Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
i
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC - ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRẦN VĂN HOÀ NGHIÊN CỨU
MỘT SỐ YẾU TỐ RỐI LOẠN ĐÔNG CẦM
MÁU Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN
TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƢƠNG
THÁI NGUYÊN
LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS Dƣơng Hồng Thái
THÁI NGUYÊN - 2008
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
i
Lời cảm ơn
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Khoa Sau đại học
và các bộ môn Trường Đại học Y- Dược Thái Nguyên đã tạo mọi
điều kiện tốt nhất cho tôi học tập và nghiên cứu trong những năm
tháng vừa qua.
Tôi xin trân trọng cảm ơn: Đảng uỷ, Ban giám đốc bệnh
viện, tập thể các bác sỹ, cán bộ nhân viên: Khoa nội 1, Khoa nội
2, Khoa nội 3, Khoa xét nghiệm, Khoa HSCC, Phòng Kế hoạch
tổng hợp và các khoa phòng thuộc bệnh viện Đa khoa Trung
ương Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học tập,
điều tra, nghiên cứu để hoàn thành luận văn.
PT Prothrombin
TALTMC Tăng áp lực tĩnh mạch cửa
TC Tiểu cầu
TF Yếu tố tổ chức (Tissue factor)
TT Thời gian thrombin (Thrombin time)
XG Xơ gan
TFPI chất ức chế yếu tố tổ chức (tisue factor pathway inhibitor)
XH Xuất huyết
XHTH Xuất huyết tiêu hoá
WHO Tổ chức y tế Thế giới (World Health Organization)
THBH Tuần hoàn bàng hệ
DIC Đông máu rải rác trong lòng mạch (Dissmeminated
Intravascular Coagoulasion)
RLCM Rối loạn chảy máu
RLĐM Rối loạn đông máu
RLĐCM Rối loạn đông cầm máu.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
i
MỤC LỤC
Trang
Đặt vấn đề 1
Chƣơng 1: Tổng quan 3
1.1. Một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng bệnh xơ gan 3
1.2. Các biến chứng xơ gan 6
1.3. Sinh lý quá trình cầm máu 8
1.4. Sinh lý quá trình đông máu 12
Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 33
Bảng 3.2. Đặc điểm tiền sử bệnh và nghề nghiệp đối tượng nghiên cứu 34
Bảng 3.3. Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của đối tượng nghiên cứu 34
Bảng 3.4. Phân độ các mức độ xơ gan theo Child- Pugh 35
Bảng 3.5. Triệu chứng cận lâm sàng về sinh hoá 36
Bảng 3.6. Triệu chứng cận lâm sàng về huyết học 37
Bảng 3.7. Các mức độ xơ gan với sự thay đổi số lượng tiểu cầu 38
Bảng 3.8. Số lượng tiểu cầu ở bệnh nhân có và không có XHTH 39
Bảng 3.9. Liên quan giữa tiểu cầu và fibrinogen trong huyết tương 39
Bảng 3.10. Mức độ xơ gan và kết quả APTT 40
Bảng 3.11. Liên quan giữa mức độ xơ gan với giảm Fibrinogen 41
Bảng 3.12. Mức độ xơ gan với sự tăng giảm Prothrombin 42
Bảng 3.13. Mức độ xơ gan ảnh hưởng đến tăng giảm INR 43
Bảng 3.14. Mức độ xơ gan và xuất hiện đông máu nội mạch 44
Bảng 3.15. Chỉ số INR và xuất hiện đông máu nội mạch (DIC) 45
Bảng 3.16. Biểu hiện các rối loạn đông máu, cầm máu 46 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
i
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Tên biểu đồ Trang
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 33
Biểu đồ 3.2. Chia theo mức độ xơ gan 35
Biểu đồ 3.3. Liên quan tỷ lệ Prothrombin với nhóm Child-Pugh 42
Sơ đồ 1.1. Cơ chế cầm máu 9
Sơ đồ 1.2. Kết dính và ngưng tập tiểu cầu 10
Sơ đồ 1.3. Cơ chế đông máu 16
Sơ đồ 1.4. Quá trình đông máu theo quan niệm hiện nay 19 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Xơ gan là bệnh tương đối phổ biến ở Việt Nam cũng như nhiều nước trên
thế giới, thống kê ở khoa nội bệnh viện Bạch Mai, xơ gan chiếm 3,4% các
bệnh nội khoa và có tỷ lệ khá lớn trong các bệnh gan mật, nam gặp nhiều hơn
nữ [37]. Những năm gần đây bệnh xơ gan không giảm mà còn gia tăng một
cách đáng kể.
