B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
NG QUANG MINH
NGHIÊN CứU KếT QUả ĐIềU TRị BệNH CòN ốNG ĐộNG MạCH
BằNG IBUPROFEN ĐƯờNG UốNG Và TIếN TRIểN CủA BệNH
ở TRẻ Đẻ NON TạI BệNH VIệN NHI TRUNG ƯƠNG
LUN VN THC S Y HC
H NI - 2011
1
B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
NG QUANG MINH
NGHIÊN CứU KếT QUả ĐIềU TRị BệNH CòN ốNG ĐộNG MạCH
BằNG IBUPROFEN ĐƯờNG UốNG Và TIếN TRIểN CủA BệNH
ở TRẻ Đẻ NON TạI BệNH VIệN NHI TRUNG ƯƠNG
Chuyờn ngnh : NHI
Mó s : 60.72.16
LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc :
TS. NG TH HI VN
H NI - 2011
2
LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, chúng tôi xin chân thành cảm
ơn:
Ban giám hiệu Trường Đại học Y HàNội
Ban giám đốc bệnh viện Nhi TW
Bộ môn Nhi Trường Đại học Y Hà Nội
Phòng đào tạo sau đại học trường Đại họcY HàNội.
Đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và
hoàn thành luận văn.

CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ALĐMP : Áp lực động mạch phổi
CÔĐM : Còn ống động mạch
ĐM : Động mạch
ĐMC : Động mạch chủ
ĐMP : Động mạch phổi
NT : Nhĩ trái
TTTT : Thất trái tâm trương
ÔĐM : Ống động mạch
COX : Cyclooxygenase
NO : Nitric oxide
6
ĐẶT VẤN ĐỀ
Còn ống động mạch (CÔĐM) chiếm 10% các bệnh tim bẩm sinh, ước
tính khoảng 1 trong 2000 đến 5000 trẻ sơ sinh với tỷ lệ nữ gặp nhiều hơn
nam từ 2 - 3 lần. Tỷ lệ CÔĐM cao hơn ở trẻ đẻ non và trẻ sơ sinh bị rubella
bẩm sinh. Đây là một bệnh lý đặc biệt hay gặp do sự chưa trưởng thành về
mặt cấu trúc giải phẫu hệ thống tim mạch [8], [11], [13], [35].
Ở trẻ sơ sinh đủ tháng, đóng ống động mạch chức năng là 50% trong vòng
24 giờ sau sinh, 90% lúc 48 giờ và hầu hết tất cả các bệnh nhân đóng ống sau 72
giờ [38].
Ở trẻ đẻ non, đóng ÔĐM xảy ra muộn hơn và nguy cơ CÔĐM tỷ lệ
nghịch với tuổi thai. Đóng ống chức năng vào ngày thứ 4 ở hầu hết trẻ khỏe
mạnh có tuổi thai hơn 30 tuần [61]. Tuy nhiên ở những trẻ bị bệnh có tuổi
thai ít hơn 30 tuần, ÔĐM vẫn tồn tại vào ngày thứ 4 là khoảng 65% [17].
Việc đóng ống ít có khả năng xảy ra ở những trẻ bị bệnh màng trong và/
hoặc những trẻ đẻ non không được điều trị dự phòng bằng corticosteroids
trước sinh [34].
Trẻ sơ sinh non tháng với shunt trái – phải từ trung bình đến lớn có tỷ
lệ tử vong cao hơn so với những trẻ không có ÔĐM. Những trẻ này cũng tăng

đường uống và phân tích một số yếu tố ảnh hưởng.
2. Nghiên cứu tiến triển đóng ống động mạch tự nhiên ở đẻ non CÔĐM chưa
có chỉ định điều trị ibuprofen.
