ĐẶT VẤN ĐỀ
Hemophilia là rối loạn đông máu huyết tương mang tính chất di truyền,
gây ra do thiếu hụt yếu tố kháng hemophilia. Thiếu yếu tố đông máu VIII gây
bệnh Hemophilia A, thiếu yếu tố IX (yếu tố Christmas) gây bệnh Hemophilia
B, thiếu yếu tố XI gây bệnh Hemophilia C (bệnh Rosenthal). Trong đó
Hemophilia A và B là bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể (NST) giới
tính X, hay gặp nhất trong các rối loạn yếu tố đông máu di truyền.
Hemophilia C là bệnh di truyền gen lặn trên NST thường và hiếm gặp
Tỷ lệ mắc bệnh khác nhau giữa các nước trên thế giới. Theo tổ chức Y
tế thế giới (WHO) năm 1991, tỷ lệ mắc bệnh khoảng 15 – 20/100.000 trẻ trai
mới sinh[14],[ 21]. Còn tại Việt Nam theo nghiên cứu năm 1996 tỷ lệ mắc
bệnh khoảng 25 – 60/1.000.000 người [4]. Qua nghiên cứu nhiều nước, dự
kiến tới 2020 toàn thế giới có khoảng 550.000 người bị Hemophilia, ở Việt
Nam có khoảng 5000-6000 bệnh nhân [5]. Trong đó Hemophilia A chiếm 80-
85%, Hemophilia B chiếm 15-20%, Hemophilia C chiếm tỉ lệ rất ít, phổ biến
chủ yếu ở người Do Thái với tỉ lệ mắc đồng hợp tử khoảng 1-3‰ người Do
Thái [7].
Triệu chứng lâm sàng chính của bệnh là chảy máu hay bầm tím ở các vị
trí khác nhau: da, cơ, khớp, niêm mạc, vết thương hở, nội tạng, thường liên
quan tới va chạm. Bệnh không được theo dõi và điều trị kịp thời sẽ gây ra di
chứng teo cơ, cứng khớp.
Trên thế giới đã có nhiều đề tài nghiên cứu về bệnh hemophilia trên
nhiều khía cạnh, ở nước ta cũng đã có nghiên cứu của Nguyễn Minh Hiệp về
đặc điểm lâm sàng và phân loại Hemophilia ở trẻ em từ 1997 đến 1999. Sau
hơn một thập kỉ, nhờ có sự phát triển của kinh tế, nền y học có điều kiện tìm
hiểu sâu sắc hơn về bệnh Hemophilia nên việc kiểm soát và điều trị bệnh đã
có nhiều tiến bộ. Điển hình là bên cạnh những chế phẩm điều trị như plasma
tươi, plasma tươi đông lạnh (FFP), tủa lạnh yếu tố VIII, từ năm 2009 tại Bệnh
viện Nhi Trung ương đã tiếp nhận chế phẩm yếu tố VIII cô đặc (Hemofil M)
với nhiều ưu điểm vượt trội về độ tinh khiết và vô trùng, được đánh giá có
hiệu quả cao trong điều trị. Đây là một bệnh không thể chữa khỏi hoàn toàn

máu bệnh nhân đã có đủ các muối khoáng và thiếu một chất làm đông nào đó.
Vào năm 1911 Addis nhận thấy sự hình thành thrombin ở trong máu
bệnh nhân Hemophilia chậm hơn so với người bình thường và sự thiếu hụt
này có thể được điều chỉnh bởi một lượng plasma bình thường.
Từ những năm 1930 – 1940 kỹ thuật tinh chế sản phẩm được cải thiện.
Trong quá trình này Brinkhous chỉ ra bệnh nhân Hemophilia bị thiếu chất
chuyển prothrombin thành thrombin, là yếu tố chống hemophilia có trong
plasma người bình thường
Tới 1959, Wright đề nghị đánh số các yếu tố đông máu và đặt tên là yếu
tố VIII.
Vào năm 1952 Anggler và cộng sự mô tả một bệnh nhân thiếu hụt “phức
hợp thromboplastin huyết tương”, một yếu tố khác yếu tố VIII, sau này được
đặt tên là yếu tố IX. Một tháng sau Bigg và cộng sự cũng mô tả một bệnh
nhân tương tự và từ đó bệnh được theo tên bệnh nhân là Christmas hay bệnh
Hemophilia B.
Năm 1979, tại Anh, Rodeck và Mibashan lần đầu tiên tiến hành chẩn
đoán bệnh Hemophilia trước sinh cho bào thai bà mẹ mang gen bệnh.
1953 Rosenthal và cộng sự nhận thấy có sự tồn tại một bệnh Hemophilia
mới sau khi quan sát một gia đình gồm hai chị em gái và bác bị bệnh. Ông
cũng nhận ra quy luật di truyền lặn với mức độ biểu hiện bệnh khác nhau.
Những nghiên cứu sau này mới chỉ ra gen quy định yếu tố XI nằm trên nhiễm
sắc thể thường.
1.1.2. Cơ chế di truyền của bệnh Hemophilia:
Hemophilia A, B là bệnh di truyền lặn liên kết giới tính, do đột biến gen
nằm trên NST X làm giảm tổng hợp hai yếu tố này.
Yếu tố VIII là một glycoprotein có trọng lượng phân tử 250.000 đến
30.000 dalton, nồng độ bình thường là 50-200%, được tổng hợp ở gan, một
lượng rất nhỏ được tổng hợp ở thận, rau thai, tuỵ, cơ, hạch. Thời gian bán hủy
là 8 đến 12 giờ [19],[27]. Gen quyết định hình thành yếu tố VIII nằm ở phần
đầu nhánh dài của NST X (Xq28), trọng lượng phân tử khoảng 186kb, có 26

