MỤC LỤC
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 5
1.2.1. Tương tác động học 8
1.2.2. Tương tác dược lực học 16
1.4. Hậu quả tương tác thuốc, ý nghĩa lâm sàng 20
1.5. Kiểm soát tương tác thuốc trong điều trị 20
2.1. Đối tượng nghiên cứu 22
2.2. Phương pháp nghiên cứu 22
2.2.1. Địa điểm nghiên cứu 22
2.2.3. Cỡ mẫu nghiên cứu 22
2.2.5. Phương pháp thu thập số liệu 23
2.2.6. Xử lý số liệu 23
2.2.7 Công cụ tra cứu 24
2.3. Chỉ tiêu đánh giá 27
2.3.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 27
2.3.2. Đánh giá thực trạng tương tác thuốc trên bệnh án 28
2.3.3. Các yếu tố liên quan đến việc xuất hiện tương tác thuốc: 28
2.3.4 Một số cặp tương tác thuốc bất lợi thường gặp, cần chú ý 28
CHƯƠNG 3 29
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới, ngày nằm viện trong mẫu nghiên cứu 29
3.1.2. Tỷ lệ các nhóm bệnh chính trong mẫu nghiên cứu 29
3.1.3. Tỷ lệ của bệnh mắc kèm trong mẫu nghiên cứu 30
Bảng 3.3. Số lượng bệnh mắc kèm ở bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 30
3.1.4. Tỷ lệ nhóm thuốc sử dụng theo danh mục thuốc - BYT 30
3.2. Đánh giá tương tác thuốc trong bệnh án nghiên cứu 31
3.2.1. Đánh giá tỷ lệ bệnh án có tương tác thuốc trong mẫu nghiên cứu theo CSDL Drug
interactions facts (DIF) 31
3.2.2. Đánh giá tỷ lệ bệnh án có tương tác thuốc theo CSDL- Bộ Y Tế 34
3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện tương tác thuốc trong bệnh án 37
3.3.1. Tương quan giữa số lượng thuốc trong bệnh án đến khả năng xảy ra tương tác. 37
được đưa ra, điều này đôi khi trở nên nguy hiểm nếu họ bỏ qua cả những cảnh
báo về tương tác nghiêm trọng.
Khoa Nội-Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên có quy mô lớn,
số lượng bệnh nhân đông, nhiều loại hình bệnh tật, bệnh lý mạn tính do đó
bệnh nhân phải sử dụng nhiều thuốc phối hợp trong thời gian dài. Bệnh nhân
cao tuổi có sự suy giảm chức năng các cơ quan nhất là gan, thận. Nhiều loại
thuốc có phạm vi điều trị hẹp, độc tính, có nguy cơ cao xảy ra tương tác cao
khi phối hợp giữa các nhóm thuốc khác. Nhưng vấn đề nghiên cứu tương tác
thuốc và đề xuất biện pháp xử trí chưa được tác giả nào thực hiện tại đây. Do
3
đó tương tác thuốc tại khoa Nội- BVĐKTWTN là một vấn đề đáng quan tâm.
Việc khảo sát, đánh giá tương tác thuốc bất lợi, phân tích một số yếu tố nguy
cơ làm gia tăng tương tác thuốc trên cơ sở đó xây dựng một danh mục ngắn
gọn những tương tác thuốc cần chú ý dựa trên CSDL đáng tin cậy là rất hữu
ích, góp phần nâng cao chất lượng điều trị bệnh.
Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi thực hiện đề tài ”Khảo sát tương
tác thuốc bất lợi tại khoa Nội- Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái
Nguyên” với hai mục tiêu sau:
1. Khảo sát thực trạng tương tác thuốc tại khoa Nội- Bệnh viện Đa
khoa Trung ương Thái Nguyên.
2. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện tương tác
thuốc.
4
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1 Tổng quan tài liệu nghiên cứu về tương tác thuốc.