Xơ gan tiến triển từ từ, giai đoạn sớm (tiềm ẩn) triệu chứng nghèo nàn, đến
khi có triệu chứng rõ ràng (giai đoạn mất bù) thì bệnh đã nặng, bệnh nhân
mệt, chán ăn, gầy, rối loạn tiêu hoá, dễ chảy máu dưới da, niêm mạc, da sạm
vàng, phù, ảnh hưởng nhiều đến sức lao động và khả năng sinh hoạt của
người bệnh [1] vì vậy cần phát hiện sớm và điều trị kịp thời.
Trong đợt tiến triển của bệnh, bệnh nhân có thể xuất hiện các biến chứng
nguy hiểm như: nhiễm trùng, ung thư hoá, cổ trướng [3], [40], [35] nhiều
người bệnh có xuất huyết dưới da trên diện rộng, xuất huyết tiêu hoá, hôn mê
có thể dẫn tới tử vong.
Tình trạng rối loạn đông máu, cầm máu đặc biệt ảnh hưởng đến tiên lượng
bệnh mà gan lại là cơ quan tổng hợp nên hầu hết các yếu tố đông máu trong
huyết tương, cơ chế khá phức tạp [32], [38]. Suy gan làm giảm tổng hợp
nhiều yếu tố đông máu trong huyết tương: fibrinogen, yếu tố V, VIII, XI, XII
và các yếu tố phụ thuộc vitamin K: II, VII, IX, X. khi xơ gan còn gây rối loạn
các yếu tố đông máu đã được hoạt hoá gây nên tình trạng đông máu nội mạch
mạn tính và càng làm giảm các yếu tố V và fibrinogen.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
3
Chƣơng 1.
TỔNG QUAN
1.1. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng
1.1.1. Dịch tễ.
Từ năm 1819 Laenec đã mô tả xơ gan là bệnh mạn tính tiến triển với dấu
hiệu suy chức năng gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
Theo nghiên cứu của viện cộng đồng quốc gia Mỹ, tỷ lệ xơ gan năm 1981
là 12,3/10.000 dân, năm 1991 là 26/10.000 dân, trong đó 65% bệnh nhân xơ
gan do rượu [10].
Xơ gan vẫn còn là một bệnh còn tương đối phổ biến ở Việt Nam và thế
giới, theo thống kê trước đây ở bệnh viện Bạch Mai xơ gan chiếm 37% trong
các bệnh gan mật. Tại khoa Nội Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên
có số lượng trên 100 Bệnh nhân xơ gan vào điều trị/năm.
Trong vòng 15 năm gần đây tỷ lệ tử vong do xơ gan tăng cao, theo tài liệu
của tổ chức Y Tế thế giới năm 1978, tỷ lệ tử vong do xơ gan ở các nước đang
phát triển là 10-20/10.000 dân. Xơ gan là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ
8 ở nam và thứ 9 ở nữ giới, xơ gan gặp cả ở 2 giới nhưng nam gặp nhiều hơn
nữ, trong đó 65% xơ gan do rượu [26], [42], [29].
Một số nghiên cứu gần đây ở nước ta thấy tỷ lệ nam/nữ gần bằng 3/1, tuổi
trung bình của bệnh nhân ở nước ta từ 40-50 tuổi, ở các nước châu Âu 55-59;
tuổi trung bình ở nước ta sớm hơn ở các nước châu Âu [37].
lượng và độ tập trung tiểu cầu.
- Giãn các tĩnh mạch ở vòng nối cửa chủ, tuần hoàn bàng hệ kiểu gánh
chủ, đặc biệt gây giãn tĩnh mạch thực quản, rất nguy hiểm do có thể vỡ gây
chảy máu ồ ạt dễ dẫn đến tử vong do mất máu và hôn mê gan.
Hội chứng suy chức năng gan.
- Rối loạn tiêu hoá, chán ăn, sợ mỡ, phân táo hoặc lỏng.
- Phù 2 chi hoặc phù toàn thân kèm theo cổ trướng.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
5
- Xuất huyết dưới da, niêm mạc.
- Giãn các mao mạch dưới da (sao mạch, bàn tay son).
- Vàng da, xạm da do chèn ép ống mật và bilirubin tự do không liên hợp
được, khi có vàng da thường thể hiện đợt tiến triển nặng của bệnh.
- Rối loạn chuyển hoá gluxit, lipit, protit biểu hiện: chóng mệt mỏi, có
cơn hạ đường huyết, da khô, bong vảy, lông tóc móng dễ rụng, gẫy, trí nhớ
giảm, mất ngủ đêm, giảm tình dục. Giai đoạn muộn: tiền hôn mê, hôn mê
gan [25].