tiền sử gia đình, những trường hợp này có thể do đột biến mới hoặc trong quá
trình di truyền gen bệnh lý sẽ mất dần khi người bệnh không sinh đẻ , hoặc
NST X mang gen đột biến không được truyền cho thế hệ sau mà chỉ truyền
NST X bình thường. Tỉ lệ này từ 25 % - 52 % tùy tác giả [31].
Hemophilia C là bệnh di truyền gen lặn trên NST thường. Gen quy định
yếu tố XI nằm ở NST 4 q34-35 gồm 15 exons và 14 introns. Có 3 đột biến
trên gen làm cho quá tŕnh tổng hợp yếu tố XI giảm xuống. Nồng độ bình
thường là 5 mcg/ml. Bệnh biểu hiện ở người mang gen đồng hợp tử vì vậy tỉ
lệ này hiếm gặp.
1.1.3. Những thành tựu trong điều trị Hemophilia:
Phương pháp điều trị bệnh là cung cấp máu hay những chất bệnh nhân bị
thiếu. Năm 1840, Lane ghi nhận sự thành công khi truyền máu toàn phần cho
một bệnh nhân Hemophilia. Đến năm 1923, Feisly đã tiến bộ hơn với việc sử
dụng huyết tương để điều trị bệnh nhân Hemophilia. Từ đó plasma được sử
dụng rộng rãi. Tuy nhiên khi truyền plasma tươi cũng như FFP thường gặp
một số bất lợi, để đạt được mức yếu tố VIII hoặc IX mong muốn cần lượng
plasma rất lớn, dễ gây quá tải thể tích cho bệnh nhân. Bên cạnh đó mức yếu tố
VIII tối đa đạt được khi truyền plasma chỉ khoảng 20%, không đủ mức yêu
cầu trong một số trường hợp nặng như phẫu thuật, xuất huyết não,….
Tới năm 1959, Pool và cộng sự chế được tủa lạnh yếu tố VIII để điều trị
bệnh hemophili A. Lượng yếu tố VIII được cô đặc hơn, khoảng 80 UI/ 10ml,
khi truyền có thể nâng mức yếu tố VIII bệnh nhân về mức bình thường. Song
lượng trong mỗi túi chỉ là ước tính, chế phẩm cần bảo quản trong môi trường
lạnh nên việc sử dụng sản phẩm cũng hạn chế, chỉ thực hiện được ở gần nơi
lưu trữ.
Ngoài ra cả plasma tươi, FFP, và tủa lạnh yếu tố VIII đều là những sản
phẩm không qua quá trình bất hoạt virus, chỉ thực hiện sàng lọc ở người cho
với ba loại virus chính là HIV, HBV, HCV. Vì những virut này đều có thời
gian ủ bệnh nên người nhận vẫn có nguy cơ cao mắc các virus lan truyền theo
đương máu. Bên cạnh đó các protein còn lại trong chế phẩm thường gây mẫn