Theo bộ y tế, tần suất gặp tương tác thuốc 3 - 5% khi dùng vài thuốc và
tới 20% khi dùng 10 - 20 thuốc [4]. Theo nghiên cứu của Trần Nhân Thắng và
Cần Tuyết Nga tại Bệnh viện Bạch Mai thực hiện nhằm khảo sát tỷ lệ bệnh án
gặp tương tác thuốc; phân tích mối liên quan giữa số lượng thuốc sử dụng
trong bệnh án và tương tác thuốc; khảo sát tỷ lệ tương tác thuốc gặp trong
tăng kali máu, perindopril – furosemid, furosemid – digoxin. Digoxin-
diazepam, aspirin – nitroglycerin, aspirin – perindopril. Số tương tác xuất
hiện tăng theo số thuốc trong bệnh án, khi tăng một thuốc trong bệnh án thì số
tương tác trong bệnh án sẽ tăng tương ứng là 0,48.
Một nghiên cứu khác của DS. Trần Quang Thịnh “khảo sát tương tác
thuốc tại Khoa hệ Nội – BVĐK Bưu Điện” TPHCM với cùng CSDL – “tương
tác thuốc và chú ý khi chỉ định” - BYT 2006 và Drug interaction facts (DIF) kết
quả thu được tỷ lệ BA có TTT theo DIF tương đương là 39,4% và 60,6% BA
không tương tác thuốc, tỷ lệ TTT có YNLS 4%, theo tài liệu BYT 66,2% có
TTT và 33,8% không TTT trong đó tỷ lệ mức độ 1; 2;3;4 lần lượt là 12,0%;
74,2%; 8,8%; 5%.
Trong nghiên cứu “Đánh giá một số cơ sở dữ liệu thường dùng trong thực
hành tra cứu tương tác thuốc tại Việt Nam” tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia
Nguyễn Thu Vân đưa ra kết luận về việc nhận định mức độ tương tác thuốc, tỷ lệ
và các cấp độ giữ các CSDL là khác nhau, thiếu sự đồng thuận [11].
6
1.2. Khái niệm về tương tác thuốc [4].
Tương tác thuốc là hiện tượng thay đổi tác dụng của một thuốc khi
được sử dụng đồng thời với thuốc khác hoặc với thức ăn, đồ uống. Kết quả có
thể là tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của một thuốc hay cả hai, gây nguy
hiểm cho bệnh nhân hoặc làm mất hiệu quả điều trị, hoặc cũng có thể làm
thay đổi các kết quả xét nghiệm, đôi khi còn xuất hiện những tác dụng dược
lý mới không có khi sử dụng riêng từng thuốc.
Bên cạnh tương tác thuốc với thuốc còn có các tương tác thuốc với thức
ăn, đồ uống và tương tác thuốc với trạng thái bệnh lý.
Trong phạm vi nghiên cứu này, chúng tôi chỉ đề cập đến tương tác
thuốc- thuốc (drug-drug interactions). Dựa vào cơ chế tương tác thường chia
thành 2 loại tương tác thuốc: Tương tác dược động học (pharmacokinetic
interactions) và tương tác dược lực học (pharmacodynamic interactions).
Hình 1.1. Phân loại tương tác thuốc
8
Như vậy thuốc có bản chất acid yếu sẽ hấp thu tốt hơn trong môi
trường acid, ngược lại những thuốc có bản chất base yếu sẽ hấp thu tốt hơn
trong môi trường kiềm. Sự thay đổi pH trong ống tiêu hóa sẽ ảnh hưởng đến
quá trình hấp thu thuốc. PH dịch vị 1-2, nếu sử dụng những thuốc gây giảm
tiết HCl (kháng thụ thể H2, thuốc ức chế bơm proton) hoặc trung hoà HCl thì
khả năng hấp thu một số thuốc có bản chất acid yếu sẽ giảm: ketoconazol,
griseofulvin
Có thể hạn chế tương tác bằng cách điều chỉnh thời gian uống, thường
uống 2 thuốc cách nhau ít nhất 2 giờ.