- Khám gan thấy gan teo nhỏ hoặc to, thường là teo nhỏ, bờ sắc, không
đều, mặt gồ ghề do tăng sinh các cục u.
1.1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng
- Bilirubin máu tăng khi có vàng da chủ yếu là trực tiếp.
- Điện di Protein: albumine giảm, tỷ lệ A/G đảo ngược.
Trong suy gan albumine giảm nhiều hay ít tuỳ thuộc vào mức độ tổn
thương tế bào, song albumine không phải là xét nghiệm đặc hiệu với bệnh gan
mạn tính vì nó có thể giảm do suy dinh dưỡng, do mất albumine qua đường
tiêu hoá, hoặc qua đường nước tiểu (bệnh về thận).
- Suy gan: tỷ lệ prothrombin máu giảm <70%.
- Công thức máu: giảm 3 dòng tế bào máu, khi có lách to các thay đổi
càng rõ hơn.
giãn.
- Độ III: các búi tĩnh mạch giãn to, đường kính >1/3 lòng thực quản, hầu
như không còn niêm mạc lành giữa các búi giãn.
- Độ IV: giãn tĩnh mạch chiếm hầu hết khẩu kính thực quản, niêm mạc lở
loét.
Biến chứng giãn TMTQ có tỷ lệ chảy máu tái phát khá cao (51%), thường
sau mỗi lần chảy máu bệnh thêm nặng nề và việc điều trị trở nên khó khăn
hơn [21], [39]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
7
Hôn mê gan: là rối loạn chức năng não do suy gan, đây cũng là biến chứng
quan trọng và nặng nề của xơ gan, phản ánh tình trạng suy gan nặng. Hôn mê
gan cũng là một trong các nguyên nhân dẫn đến tử vong. Hôn mê gan có thể
xảy ra ở các đợt tiến triển tự nhiên của bệnh hoặc sau các yếu tố thuận lợi như
xuất huyết tiêu hoá, nhiễm khuẩn, ỉa chảy...
Người ta thấy rằng khi trên 80% tế bào gan bị suy thì bệnh nhân sẽ đi vào hôn
mê gan, khi suy tế bào gan chưa tới mức đó thì không xảy ra hôn mê gan nhưng
nếu có một số điều kiện thuận lợi thì cũng vẫn xảy ra hôn mê.
Có nhiều yếu tố là điều kiện thuận lợi gây hôn mê gan, trong đó xuất
huyết tiêu hoá là hay gặp nhất, xuất huyết tiêu hoá làm tăng NH
3
trong
máu, mặt khác máu đọng trong ruột cũng làm vi khuẩn phát triển và tăng
tạo ra NH
3
.
Các giai đoạn của hôn mê gan:
Giai đoạn 1: vắng ý thức không đáng kể, thời gian chú ý ngắn, cộng trừ
- Tiểu cầu dính vào các thành phần dưới nội mạc
- Hoạt hoá quá trình đông máu
Thời kỳ tiếp theo là thời kỳ mở rộng của quá trình cầm máu qua vai trò của
thromboxan A2, ADP, thrombin làm dính và ngưng tập tiểu cầu nhiều hơn,
phóng thích ra các yếu tố tiểu cầu mạnh mẽ tạo vòng xoắn làm mở rộng quá
trình cầm máu, tạo đinh cầm máu bước đầu còn nhỏ và chưa vững chắc.
Ngưng tập tiểu cầu ngày càng tăng làm nút tiểu cầu to thêm, sợi fibrin sinh ra
trong quá trình đông máu sẽ bện xoắn làm nút tiểu cầu trở nên chắc và ổn
định hơn. Hiện tượng cầm máu có vai trò quan trọng đảm bảo máu lưu hành
trong lòng mạch và cầm máu khi thành mạch bị tổn thương. Giai đoạn này khi
xảy ra theo sinh lý bình thường tạo hiện tượng cầm máu, khi bất thường tạo ra
hiện tượng chảy máu hoặc tắc mạch.