nghiệm. Yếu tố VIII, IX cùng tham gia vào con đường đông máu này với mục
đích cuối cùng là hoạt hóa được yếu tố X để từ đó tiếp tục chuỗi phản ứng tạo
ra mạng lưới fibrin cần thiết trong quá trình đông cầm máu .
Yếu tố IX sau khi được hoạt hóa bới yếu tố XI (Xa) cùng yếu tố VIIIa
(VIII được hoạt hóa bởi thrombin), phospholipid tiểu cầu với sự có mặt ion
canci tạo phức hợp hoạt hóa yếu tố X (tenase). Sự có mặt của tố VIIIa như
một đồng yếu tố làm tăng tỷ lệ yếu tố X được hoạt hóa (Xa) bởi yếu tố IXa.
Sự thiếu hụt của một trong 2 yếu tố trên đều dẫn tới giảm lượng yếu tố
Xa từ đó giảm tổng hợp thrombin, fibrin. Vì vậy biểu hiện lâm sàng của sự
thiếu hụt 2 yếu tố trên tương tự nhau. Ngoài ra cục máu đông được hình thành
ở bệnh nhân Hemophilia không bền chặt, độ bám dính bề mặt kém và nhạy
cảm cao với fibrinolysin. Chính những điều này dẫn tới chảy máu khó cầm và
khó lành vết thương ở bệnh nhân Hemophilia. Một số tài liệu cho rằng bệnh
Hemophilia A nặng hơn bệnh Hemophilia B song đứng trước một trường hợp
cụ thể về lâm sàng khó phân biệt được hai bệnh này và cần chẩn đoán xác
định bằng cận lâm sàng.
1.3. Dịch tễ học lâm sàng bệnh Hemophilia
1.3.1. Dịch tễ học bệnh Hemophilia:
Bệnh Hemophili A, B gặp ở mọi nơi trên thế giới, không phân biệt
chủng tộc hay màu da. Hemophilia A chiếm khoảng 80-85%, Hemophili B
chiếm tỉ lệ ít hơn 15-20%. Bệnh gặp chủ yếu ở trẻ trai, rất hiếm ở trẻ gái,
những trẻ gái mắc bệnh thường rất nặng.
1.3.2. Biểu hiện lâm sàng bệnh Hemophilia:
Chảy máu: là biểu hiện chính và đặc trưng của bệnh.
Chảy máu thường xuất hiện khi trẻ bắt đầu vận động, thường gặp dưới
một tuổi, lúc trẻ bò, đi, gây bầm máu ở da, tụ máu ở cơ, 73% xuất hiện chảy
máu dưới một tuổi [7,13].
Khởi phát thường sau chấn thương, va chạm, do vết thương rách da hoặc
can thiệp, đôi khi có thể chảy máu tự phát mà không rõ nguyên nhân [30].
Vị trí chảy máu thường ở da, chảy máu cơ, khớp, chảy máu niêm mạc:

 Vị trí chảy máu thường ở cơ và khớp.
- Mức độ vừa:
 Nồng độ FVIII, FIX từ 1% - 5%.
 Đôi khi chảy máu tự nhiên, thường chảy sau chấn thương hoặc phẫu thuật.
- Mức độ nhẹ:
 Nồng độ FVIII, FIX từ 6% - 25%.
 Bệnh nhân thường không có triệu chứng trừ khi bị chấn thương nặng
hoặc phẫu thuật.
1.3.5. Hậu quả do chảy máu và truyền các chế phẩm máu ở bệnh
nhân Hemophilia:
 Hậu quả do chảy máu ở bệnh nhân Hemophilia: ,
- Cứng khớp và teo cơ: là những biến chứng nặng và hay gặp ở bệnh
nhân Hemophilia có chảy máu tái phát nhiều lần, thường xảy ra sau 20 tuổi,
đôi khi sớm hơn. Triệu chứng phụ thuộc mức độ chảy máu và điều trị. Teo cơ
và cứng khớp khiến bệnh nhân bị hạn chế các hoạt động hàng ngày đôi khi
mất khả năng lao động, là gánh nặng cho bệnh nhân.
Cứng khớp: Khi khớp bị chảy máu nhiều lần, toàn bộ thành phần của
khớp và gần khớp sẽ bị ảnh hưởng: màng hoạt dịch, bao hoạt dịch, sụn, dây
chằng, xương, cơ. Sự lắng đọng sắt từ máu cặn là yếu tố chính trong cơ chế
bệnh sinh. Khởi đầu, màng hoạt dịch viêm, dày lên và cuộn lại làm cho khớp
hạn chế vận động. Tiếp đó là sự phá hủy sụn khớp và xương dưới sụn, có thể
kèm theo loãng xương và hình thành nang xương. Tiến triển tăng dần dẫn tới
hẹp khe khớp. Hậu quả cuối cùng là dính khớp và phì đại đầu xương. Nếu
không được điều trị thích hợp thì những biến đổi này sẽ trở thành vĩnh viễn
với tổn thương là viêm khớp dạng thấp tiến triển hoặc hư khớp. Kèm theo
cứng khớp là co cơ, gân gấp và teo cơ quanh khớp. Biểu hiện lâm sàng sẽ là
hạn chế vận động các khớp, cứng khớp, bán trật khớp, biến dạng khớp. Khớp
có thể đau hoặc không nhưng thường ít sưng vì tăng sinh xơ ở màng hoat dịch
và bao hoạt dịch.
Teo cơ thường xảy ra ở quanh những khớp có hạn chế vận động. Ngoài