8
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. VÀI NÉT VỀ LỊCH SỬ BỆNH CÒN ỐNG ĐỘNG MẠCH
Bệnh CÔĐM được mô tả lần đầu tiên bởi Galen. Harvey đã tiến hành
nghiên cứu đặc điểm sinh lý tuần hoàn thai nhi và phát hiện ra chức năng
huyết động của ÔĐM vào thế kỷ 17. Tuy nhiên, cho đến năm 1888 Munro đã
tiến hành phẫu thuật thắt ÔĐM trong một tử thi trẻ sơ sinh và cho đến 50 năm
sau (1938) Robert E. Gross đã phẫu thuật thành công trường hợp đầu tiên
bằng phương pháp thắt ống động mạch ở bệnh nhân nữ 7 tuổi. Đây là một
bước ngoặt trong lịch sử của phẫu thuật tim mạch. Từ đó đến nay đã có rất
nhiều phương pháp điều trị CÔĐM được nghiên cứu và áp dụng.
Năm 1967, Porstmann và cộng sự lần đầu tiên đã thử nghiệm điều trị
bệnh CÔĐM bằng can thiệp qua da.
Năm 1970, Rashkind sáng chế ra dụng cụ hình dù (umbrella), năm
1979 Rashkind và Cuaso đã sử dụng dụng cụ này để đóng ÔĐM thành công
cho một trẻ nặng 3,5 kg.
Năm 1975, hệ thống Gianturco Coil đã bắt đầu được dùng để đóng các
mạch máu, từ năm 1992 Cambier đã sử dụng một cách có hiệu quả Coil để
đóng các ÔĐM có kích thước nhỏ tới vừa (có đường kính dưới 3 mm).
Một bước tiến được đánh giá là vượt bậc trong ngành tim mạch - can
thiệp là việc cải tiến hệ thống dụng cụ Amplatzer dùng để đóng lỗ thông liên
nhĩ áp dụng cho đóng ÔĐM từ năm 1997 của bác sĩ người Áo, Kurt Amplatz.
Trong điều trị nội khoa, Indomethacin là thuốc dùng điều trị đóng ÔĐM
đã được áp dụng từ những năm 1970 với tỷ lệ thành công rất cao 79% [43].
9
Vào năm 1996, tác giả Varvarigou là người đầu tiên sử dụng Ibuprofen

Trẻ đẻ cân nặng thấp là những trẻ có cân nặng sau đẻ < 2500gr bao
gồm cả những trẻ đẻ non và những trẻ chậm phát triển trong tử cung hoặc
phối hợp cả hai.
1.3. PHÔI THAI HỌC CÒN ỐNG ĐỘNG MẠCH [3], [55].
ÔĐM là một phần của cung ĐMC thứ 6, ở điểm ngoài chỗ xuất phát
của ĐMP, thông thường ÔĐM ở bên phải teo đi sớm, chỉ còn ÔĐM ở bên trái
tồn tại suốt thời kỳ thai nhi. Tuy nhiên cũng có trường hợp vẫn tồn tại ÔĐM ở
bên phải, hoặc cả hai bên.
Tổ chức học ÔĐM: Như chúng ta đã biết, ÔĐM hình thành từ thời kỳ
thứ 6 của phôi thai. Lúc đầu ống chỉ là một động mạch bao gồm lớp cơ trung
mạc được ngăn cách với nội mạc bằng một màng chun nội mạc và lớp dưới
nội mạc rất mỏng. Trong quá trình phát triển của thai nhi, lớp nội mạc dày lên
do hiện tượng tăng sinh nội mạc. Đồng thời, các tế bào từ lớp cơ trung mạc
xâm lấn vào lớp dưới nội mạc, gây gián đoạn màng chun nội mạc. Lớp cơ
trung mạc của ÔĐM phát triển, phần lớn các sợi cơ xếp vòng quanh chu vi
ÔĐM, đặc biệt ở lớp ngoài cùng của trung mạc. Lớp cơ này phát triển trong
thời kỳ thai nhi, đặc biệt nhanh trong 3 tháng cuối thai kỳ và được các tiểu
động mạch đi tới nuôi dưỡng. Đến cuối thời kỳ thai nhi, lớp nhầy mucoid
phát triển ở lớp nội mạc ÔĐM, chuẩn bị cho sự tự đóng ống sau khi sinh.