* Hiện tượng co mạch:
Xảy ra cục bộ ngay tại chỗ mạch máu bị tổn thương, theo 2 cơ chế sau:
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
9
Quá trình cầm máu:
TỔN THƢƠNG THÀNH MẠCH
Phản xạ
thần kinh Bộc lộ các thành phần dƣới Giải phóng
nội mạc (collagen, vWF...) Thromboplastin
tổ chức
Hoạt hoá XII
Tế bào Đinh cầm máu
nội mạc (ngƣng tập tiểu cầu khởi đầu)
1
0
Ngoài ra, tế bào nội mạc giải phóng angiotensin II, tiểu cầu tiết Thromboxan A2
và các fibrinopeptid được tạo thành trong quá trình hình thành fibrin cũng có
tác dụng gây co mạch. Kết quả là mạch máu co lại, khẩu kính thu nhỏ làm cho
dòng chảy của máu bớt lại.Tốc độ dòng máu chảu qua nơi co mạch bị chậm
lại tạo điều kiện cho tiểu cầu kết dính vào lưới sợi fibrin và collagen vủa tổ
chức liên kết dưới nội mạc, do đó tạo điều kiện hoạt hoá tiểu cầu và các yếu
tố đông máu bằng cơ chế tiếp xúc. Nhờ sự có mặt của các protein kết dính
như v-WF, fibronectin, thrombospondin và những glycoprotein trên bề mặt
màng tiểu cầu mà quá trình kết dính tiểu cầu xảy ra thuận lợi. Hiệu quả co
mạch có ý nghĩa trong việc tham gia tạo đinh cầm máu ban đầu, đặc biệt ở
những mao mạch hoặc mạch máu nhỏ. Còn nếu ở những mạch máu lớn thì
hiệu quả này rất ít. Mặt khác các phản xạ thần kinh, chất Angiotensin II...; sẽ
mau chóng bị yếu dần, nếu không có những cơ chế khác nữa thì sẽ không thể
nào cầm được máu.
* Sự hình thành nút tiểu cầu
Sơ đồ 1.2 – Kết dính và ngưng tập tiểu cầu
Khi tiểu cầu tiếp xúc với các tế bào nội mạc bị tổn thương hoặc với các sợi
collagen, hình dạng của tiểu cầu lập tức bị biến đổi: tiểu cầu phồng to lên,
hình dạng không đều đặn, bề mặt trở nên xù xì. Các protein co của tiểu cầu co
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
1
1
rất mạnh, giải phóng những hạt chứa yếu tố hoạt động. Tiểu cầu trở nên dễ kết
dính và dính vào các sợi collagen. Các tiểu cầu này bài tiết một lượng lớn
ADP và thromboxan A2 có tác dụng hoạt hoá các tiểu cầu ở gần, làm cho
chúng dính vào các tiểu cầu đã được hoạt hoá lúc đầu, đây gọi là kết tụ tiểu
cầu. Quá trình này lặp di lặp lại nhiều lần và kết quả là tạo ra một nút tiểu cầu
- Vai trò của các tế bào máu
- Vai trò của quá trình tiêu fibrin.
1.4. Sinh lý quá trình đông máu
1.4.1. Các yếu tố đông máu
Trước đây các tác giả thấy rằng có 12 yếu tố đông máu được đặt tên bằng
số Lamã. Sau này có sự thay đổi: một số yếu tố III, IV, VI không tương ứng
với một Protein riêng biệt nào, đồng thời lại có một số yếu tố khác được phát
hiện thêm như: prekellicrein, kininogen có trọng lượng phân tử cao [48].
1.4.2. Dòng thác đông máu
Lý thuyết dòng thác đông máu từ năm 1979 [23] là sự hoạt hoá theo chuỗi
từ các tiền yếu tố zymogen thành dạng enzym hoạt hoá. Mỗi một enzym
chuyển zymogen tiếp theo trong chuỗi thành dạng enzym hoạt hoá của nó và
cứ thế cho tới khi chuyển fibrinogen thành monome fibrin. Các monome
fibrin trùng hợp nhanh chóng thành những sợi fibrin và sau cùng cục máu
đông được ổn định chắc chắn bởi tác động liên kết chéo của yếu tố XIII.
Dòng thác đông máu có thể được khởi động và tiếp tục bằng con đường
ngoại sinh hoặc bằng đường nội sinh. Cả hai con đường (hệ thống) đều hội tụ
khi hoạt hoá yếu tố X và cuối cùng là đường chung. Hệ thống nội sinh và
ngoại sinh có lẽ có mối liên hệ nội tại invivo. Khi cục máu đông được hình
thành, tiếp theo ngay là quá trình tiêu sợi huyết để sửa chữa cục máu đông tạo
lại sự lưu thông cho mạch máu.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
1
3
Bảng 1.1. Các yếu tố đông máu
Chức năng
Tế bào gan Không 2.5
Prekallikrein
(fletcher factor)
Zymogen Tế bào gan Không 0.3
Kininogen trọng
lượng phân tử cao
HMWK
Đồng yếu tố Tế bào gan Không 2.5
Cơ chế đông máu: theo M.A.Laffan và A.E. Bradshaw (1994) Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
1
4
- PTA (plasma-thromboplastin antecedent) tiền chất thromboplastin
huyết tương
- HMWK (high molecular weigh kininogen) kininogen có trọng lượng phân
tử cao.
