S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC - ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

ĐINH THỊ ÁNH NGUYỆT
NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN
Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN
ĐA KHOA TRUNG ƢƠNG THÁI NGUYÊN NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN
Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN
ĐA KHOA TRUNG ƢƠNG THÁI NGUYÊN
Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: NT 62.72.20.50

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS. TS. DƢƠNG HỒNG THÁI
THÁI NGUYÊN - NĂM 2013 S

Huyết học lâm sàng Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên đã tạo điều
kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thiện luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô giáo trong Bộ môn Nội Trường
Đại học Y Dược Thái Nguyên đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và
hoàn thiện luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô trong Hội đồng bảo vệ đã đóng
góp nhiều ý kiến quý báu cho luận văn.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin chân thành cảm ơn
PGS. TS Dương Hồng Thái, người thầy đã trực tiếp dạy dỗ, hướng dẫn tôi
thực hiện luận văn này. Thầy luôn hết lòng giúp đỡ, động viên và tạo mọi
điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn bạn bè đồng nghiệp và đặc biệt ghi nhớ công
lao của bố, mẹ, gia đình đã luôn động viên và là chỗ dựa vững chắc về mọi
mặt cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Thái Nguyên, tháng 11 năm 2013
Tác giả Đinh Thị Ánh Nguyệt

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADA
American Diabetes Association (Hội Đái tháo đường Mỹ)
ADP

Glucose máu bình thường
HBsAg
Hepatitis B surface antigen
(Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B)
HBV
Hepatitis B Virus (Virus viêm gan B)
HCV
Hepatitis C Virus (Virus viêm gan C)
HOMA
Homeostasis Model Assessment
(Đánh giá mẫu hằng định nội môi)
HOMA - IR
Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance
(Đánh giá kháng insulin theo mẫu hằng định nội môi)

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

I
0

Insulin máu lúc đói
IL
Interleukin
IR
Insulin Receptor (Thụ thể Insulin)
IRS
Insulin receptor substrate (C )
NAD
Nicotinamide adenine dinucleotide


MỤC LỤC

Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Danh mục các chữ viết tắt
Mục lục
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN …… 3
1.1. Đại cương về xơ gan 3
1.2. Insulin 8
1.3. Kháng insulin 10
1.4. Chuyển hóa glucose ở bệnh gan mạn tính - xơ gan 20
1.5. Các phương pháp xác định sự kháng insulin 21
1.6. Nghiên cứu về kháng insulin và rối loạn dung nạp glucose ở bệnh
nhân xơ gan tại Việt Nam và trên thế giới 25
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29
2.1. Đối tượng nghiên cứu 29
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 29
2.3. Phương pháp nghiên cứu 29
2.4. Chỉ tiêu nghiên cứu 30
2.5. Phương pháp thu thập số liệu 30
2.6. Phương pháp xử lý số liệu 37
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu 37
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39

S

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi của đối tượng nghiên cứu 39
Bảng 3.2. Đặc điểm về thời gian phát hiện bệnh của đối tượng nghiên cứu 40
3.3. 40
3.4.
41
Bảng 3.5. Nguyên nhân xơ gan của đối tượng nghiên cứu 41
Bảng 3.6. Mức độ xơ gan theo Child - Pugh của đối tượng nghiên cứu 42
Bảng 3.7. - 43
Bảng 3.8. Liên quan giữa nhóm tuổi với rối loạn dung nạp glucose 43
Bảng 3.9. Liên quan rối loạn dung nạp glucose theo giới 44
Bảng 3.10. Liên quan giữa thời gian phát hiện bệnh với rối loạn dung nạp glucose 44
Bảng 3.11. Liên quan nguyên nhân xơ gan với rối loạn dung nạp glucose 45
Bảng 3.12. Liên quan giữa mức độ xơ gan theo Child - Pugh với rối loạn
dung nạp glucose 45
Bảng 3.13. 46
3.14. 46
3.15. Liên quan giữa nhóm tuổi và kháng insulin 47
3.16. 47
Bảng 3.17. 48
Bảng 3.18. 48
Bảng 3.19. -
insulin 49
Bảng 3.20. 49
Bảng 3.21. Tương quan giữa các xét nghiệm sinh hóa với chỉ số kháng


. Theo một số nghiên cứu gần đây hầu hết bệnh nhân xơ gan có kháng
insulin ở các mức độ khác nhau. 60 - 80% có rối loạn dung nạp g
insulin được xem là giai đoạn sớm trong quá trình tiến triển của
bệnh, do
[36], [49].