+ Do thay đổi nhu động đường tiêu hóa.
Phần lớn thuốc được hấp thu tại ruột non nếu nhu động đường tiêu hóa
tăng, thuốc được tống nhanh ra khỏi ruột, thời gian thuốc lưu ngắn sẽ làm
giảm hấp thu do đó sẽ dẫn đến mất tác dụng của thuốc. Ngược lại những
thuốc làm giảm nhu động đường tiêu hóa sẽ kéo dài thời gian lưu tại dạ dày
của thuốc và thuốc có thể bị phá huỷ trong môi trường pH thấp hoặc thuốc tẩy
nhuận làm các thuốc khác vận chuyển nhanh quá, không hấp thu vào máu
được.
Không nên phối hợp các thuốc giải phóng chậm (12h-24h) với các
thuốc tăng nhu động đường tiêu hoá.Vì khi phối hợp thuốc bị tống nhanh ra
khỏi đường tiêu hoá sẽ mất tác dụng.
+ Do tạo phức khó hấp thu giữa hai thuốc khi dùng đồng thời.
Khi phối hợp đồng thời những thuốc có chứa ion kim loại hóa trị cao như
Al
3+
, Ca
2+
, Mg
2+
, Fe
nhau ≥ 4 giờ
Thuốc chống toan
dạ dày; thuốc ức
chế H
2
Ketoconazol Giảm hấp thu ketoconazol do làm
tăng pH dạ dày và làm giảm tan rã
ketoconazol
Thuốc chống toan
dạ dày chứa Al
3+
,
Mg
2+
, Zn
2+
, Fe
2+
;
sữa
Kháng sinh
nhóm
fluoroquinolon
(như
ciprofloxacin)
Tạo phức hợp ít hấp thu.
Uống cách nhau 2 giờ
Thuốc chống toan
dạ dày chứa Al
3+
uống chống đông (là những chất cạnh tranh với vitamin K). Với một thuốc
được chuyển hoá bởi vi sinh vật đường sinh hoá, điều trị kháng sinh có
thể dẫn đến tăng hấp thu thuốc như đã chứng minh ở một số người bệnh
uống digoxin.
b. Tương tác dược động học trong quá trình phân bố:
+ Các tương tác đẩy nhau ra khỏi protein huyết tương.
Sau khi thuốc hấp thu vào hệ tuần hoàn, phần lớn sẽ được vận chuyển
tới cơ quan dưới dạng liên kết với protein huyết tương (albumin và globulin).
Trong thực tế luôn tồn tại một cân bằng động giữa dạng thuốc tự do và dạng
thuốc liên kết. Chỉ dạng tự do mới có tác dụng dược lý, còn dạng liên kết
giống như là kho chứa nhả dần thuốc ra thành dạng tự do khi nồng độ thuốc ở
dạng tự do giảm xuống. Tương tác xảy ra trong quá trình phân bố là khi một
thuốc đẩy thuốc khác ra khỏi protein liên kết gây tăng nồng độ thuốc dạng tự
do gây tăng tác dụng và tăng độc tính. Khi phối hợp hai thuốc cùng gắn vào
một vị trí trên cùng một protein huyết tương, thuốc nào có ái lực với protein
mạnh hơn sẽ đẩy thuốc kia ra khỏi vị trí liên kết.
Tương tác loại này chỉ xảy ra với các thuốc có tỷ lệ liên kết protein cao
(trên 80%). Hậu quả của tương tác nếu thuốc bị đẩy ra có phạm vi điều trị
hẹp. Đó là các thuốc chống đông đường uống, thuốc chống đái tháo đường
dạng uống, thuốc chống ung thư và các thuốc mạnh nhất đẩy được các thuốc
này khỏi liên kết protein huyết tương là miconazol, các NSAID (aspirin,
phenylbutazon).
+ Các tương tác do thay đổi tỷ lệ nước của dịch ngoại bào của cơ thể.
