa Kỳ. Các nghiên cứu
dịch tễ học đã phát hiện được nồng độ vitamin D và chất chuyển hóa của nó
trong huyết thanh của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bị hạ thấp. Những
nghiên cứu can thiệp nhỏ của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị
bằng alfacalcidol đường uống liều cao (một dạng của vitamin D) cho thấy có
23
tác dụng tích cực trên tiến triển của bệnh ở 89% số bệnh nhân, chỉ có 11%
bệnh nhân không thấy có cải thiện.
1.2.7.Bệnh căn của tình trạng thiếu hụt vitamin D
- Các yếu tố thuộc về môi trường gồm: trẻ đẻ non, da sẫm màu, ít tiếp xúc với
ánh nắng mặt trời, nuôi bằng sữa mẹ, dùng kem chống nắng, hoạt động trong
nhà, béo phì, tuổi cao, theo mùa, ở vĩ tuyến xa đường xích đạo.
- Giảm tính sinh khả dụng:
+ Các bệnh nhân bị giảm hấp thu mỡ: bệnh Crohn, phẫu thuật nối tắt dạ
dày, hoặc dùng thuốc làm giảm hấp thu cholesterol…
+ Các đối tượng béo phì có tăng lắng đọng vitamin D trong mỡ nhưng
giảm tính sinh khả dụng để sẵn sàng sử dụng cho các tổ chức khác.
-Tăng dị hóa:
+ Bệnh nhân đang dùng thuốc: glucocorticoid, các thuốc chống thải
ghép, liệu pháp điều trị chống retrovirus có hoạt lực cao (HAART) dùng điều
trị cho bệnh nhân có hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải.
+ Giảm tổng hợp 25(OH)D .
+ Tăng mất 25(OH)D qua nước tiểu: Hội chứng thận hư
+ Giảm tổng hợp 1,25(OH)
Trong gan lành mạnh các tế bào hình sao ở trang thái tĩnh (quiescent state).
Khi gan bị tổn thương các tế bào này chuyển sang trạng thái động (activated state)
và tiết ra collagen gây sẹo cho các mô gan dẫn đến bệnh xơ gan (cirrhosis)
Sơ đồ 1.2: Vai trò của tế bào hình sao trong xơ hóa gan [16]
Vai trò của vitamin D trong quá trình xơ hóa trên.
-1α, 25(OH)
2
D có tác dụng chống xơ hóa nguyên bào sợi ở phổi và tế
bào multipotent trung mô trong các hiệu ứng in vitro [17],[18], cũng như
chống tăng sinh và chống xơ hóa trong cả in vitro và các mô hình chuột
invivo của gan xơ hóa. VDR được thể hiện bởi các tế bào hình sao gan và
được kiểm soát bởi 1α, 25(OH)
2
D. Trên in vitro: 1α, 25(OH)
2
D có các vai trò
sau: ngăn chặn vai trò của tế bào hình sao; ngăn chặn biểu hiện của cyclin
D1; ức chế vai trò metalloproteinase 1(MMP-1); cảm ứng các chất ức chế
MMP-1 và ức chế collagen Iα1. Trong cơ thể, 1α, 25(OH)
2
D làm giảm biểu
hiện α-SMA (α-smooth muscle actin) và mức độ collagen và ngăn chặn sự
phát triển của xơ gan do thioacetamide (TAA) [19], [20]. Một mức độ vitamin
Copyright: Tài liệu đại học ©