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

2
Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về kháng insulin và
bệnh gan mạn tính, xơ gan bằng các phương pháp như kẹp insulin, HOMA 1,
HOMA 2 [22], [38] Tuy nhiên, ở Việt Nam còn rất ít nghiên cứu về kháng
insulin ở bệnh nhân xơ gan dựa vào phương pháp HOMA 1. Chính vì vậy
chúng tôi tiến hành đề tài "Nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở bệnh
nhân xơ gan điều trị tại Bệnh viện Đa khoa Trung ƣơng Thái Nguyên"
nhằm hai mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tình trạng rối loạn dung
nạp glucose và kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan.
2. Xác định mối liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
của bệnh nhân xơ gan với rối loạn dung nạp glucose và kháng insulin.
Từ năm 1819 Laennec đã mô tả xơ gan là bệnh mạn tính tiến triển với
dấu hiệu suy chức năng gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
Bệnh xơ gan khá phổ biến trên thế giới, tỷ lệ mắc bệnh giữa các nước
rất khác nhau. Ở các nước phương Tây như Anh, Pháp, Đức, Mỹ có thói
quen uống nhiều rượu mạnh và kéo dài 5 - 10 năm thì có 10 - 15% người bị
xơ gan.
Ở Mỹ mỗi năm có 26.000 - 35.000 trường hợp tử vong do viêm gan
mạn tính và xơ gan, trong đó xơ gan là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ 9
chiếm 1,2%. Thống kê cũng cho thấy nhiều bệnh nhân xơ gan chết ở tuổi
50, 60 và nguyên nhân hàng đầu là do rượu [18].
Ở các nước Đông Nam Á, nam Châu Phi viêm gan virus B, C là nguyên
nhân chủ yếu đưa đến xơ gan. Khoảng 15% dân số nhiễm virus viêm gan B và
khoảng 1/4 số người này bị chuyển thành viêm gan mạn tính và xơ gan. Cứ
100.000 người bị nhiễm virus viêm gan B có 10.000 dẫn đến viêm gan mạn
và 4.000 người xơ gan. S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

4
khoa
[19]. Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do xơ gan gia tăng một cách nhanh
chóng.
Những năm gần đây và dự báo trong thời gian tới, bệnh có khuynh
hướng tăng lên do tình trạng sử dụng bia, rượu tăng ở nhiều khu vực của các
châu lục. Ước tính mỗi năm trên thế giới có khoảng 800.000 trường hợp chết
vì xơ gan [12].
1.1.2. Phân loại xơ gan theo nguyên nhân [12]
Xơ gan do nhiều nguyên nhân gây nên, trong đó nguyên nhân thường

dạng tĩnh mạch chân chim hoặc sao mạch.
+ Gan có thể to, mật độ chắc hoặc cứng, bờ sắc, lách mấp mé bờ sườn.
* Xơ gan mất bù
- Hội chứng suy tế bào gan:
+ Sức khỏe sa sút, ăn kém.
+ Xuất huyết dưới da.
+ Chảy máu mũi, chảy máu chân răng.
+ Vàng da từ nhẹ đến nặng.
+ Phù hai chi: phù mềm, ấn lõm.
+ Rối loạn tiêu hóa: đầy bụng, chướng hơi, ăn uống kém.
+ Có thể có sốt nhẹ kéo dài do tổn thương gan tiến triển.
+ Gan nếu sờ thấy - mật độ cứng.
- Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa:
+ Cổ trướng ở các mức độ.
+ Lách to: với các mức độ khác nhau - phần lớn giới hạn ở độ 1 và 2.
+ Tuần hoàn bàng hệ cửa - chủ, chủ - chủ.