Những thuốc phân bố nhiều trong nước như digoxin, theophylin, kháng
sinh nhóm aminoglycosid (gentamicin, amikacin s.) rất nhạy cảm với sự mất
11
nước ngoại bào. Thuốc lợi tiểu là thuốc gây mất dịch ngoại bào mạnh như
furosemid điều này có thể dẫn tới tăng nồng độ các thuốc nêu trên.
c. Tương tác dược động học trong quá trình chuyển hóa:
Chuyển hoá thuốc ở gan có 2 pha, pha I bao gồm các phản ứng oxy
doxycyclin, metronidazol, oestrogen, bilirubin,
digitoxin v.v
Rifampicin
Thuốc kháng vitamin K, corticoid, cyclosporin,
digitoxin, INH, quinidin, sulfamid chống tiểu
đường, hormon steroid, phenytoin, ketoconazol,
theophylin.
Barbiturat,
carbamazepin,
phenytoin,
rifampicin
Thuốc uống ngừa thai, corticoid
Ngược lại thuốc gây ức chế enzym dẫn tới giảm chuyển hóa thuốc, gây
kéo dài tác dụng và tăng độc tính của thuốc dùng đồng thời đặc biệt với các
13
thuc cú phm vi iu tr hp (hormon, thuc chng ng kinh, thuc chng
ụng ng ung, thuc h ng huyt, thuc tim mch).
Cn c bit lu ý khi kờ n vi cỏc nhúm thuc sau ( trỏnh
tng tỏc bt li nghiờm trng):
- Thuc cú phm vi an ton hp nh: Thuc chng lon nhp tim (vớ d:
quinidin), thuc chng ung th (nh methotrexat), digoxin, lithium,
theophylin, warfarin
- Thuc chuyn húa mnh qua enzym gan
Alprazolam, astemizol, amitriptylin, carbamazepin, cisaprid, clozapin,
corticoid, cyclosporin, desipramin, diazepam, imipramin, phenytoin,
theophylin, triazolam, warfarin.
- Thuc c ch mnh enzym gan (ó nờu trờn).
- Thuc gõy cm ng mnh enzym gan (nờu cỏc phn sau).
14
Đào thải chậm,
Phenytoin Tăng tác dụng và độc tính
của phenytoin
Cloramphenicol,
phenylbutazon,
cumarin
Tolbutamid Giảm đường huyết đột ngột
Thuốc ức chế MAO Tyramin
(trong thức ăn)
Cơn tăng huyết áp do tích
lũy tyramin (không chuyển
hóa được qua MAO)
Nefazodon,
clarithromycin,
erythromycin,
itraconazol,
ketoconazol v.v
Astemizol, cisaprid Độc với tim (xoắn đỉnh,
loạn nhịp thất)
Ritonavir Thuốc chống loạn nhịp
tim, astemizol,
cisaprid, benzodiazepin
Tăng độc tính, cần theo dõi
chặt và điều chỉnh liều
Erythromycin Carbamazepin,
theophylin
Tăng độc tính
Ciprofloxacin,
enoxacin,
grepafloxacin,
cimetidin
Tương tác có thể xảy ra trên cùng một thụ thể hoặc trên các receptor khác
nhau, tương tác loại này gặp khi phối hợp các thuốc có tác dụng dược lý hoặc
tác dụng phụ tương tự nhau hoặc đối kháng nhau. Đây là loại tương tác đặc
hiệu, các thuốc có cùng cơ chế sẽ có cùng một kiểu tương tác dược lực học.
16
Tương tác dược lực học không làm biến đổi các thông số dược động học mà
làm biến đổi khả năng đáp ứng của bệnh nhân đối với thuốc.
a. Tương tác đối kháng:
Tương tác đối kháng là những tương tác xảy ra tại cùng một receptor
giữa hai thuốc làm giảm hoặc mất tác dụng của thuốc dùng kèm. Ví dụ:
atropin - pilocarpin; morphin - naloxon…
Loại tương tác này thường được sử dụng để giải độc, những trường hợp còn
lại thuộc về loại chống chỉ định hoặc tránh phối hợp
R= receptor (thụ thể)
+ Đối kháng cạnh tranh.