Hemophilia:
- Nhiễm virut:
 Các virut gây viêm gan: HBV, HCV, HDV, HEV, HIV
 Human T lymphoid leukemia virut
 CMV, EBV
- Nhiễm vi khuẩn:
 Nhiễm Treponema Pallidum gây bệnh Giang mai do lấy máu
giai đoạn cửa sổ chưa có chuyển đổi huyết thanh.
 Nhiễm vi khuẩn do quy trình thao tác không vô trùng: tụ cầu,
nấm,…
- Nhiễm kí sinh trùng: sốt rét, giun chỉ,…
1.3.6. Kháng thể kháng FVIII, FIX:
Theo một số tài liệu tỷ lệ có kháng thể kháng VIII là 20-30%, kháng IX
là 3%. Cơ chế hình thành kháng thể chưa rõ ràng, song một số nghiên cứu cho
rằng có mối liên quan với kiểu đột biến gen, mức độ nặng của bệnh, tuổi bắt
đầu điều trị, loại chế phẩm điều trị. Cơ chế hoạt động của những kháng thể
này là gắn với các nhánh của yếu tố đông máu làm ảnh hưởng tới sự gắn kết
của các yếu tố này với các thành phần đông máu khác.
Kháng thể bản chất là IgG, thường hình thành vài ngày sau tiếp xúc yếu
tố đông máu ngoại sinh, nồng độ tăng cao sau vài tháng, đôi khi tự giảm
xuống và mất đi. Kháng thể đặc hiệu cho yếu tố VIII, IX khác biệt rõ với các
kháng thể có trong bệnh lupus hay những chất ức chế không đặc hiệu khác.
Nên nghi ngờ có chất ức chế khi lâm sàng không đáp ứng với điều trị
thông thường. Cũng nên kiểm tra định kỳ yếu tố đông máu khoảng 6-12 tháng
một lần với những trường hợp có yếu tố nguy cơ và trước phẫu thuật .
Xét nghiệm xác định sự có mặt của chất ức chế là mixtest, đo nồng độ
chất ức chế được làm bằng thử nghiệm Bethesda.
Nguyên lý: cho yếu tố VIII vào huyết tương (BN) có KT thì yếu tố
VIII sẽ bị trung hoà.
- Mixtest: trộn huyết tương (HT) bệnh nhân (BN) với HT của người

(Nồng độ FIX cần đạt – nồng độ FIX bệnh nhân) x P
Trong đó, P là cân nặng bệnh nhân (kg)
Điều trị duy trì tùy loại chảy máu và mức độ chảy máu ở từng bệnh nhân.
1.4.2. Điều trị dự phòng:
Là chỉ định dùng yếu tố đông máu đều đặn để phòng ngừa chảy máu.
Điều trị này xuất phát từ việc nhận thấy bệnh nhân có FVIII >1% hiếm khi bị
chảy máu tự nhiên và có chức năng khớp tốt hơn nhiều, tuy nhiên dự phòng
vẫn có hiệu quả ngay cả khi yếu tố VIII không đạt mức luôn luôn trên 1% ở
mọi thời điểm. Chỉ định cho một số trường hợp: những bệnh nhân bị chảy
máu tái phát, đặc biệt có sự nhắc lại ở một số khớp đích nên được dự phòng
trong 4-8 tuần hoặc dự phòng trước khi tham gia hoạt động có nguy cơ chấn
thương cao
Liều dự phòng 25-40UI/kg yếu tố đông máu, ba lần một tuần với bệnh
nhân Hemophilia A, hai lần một tuần với bệnh nhân Hemophilia B. Tuy nhiên
quá trình dự phòng có thể thay đổi tùy khu vực sao cho phù hợp điều kiện
kinh tế và điều kiện của bệnh nhân.
1.4.3. Các chế phẩm bổ xung yếu tố VIII/IX:
 FFP (huyết tương tươi đông lạnh)
- Được triết tách từ máu tươi toàn phần trong thời gian < 6 giờ kể từ
khi lấy ra khỏi cơ thể người sau đó được giữ ở -30°C.
- Chứa các yếu tố đông máu: V, VIII, I,II,IX,X,XII,XIII… Kháng thể
nhóm máu, albumin, globulin,… 1ml HT chứa 1 đơn vị hoạt tính các yếu tố
đông máu
 Tủa lạnh yếu tố VIII (1 đơn vị tủa):
- Thành phần: 80-120 đơn vị yếu tố VIII, 200mg fibrinogen, 40-70%
yếu tố von.Willebrand, 20-30% yếu tố XIII, kháng thể nhóm máu hệ ABO
- Khi truyền không cần làm phản ứng chéo do lượng huyết tương còn
lại trong túi tủa không đáng kể [11].
 Yếu tố VIII cô đặc :
Hemofil M