Hai quá trình đông máu và tiêu sợi huyết luôn kích thích và ức chế lẫn
nhau, tạo nên thế cân bằng đảm bảo vừa có khả năng hàn gắn nội mạc mạch
máu bị tổn thương vừa đảm bảo sự lưu thông của tuần hoàn.
Như vậy có thể nói sự cầm máu tự nhiên là một quá trình cân bằng hài hoà,
tại chỗ, nhất thời và có hồi phục của hệ thống đông máu và tiêu sợi huyết. Các
bệnh lý về đông máu cả tăng đông và giảm đông xảy ra khi nào sự mất cân
bằng trên quá lớn, hỗn loạn, kéo dài và không hồi phục.
1.4.4. Cơ chế đông máu
Các giai đoạn của con đường đông máu
* Con đường đông máu nội sinh: là con đường đông máu có sự tham gia
của đa số các yếu tố đông máu và theo quy luật diễn tiến mở rộng do vậy mà
lipoprotein gọi là yếu tố tổ chức (TF). Trong cơ thể, bước khởi đầu quan trọng
của quá trình đông máu ngoại sinh là việc bộc lộ các yếu tố tổ chức (TF), yếu
tố này có mặt trong hầu hết các tế bào trong cơ thể trừ các tế bào nội mạc và
các tế bào máu lưu hành.
Trong điều kiện thường thì TF không bộc lộ. Khi chấn thương, máu chảy ra
khỏi lòng mạch và tiếp xúc với TF. Đây là bước khởi động dòng thác đông
máu. Yếu tố TF gắn với yếu tố VII tạo phúc hợp TF-VIIa, phúc hợp này hoạt
hoá tiếp phức hợp TF-VII thành TF-VIIa đồng thời hoạt hoá IX thành IXa của
đường nội sinh. Yếu tố TF- VII
a
cùng với Ca
++
và phospholipid (của tổ chức)
sẽ xúc tác chuyển yếu tố X thành X
a
.
Giai đoạn hoạt hoá prothrobin (như đường nội sinh).
* Mối liên quan hai con đường đông máu nội sinh, ngoại sinh
Con đường đông máu nội ngoại sinh không phải là hai quá trình tách biệt
mà có mối quan hệ chặt chẽ, tác động qua lại lẫn nhau. Nghĩa là khi xảy ra
một quá trình đông máu (nhất là trong những trường hợp bệnh lý) cả hai
con đường đông máu đều được khởi động nếu có đủ điều kiện. Quá trình
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
1
6
đông máu ngoại sinh có tác động khá mạnh lên con đường nội sinh, bởi vì
chúng đều hoạt hoá yếu tố IX và X.
Bên cạnh đó con đường nội sinh, nhờ cơ chế tự tác động để mở rộng đã
thúc đẩy con đường đông máu ngoại sinh lên một mức cao hơn, qua vai trò
phải, hoặc do một sự đột biến nào đó làm cho yếu tố V trở nên đề kháng với
tác dụng của PC thì đều có thể làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch.
Tóm lại, lý thuyết hai con đường nội sinh và ngoại sinh đã cho phép hình
dung một chuỗi các hoạt động trên một chất nền, sau đó chất nền này trở nên
hoạt hoá để cắt một tiền enzym kế tiếp trong chuỗi hoạt hoá này [23].
Để đạt được điều đó, mạng lưới các tương tác phức tạp dưới sự phản hồi
dương tính và âm tính, kết quả là lắng đọng fibrin có kiểm soát và hoạt hoá
tiểu cầu chỉ sảy ra ở vị trí tổn thương.
Mặc dù điều này giải thích cho sự thành lập cục máu đông nhưng một mình
nó không giải thích được động học của một quá trình. Hiện nay người ta thấy
rằng ngoại trừ một số trường hợp tất cả các phản ứng xảy ra ở mức độ cần
thiết khi các thành phần đông máu tạo ra phức hợp bao gồm chất nền, enzym
và đồng yếu tố được gắn vào lớp Phospholipid được “bung” ra mặt ngoài làm
dễ cho các phức hợp thành lập một cách có hiệu quả hơn. Một khi tất cả các
Copyright: Tài liệu đại học ©