Trong suốt thời kỳ thai nhi, do có lớp cơ riêng ở trung mạc và sự hoạt
động của Prostaglandin E2 do bản thân ÔĐM, rau thai và tĩnh mạch rốn
tiết ra, đã giữ cho ÔĐM mở.
11
1.4. GIẢI PHẪU ỐNG ĐỘNG MẠCH.
Trong thời kỳ bào thai, ống động mạch chuyển máu từ động mạch phổi
sang động mạch chủ do đó nó bắc cầu (bypass) qua phổi. Sau khi ra đời, ống
động mạch co thắt lại, thoái biến và tạo thành dây chằng động mạch. Bệnh
còn ống động mạch (CÔĐM) xảy ra khi ống động mạch đóng không hoàn
toàn sau khi trẻ ra đời (hình 1).
Hình 1 – Còn ống động mạch

HƯỞNG. [2], [4], [74].
Ở thời kỳ bào thai, sự co thắt động mạch phổi dẫn đến sức cản mạch
máu cao, ngược lại sức cản mạch hệ thống của thai là thấp do đó một tỷ lệ lớn
của hệ tuần hoàn (khoảng 40%) chảy vào nhau, ở đó có sức cản thành mạch
rất thấp. Kết quả là, phần lớn lưu lượng máu thoát ra từ tâm thất phải lên động
mạch phổi rồi qua ống động mạch (shunt phải – trái) vào động mạch chủ
xuống và nhau thai (hình 2).
13
Hình 2 – Tuần hoàn thai nhi
Vào tháng thứ 7 của bào thai, tim thai nhi hoàn thiện cơ bản, tuần hoàn
thai nhi bắt đầu được thành lập. Máu khá giầu oxy (PaO2 từ 30 – 35 mmHg)
từ bánh rau qua tĩnh mạch rốn đổ vào tĩnh mạch chủ dưới rồi đến tim. 1/3
lượng máu từ tĩnh mạch chủ dưới qua lỗ bầu dục sang nhĩ trái rồi vào thất
trái, động mạch chủ và lên nuôi não. Máu trở lại từ tĩnh mạch chủ trên có PO2
thấp (12 -14 mmHg); đa số lượng máu này sẽ vào thất phải, chỉ dưới 3%
lượng máu ít oxy này qua lỗ bầu dục sang buồng tim trái. Thất phải bơm và
nhận 2/3 cung lượng tim. Tuy nhiên, do sức cản của phổi còn rất cao trong
14
thời kỳ bào thai (cao gấp 5 lần sức cản hệ thống), nên phần lớn máu từ thất
phải bơm lên động mạch phổi sẽ qua CÔĐM đổ vào động mạch chủ xuống,
65% cung lượng tim vào động mạch phổi, nhưng chỉ có 8% máu qua phổi.
Trong thời kỳ này, do đường kính CÔĐM rất lớn nên áp lực động mạch phổi
tương đương như động mạch chủ.
Ngay sau một vài nhịp thở đầu tiên, phổi trẻ phồng lên và chứa oxy, sự
giảm sức cản mạch phổi đã làm tăng nhanh chóng lưu lượng máu lên phổi. Sự
tách tuần hoàn rau thai ra khỏi tuần hoàn hệ thống của trẻ làm tăng dần sức
cản mạch hệ thống. Sự thay đổi này gây ra sự giảm ngay lập tức lượng máu từ
phải sang trái qua ÔĐM. Do lưu lượng máu lên phổi tăng, làm tăng áp lực nhĩ
trái, và sự giảm lưu lượng máu của tĩnh mạch chủ dưới làm giảm áp lực nhĩ
phải, kết quả làm đóng cơ năng lỗ bầu dục và làm ngừng shunt qua nhĩ. Do sự

Oxygen: Trong thời kỳ bào thai, áp lực oxy trong máu động mạch
khoảng từ 18 đến 28 mmHg. Sau sinh, phân áp oxy tăng lên nhanh chóng
song song với quá trình co thắt CÔĐM. Đây là sự hoạt động tự nhiên của cơ
trơn, ngoại trừ cơ trơn mạch phổi, khi phân áp oxy thấp thì có tác dụng gây
giãn mạch, và ngược lại phân áp oxy tăng lên thì lại kích thích gây co mạch.