- Advate: nồng độ yếu tố VIII là 1030 UI/lọ.
 Yếu tố IX cô đặc : [16]
- Được điều chế bằng chưng cất đoạn huyết tương có chứa yếu tố IX
kèm một lượng nhỏ các yếu tố II, VII, X.
- Yếu tố IX cô đặc có thể có trong phức hợp prothrombin đậm đặc.
- Prothoraas: nồng độ yếu tố IX là 200 UI/lọ.
1.4.4. Các sản phẩm hỗ trợ điều trị:
 Desmopressin: Được sử dụng ở bệnh nhân Hemophilia A mức độ
nhẹ với mục đích huy động yếu tố VIII dự trữ, có thể nâng mức yếu tố
VIII lên 4 lần. Đối với bệnh nhân Hemophilia mức độ vừa và nặng,
lượng yếu tố VIII dự trữ quá thấp nên điều trị không có hiệu quả.
 Chất kháng tiêu fibrin (Tranexamic acid): Tác dụng kháng tiêu
fibrin làm ổn định cục máu đông. Thường dùng ở bệnh nhân chảy
máu niêm mạc miệng do nước bọt có nhiều men tiêu fibrin.
 Phức hợp yếu tố đông máu – kháng chất ức chế:
Là những chất hay phức hợp được chỉ định khi có chảy máu nặng đáp
ứng kém với yếu tố VIII hoặc những trường hợp có kháng thể kháng VIII làm
giảm tác dụng của yếu tố VIII.
Các thuốc hiện nay.
Phức hợp kháng chất ức chế yếu tố VIII theo con đường vòng (FEIBA
-factor VIII inhibitor bypass active): gồm prothrombin, Xa; VIIa tái tổ hợp;
Phức hợp Prothrombin cô đặc (PCC-prothrombin complex concentrates ):
gồm VIIa, IXa, Xa.
1.5. Các nghiên cứu về Hemophilia tại Việt Nam
Năm 1999, Nguyễn Minh Hiệp nghiên cứu đề tài “Đặc điểm lâm sàng và
phân loại bệnh Hemophilia ở trẻ em tại viện nhi khoa”. Đề tài mô tả đặc điểm
lâm sàng, cận lâm sàng, phân loại bệnh và một vài biến chứng hay gặp, song
chưa chưa tìm hiểu sâu về biến chứng hình thành kháng thể kháng yếu tố VIII,
IX cũng như chưa so sánh hiệu quả điều trị giữa các biện pháp điều trị .
Vào năm 2001, Vũ Thị Minh Châu nghiên cứu về triệu chứng lâm sàng,

10. avaNguyễn Thị Vân, Nghiên cứu đặc điểm tổn thương khớp và cơ trên bệnh nhân
hemophilia. Luận văn thạc sỹ, 1999(Trường đại học Y Hà Nội.).

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn:
Đối tượng nghiên cứu là tất cả trẻ được chẩn đoán mắc Hemophilia
nằm điều trị tại khoa Huyết học, Bệnh viện Nhi Trung ương từ 01/01/2007
đến 15/08/2012.
Áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của Hoffman M và Roberts H.R (1995)
[17] và Guideline for the management of Hemophilia (2005) [32]
 Lâm sàng:
- Hoàn cảnh: Chảy máu khó cầm sau chấn thương, va chạm,
đôi khi chảy tự nhiên.
- Vị trí: Chảy máu trong khớp, cơ hoặc một số vị trí khác.
- Tính chất: Thường chảy máu tái phát.
- Tiền sử: có tiền sử chảy máu kéo dài hoặc trong gia đình có
người thân bị chảy máu khó cầm.
 Cận lâm sàng:
- Aptt kéo dài.
- Định lượng yếu tố VIII, IX giảm dưới 40%.
- Thời gian máu chảy bình thường.
- Số lượng tiểu cầu và độ tập trung tiểu cầu bình thường.
- PT bình thường.
- Yếu tố von Willebrand bình thường.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ:
- Bệnh von Willebrand.
- Bệnh hệ thống hay bệnh Lymphom: có chất chống đông tự miễn
chống yếu tố VIII.