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

6
+ Giãn tĩnh mạch thực quản với các mức độ khác nhau (thường phát
hiện qua nội soi hoặc khi bệnh nhân nôn nhiều máu).
+ Có thể có các rối loạn về thần kinh và tâm thần: run tay, chậm chạp,
mất ngủ.
1.1.3.2. Cận lâm sàng
- SGOT/AST và SGPT/ALT: có thể bình thường hoặc cao vừa phải.
- GGT: thường cao trong xơ gan, nhất là những trường hợp nghiện rượu
hoặc vàng da.
- Albumin thấp, gamaglobulin tăng, IgG, IgM tăng.

Albumin huyết thanh (g/l)
> 35
28 - 35
< 28
Prothrombin (%)
> 60
40 - 60
< 40
Hội chứng não gan
Không có
Tiền hôn mê
Hôn mê
Cổ trướng
Không có
Ít
Nhiều
Child - Pugh A: 5 - 6 điểm, xơ gan còn bù
Child - Pugh B: 7 - 9 điểm, xơ gan mất bù
Child - Pugh C: 10 - 15 điểm, xơ gan mất bù, tiên lư .
1.1.5. Các biến chứng của xơ gan [12]
- Xuất huyết tiêu hóa do tăng áp lực tĩnh mạch cửa: thường gặp nhất là
do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, tĩnh mạch phình vị. Đây là một biến chứng
nặng, có tỷ lệ tử vong cao. Tỷ lệ xuất huyết và tử vong phụ thuộc vào mức độ
xơ gan.
- Bệnh lý não gan: đây cũng là biến chứng thường gặp, ảnh hưởng
nhiều đến chất lượng cuộc sống cũng như khả năng sống thêm của người
bệnh. Có nhiều yếu tố gây nên bệnh lý này, trong đó quan trong nhất là vai trò
của amoniac máu.
- Nhiễm trùng dịch cổ trướng: là biến chứng thường gặp ở bệnh nhân
xơ gan. Phần lớn là tự phát, không phát hiện được đường vào. Chẩn đoán xác

- Đầu tiên ở ribosom tổng hợp chất preproinsulin, một polypeptid có
đoạn gồm 23 acid amin ở đầu N - tận, có trọng lượng phân tử khoảng 11.500.
Chuỗi này có tác dụng như một chuỗi tín hiệu, giúp protein được tổng hợp bởi
Polyribosom.
- Chất preproinsulin được chuyển đến lưới nội nguyên sinh và chuyển
thành proinsulin có trọng lượng phân tử khoảng 9.000.
- Tiếp đó, phần lớn các proinsulin được chuyển đến bộ Golgi, ở đó xảy
ra quá trình cắt chuỗi peptid nối gồm 31 acid amin, tức C - peptid. Sự tạo

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

9
thành insulin từ proinsulin tiếp tục ở nang bài tiết. Dưới tác dụng của ion
Ca
++
, các nang bài tiết được chuyển đến sát màng tế bào, những nang này sẽ
giải phóng insulin và C - peptid bởi hiện tượng ngoại thực bào. Như vậy
preproinsulin và proinsulin không hoạt động và là những tiền thân của insulin
hoạt động. Có khoảng 1/6 sản phẩm được bài tiết dưới dạng proinsulin. Ở
trong máu insulin chủ yếu ở dưới dạng tự do, phần nhỏ ở dạng kết hợp với
protein kiềm, dạng tự do là dạng hoạt động còn dạng kết hợp và proinsulin là
dạng không hoạt động. Do đó một số trường hợp dạng kết hợp của insulin có
nồng độ bình thường, nhưng dạng insulin tự do giảm vẫn gây nên bệnh đái
tháo đường [1], [2].
- Cơ chế kích thích tổng hợp insulin
Nhiều kích thích tham gia vào sự tổng hợp insulin, quá trình tổng hợp
insulin chậm hơn so với quá trình đẩy những hạt bài tiết insulin ra ngoài tế
bào. Glucagon từ tế bào alpha của tiểu đảo Langerhans kết hợp với những thụ
thể màng của tế bào bêta, những thụ thể này (sau khi kết hợp với hormon)