ÔĐM cũng chịu tác động với kích thích của oxy giống như mạch máu khác,
nhưng có cường độ lớn hơn nhiều [68].
1.6. SINH LÝ BỆNH CÒN ỐNG ĐỘNG MẠCH [2], [13], [55].
Còn ống động mạch tạo nên sự thông thương bất thường giữa tiểu tuần
hoàn và đại tuần hoàn, cụ thể là luồng thông trái-phải khiến tăng lưu lượng
tuần hoàn phổi.
Mức độ nặng và diễn biến của bệnh phụ thuộc vào kích thước ÔĐM, độ
chênh áp lực giữa ĐMC và ĐMP. Độ chênh áp này phụ thuộc vào mức độ
16
kháng lực ĐMP và động mạch hệ thống. Điều này giải thích tại sao có những
bệnh nhi xuất hiện triệu chứng suy tim ứ huyết, suy hô hấp sớm ngay sau
sinh, lại có những bệnh nhân được phát hiện bệnh khi đã lớn tuổi, khi các thay
đổi sinh lý bệnh được tích luỹ theo thời gian gây triệu chứng.
Sự tăng lưu lượng tuần hoàn phổi làm thay đổi sự tiến triển bình
thường của các tiểu ĐMP và làm cản trở sự trưởng thành của chúng.
Giai đoạn đầu của bệnh lý tiểu ĐMP, chỉ có sự dầy lên của lớp cơ các
tiểu ĐMP, sau đó sẽ dần dần và nhất là vào khoảng 2 tuổi hình thành các tổn
thương không hồi phục với hiện tượng dầy lớp nội mạc, tăng sinh tế bào, sự
hyalin hoá và cuối cùng có sự thuyên tắc và xơ hoá các tiểu ĐMP nhỏ. Sự
thoái hoá của mạng lưới mao mạch phổi làm tăng sức cản phổi, và khi sức
cản đó lớn hơn sức cản hệ thống sẽ dẫn đến đảo shunt. Mặt khác, luồng
shunt trái-phải đưa đến sự tăng thể tích thất trái cuối tâm trương và làm
giãn buồng thất trái, tăng lưu lượng tống máu tâm thu, áp lực nhĩ trái và áp
lực tĩnh mạch phổi tăng. Hậu quả sớm là tình trạng suy tim ứ huyết. Đến
giai đoạn muộn, suy tim phải xuất hiện do tình trạng TAĐMP kéo dài, bệnh

Ảnh hưởng tới hệ tiêu hóa
Viêm ruột hoại tử là một trong những bệnh lý nặng nhất ở trẻ sơ sinh
non tháng với tỷ lệ tử vong lên tới 24% cùng với những di chứng não nặng nề.
Giảm lưu lượng tưới máu mạc treo ruột là một trong những yếu tố sinh bệnh
học chính gây VRHT ở trẻ sơ sinh non tháng. Ở trẻ sơ sinh non tháng CÔĐM
có tốc độ tưới máu tâm thu, cuối tâm trương của động mạch thân tạng giảm rõ
rệt so với nhóm không có ÔĐM. Tốc độ tưới máu tâm trương và chỉ số sức cản
mạch của động mạch mạc treo tràng trên cải thiện rõ rệt khi ÔĐM đóng. Còn
ÔĐM làm tăng nguy cơ viêm ruột hoại tử ở trẻ sơ sinh non tháng [OR 2.5
18
(95% CL: 1,4 - 4,7)]. Ở trẻ non tháng cân nặng bằng hoặc dưới 1000g, nhóm
có điều trị mổ thắt ÔĐM trong vòng một ngày tuổi có tỉ lệ viêm ruột hoại tử
(8%) giảm có ý nghĩa so với nhóm chứng không mổ thắt ống (30%) [25], [33].