Chất chủ vận và chất đối kháng cạnh tranh với nhau ở cùng một nơi của
thụ thể (atropin - pilocarpin).
Bảng 1.4. Một số ví dụ về tương tác dược lực học tạo tác dụng đối kháng
Thuốc tương tác
Thuốc chịu ảnh
hưởng
Kết quả của tương tác
Vitamin K Uống thuốc
chống đông
Tác dụng chống đông bị
ảnh hưởng
Cafein, theophylin, cà
phê, nước chè
Thuốc ngủ, an
thần
- Tương tác do phối hợp thuốc có cùng kiểu độc tính.
Tương tác thuốc - thuốc có tác dụng điều trị khác nhau nhưng lại có
độc tính trên cùng một cơ quan, hoặc phối hợp các thuốc cùng nhóm với nhau
có cùng một kiểu độc tính:
+ Phối hợp furocemid + gentamicin làm tăng độc tính trên thận
+ Corticoid + NSAID tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa
Thuốc gây hạ kali - máu (lợi tiểu quai hoặc thiazid, corticoid ) làm tăng
+ độc tính trên tim của các digitalis
18
+ Phối hợp 2 thuốc chống viêm không steroid với nhau dẫn đến tăng tỷ
lệ loét dạ dày và xuất huyết.
1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác thuốc.
- Các yếu tố thuộc về bệnh nhân.
Hậu quả của tương tác thuốc xảy ra hay không, nặng hay nhẹ phụ thuộc
vào đặc điểm của từng cá thể bệnh nhân như tuổi, giới, bệnh lý mắc kèm và
phương pháp điều trị.
Người cao tuổi thường mắc nhiều bệnh, sử dụng nhiều thuốc, bệnh mãn
tính, bệnh mắc kèm thường được phối hợp thuốc để điều trị. Do đó nguy cơ
xuất hiện TTT cao, có nhiều nguy cơ gặp phải tác dụng bất lợi do thuốc.
- Các yếu tố thuộc về thuốc.
Số TTT tăng theo số thuốc phối hợp trong đơn thuốc, số TTT có ý
nghĩa lâm sàng tăng từ 34% khi bệnh nhân dùng 2 thuốc lên 82% khi dùng
trên 7 thuốc.
Nhiều nhóm thuốc có thể gây ra TTT như: kháng sinh, thuốc tim mạch,
thuốc chống tăng huyết áp, thuốc chống đông máu, thuốc lợi tiểu, thuốc điều
trị đái tháo đường
Các thuốc có khoảng điều trị hẹp như: Kháng sinh aminoglycosid
(amikacin, gentamicin, tobramycin), carbamazepin, phenobarbital, insulin,
thuốc điều trị đái tháo đường nhóm sulfonylurea (glibenclamid, gliclazid,
glimeprid), theophylin, heparin không phân đoạn, methotrexat, amiodaron,
thuốc của bệnh nhân, tương tác có xảy ra hay không và mức độ nghiêm trọng của
tương tác đó. Với số lượng khổng lồ những tương tác thuốc đã được mô tả, ghi
nhận trong y văn cùng với việc xuất iện rất nhiều thuốc mới và những thông tin về
ương tác thuốc liên tục được cập nhật hiện nay, người thầy thuốc không thể nhớ
20
hết tất cả tương tác và điều này là không cần thiết vì số tương tác thuốc có ý nghĩa
lâm sàng là không nhiều. Người thầy thuốc có thể cần đến những sự hỗ trợ từ các
CSDL tra cứu tương tác thuốc, phần mềm kê đơn được dùng tại bệnh viện hay từ
các bảng cảnh báo đề xuất bởi các nghiên cứu khác nhau để được cung cấp những
thông tin cần thiết về một tương tác cụ thể.