những tác dụng chính của insulin là giúp chuyển hóa glucose, vì thế bất thường
về tác dụng của insulin sẽ đưa đến một số biểu hiện bệnh lý lâm sàng. Insulin từ
tế bào bêta lưu hành trong máu tác dụng đến tế bào đích, các biến cố xảy ra ở bất
cứ khâu nào cũng sẽ ảnh hưởng tác dụng của hormon này [1], [2], [20].
1.3.2. Kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan
Kháng insulin máu xảy ra khi tế bào của mô đích không đáp ứng hoặc
bản thân các tế bào này chống lại sự tăng insulin máu. Kháng insulin được
xem là giai đoạn sớm trong quá trình tiến triển của bệnh. Giai đoạn này
thường kết hợp với các rối loạn khác. Kháng insulin dẫn đến tăng glucose
máu, tăng insulin máu và một số rối loạn chuyển hóa khác. Người ta đã đặt ra
giả thuyết là liệu có sự suy giảm hoạt động của insulin nội sinh. Sự suy giảm
này có thể xảy ra ở các khâu: giảm độ nhạy của insulin, giảm đáp ứng trong
bài tiết insulin và cuối cùng vừa giảm độ nhạy, vừa giảm đáp ứng.

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

11
Vị trí kháng insulin tồn tại cả ở gan và các mô ngoại vi. Hình thức
kháng insulin cũng rất phong phú bao gồm: giảm khả năng ức chế sản xuất
glucose (ở gan), giảm khả năng thu nạp glucose (ở mô ngoại vi) và giảm khả
năng sử dụng glucose (ở các cơ quan).
Sau khi ăn, glucose máu tăng, insulin máu được tiết ra sẽ ức chế
glucose được sản xuất từ gan.
Ở người bình thường vào ban đêm, khi người bệnh đã ngủ, lượng
glucose cần với tỷ lệ từ 1,8 - 2,0 mg/kg/phút. Lượng glucose cung cấp chủ
yếu cho não và các mô thần kinh khác, trong đó não chiếm 50 - 60% tổng số
năng lượng. Khi nồng độ insulin máu lúc đói tăng cao gấp hai lần bình thường
sẽ ức chế mạnh sản xuất glucose từ gan. Chính điều này buộc phải có tình
trạng kháng insulin tại gan thì gan mới tiếp tục sản xuất glucose để đáp ứng

gan là hậu quả của thoái hóa mỡ và xơ hóa ở gan có nguyên nhân từ viêm gan
virus C. Kháng insulin còn liên quan đến yếu tố viêm [34].
Michael F và cộng sự đã nghiên cứu và thấy rằng rối loạn dung nạp
glucose (RLDNG) là đặc điểm nổi bật ở bệnh nhân xơ gan, đó có thể là kết
quả từ việc sản xuất glucose quá mức, giảm sử dụng glucose, thiếu hụt sự bài
tiết insulin hoặc kết hợp tất cả các yếu tố trên. Ở người khỏe mạnh, nồng độ
glucose hiếm khi vượt quá 8 mmol/l. Ở bệnh nhân xơ gan sự chuyển hóa
cacbohydrat làm tăng glucose máu một cách bền vững. Có một vài rối loạn có
thể chứng minh được điều này, đó là sự bài tiết insulin có thể bị chậm lại hoặc
bị giảm. Hơn nữa ở người xơ gan có đặc điểm là kháng insulin, làm thay đổi
dung nạp glucose [58].
Khi glucose máu lúc đói cao ở bệnh nhân xơ gan đồng nghĩa với đái
tháo đường. Những bệnh nhân xơ gan có nồng độ insulin lúc đói cao bất
thường và sau khi uống glucose thể hiện tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân
xơ gan, phản ánh độ tập trung của insulin và C - peptid huyết thanh ở máu
ngoại vi. Gan bình thường chuyển hóa 5
m , nhưng ở người xơ gan thì phần lớn insulin được bài tiết ra tuần

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

13
hoàn ngoại vi. Bất cứ nguyên nhân gì dẫn đến tăng ALTMC hoặc tăng insulin máu
thì bệnh nhân xơ gan đều có nguy cơ tăng glucose máu phản ứng và sự kháng
insulin có thể là chuyển hóa thích nghi cho việc chống lại giảm glucose máu.
1.3.2.1. Tăng áp lực tĩnh mạch cửa và kháng insulin (trích từ [67])
-
ng.
-
-