* Các cơ sở dữ liệu, tài liệu tra cứu tương tác thuốc.
Do hậu quả to lớn mà tương tác thuốc có thể gây ra trên lâm sàng,
nhiều cơ sở dữ liệu (CSDL) chuyên về tra cứu tương tác thuốc đã được xuất
bản. Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc có uy tín đã ra đời trên thế
giới và ở Việt Nam. Một số phần mềm duyệt tương tác thuốc có tại Việt Nam
như: Drug Interation Facts, incompatex, Martindale, MIMS, Vidal và một số
website tra cứu online như: http:// www.drugs.com, http://www.medscape.com,
http://www.drugdigest.org, http://www.healthatoz.com http://mims.com
Bảng 1.5 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu TTT
(Ban hành kèm theo thông tư 31/2012/TT-BYT ngày 20/12/2012 của Bộ Y tế)
Hình thức tài
liệu tra cứu
Tên tài liệu tra cứu
Ưu tiên
phải có
Khuyến
khích có
Sách
Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ
định
Tim mạch – BV Bạch Mai:
p = 80%
- Sai số cho phép: d = 5%.
Cỡ mẫu nghiên cứu: n = 246
2.2.4. Kỹ thuật chọn mẫu.
Theo phương pháp phân tầng, cỡ mẫu mỗi tầng được tính theo tỷ lệ.
Trên mỗi tầng lấy mẫu theo phương pháp ngẫu nhiên đơn.
22
Xác định khoảng cách mẫu bằng công thức K= N/n.
.
h
h
N
n n
N
=
Trong đó: n = số bệnh án của mẫu (cỡ mẫu), N: Tổng số bệnh án của
khoa trong thời gian nghiên cứu.
Kết quả thu được tổng số (N = 3478) bệnh án 6 tháng đầu năm 2012, cỡ
mẫu n= 246.
K = 3478/246
≈
14.
Số bệnh án lấy ra từ mỗi tầng 1,2,3 tương ứng (Nội 1, Nội 2, Nội 3)
Áp dụng:
.
h
h
N
n n
N
= ≈ ≈
2.2.5. Phương pháp thu thập số liệu.
Số liệu được ghi lại vào phiếu mẫu điều tra (có mẫu kèm theo) bao
gồm:
+ Tuổi, giới, bệnh chính, bệnh mắc kèm, các xét nghiệm huyết học, các
xét nghiệm sinh hoá, điện tâm đồ, máu chảy, máu đông
+ Thuốc dùng: Tên thuốc, số lượng, ngày sử dụng
2.2.6. Xử lý số liệu.
• Sử dụng phần mềm epidata 3.1 để nhập dữ liệu.
• Lưu trữ và phân tích bằng phần mềm SPSS 15.0. Ofice 2007(Excel).
• Bệnh chính được phân loại theo phân loại bệnh tật ICD-10 của
WHO.
23
• Nhóm thuốc phân loại theo danh mục thuốc tân dược thông tư
31/2011TT- BYT.
• Sử dụng kiểm định χ² để phân tích mối liên quan giữa tuổi, bệnh
chính, bệnh mắc kèm, số thuốc trung bình với số tương tác thuốc trong bệnh
án.
• Kết quả được đại diện bằng giá trị trung bình ± SD (độ lệch chuẩn),
tỷ lệ phần trăm…=> Đưa ra các bảng, hình, đồ thị kèm theo.
2.2.7 Công cụ tra cứu.
a. Cơ sở dữ liệu:
• Tiêu chuẩn lựa chọn
+ Đáng tin cậy: (Các CSDL này được lựa chọn dựa trên việc sử dụng
rộng rãi trong thực tế, qua ghi nhận từ khảo sát trước đây trong nước và trên
thế giới).
+ Khả năng sẵn có của nguồn CSDL có thể tham khảo.
• Cơ sở dữ liệu
Dựa trên hướng dẫn nguồn tài liệu tham khảo của thông tư 31/2012 TT-
Copyright: Tài liệu đại học ©