1.7. CHẨN ĐOÁN
Chẩn đoán CÔĐM thường dựa trên những dấu hiệu lâm sàng đặc trưng
và xác định bằng siêu âm tim. Chụp X-Quang tim phổi và làm điện tâm đồ có
thể hữu ích nhưng độ nhạy và độ đặc hiệu thấp hơn so với siêu âm tim. Thông
tim và chụp mạch được cân nhắc với những bệnh tim bẩm sinh phức tạp.
1.7.1. Dấu hiệu lâm sàng [36]:
Còn ÔĐM ở trẻ sơ sinh non tháng có thể không có triệu chứng (không
có tiếng thổi tâm thu), hoặc có triệu chứng (có tiếng thổi tâm thu). Người ta
sử dụng thuật ngữ CÔĐM không ý nghĩa để chỉ những ÔĐM nhỏ không gây
rối loạn chức năng tim mạch hoặc CÔĐM với shunt có ý nghĩa để chỉ những
ÔĐM lớn gây rối loạn chức năng tim mạch.
Còn ÔĐM không triệu chứng hay còn gọi là CÔĐM “câm”:
Biểu hiện lâm sàng là không có tiếng thổi tâm thu, CÔĐM được chẩn
đoán bằng siêu âm tim. Những trẻ CÔĐM “câm” thường phối hợp với các
yếu tố nguy cơ cao như cân nặng dưới 1500 gram, trẻ có suy hô hấp, ngạt chu
sinh, có nhu cầu thở máy hỗ trợ trong vòng 24 giờ đầu sau sinh. CÔĐM
“câm” thường do ống lớn, áp lực giữa hệ thống động mạch phổi và động

- Suy hô hấp: Suy hô hấp có thể xuất hiện ngay sau đẻ hoặc sau một thời
gian trẻ thở bình thường vài giờ hoặc vài ngày mà không tìm được nguyên nhân
tại phổi:
o Biểu hiện sớm là tăng nhu cầu oxy trên 30%, tăng PaCO2 do phù phổi
o Nhịp thở tăng trên 70 lần / phút, nhiều cơn ngừng thở trên 20 giây
20
o Chảy máu phổi, phù phổi (trên lâm sàng hoặc X quang lồng ngực)
o Tăng nhu cầu hỗ trợ hô hấp hoặc phụ thuộc oxy sau 3 ngày tuổi, nguy
cơ phát triển bệnh phổi mãn tính.
- Dấu hiệu suy tim, suy tuần hoàn, sốc: phù, tiểu ít hoặc không có nước
tiểu, gan to. X quang lồng ngực thấy diện tim to.
- Hậu quả của hiện tượng đảo ngược phổ tâm trương lên các cơ
quan:Tổn thương não: Xuất huyết trong não thất, thiếu máu não. Viêm ruột
hoại tử, thủng ruột, Suy gan, suy thận …
1.7.2. Cận lâm sàng
1.7.2.1. Siêu âm TM và 2D:
Xác định kích thước ÔĐM và shunt qua ÔĐM:
- Xác định đường kính, chiều dài, hình thái ÔĐM trên 2D, và siêu âm
Doppler mầu. Dùng mặt cắt cao cạnh ức trái hay trên hõm ức, đường kính
ống nên đo tại nơi ÔĐM nhỏ nhất trên 2D và trên siêu âm mầu. Đường kính
ÔĐM tỉ lệ thuận với mức độ nặng của shunt. Theo Hajar và cs đường kính
ÔĐM > 1,4 mm/kg có độ nhậy 92%, độ đặc hiệu 91% trong chẩn đoán shunt
qua ÔĐM có ý nghĩa.
- Độ lớn của shunt qua ÔĐM: phụ thuộc vào đường kính ÔĐM
+ Nếu ÔĐM nhỏ: vận tốc máu qua ÔĐM phụ thuộc vào sự khác biệt về
áp lực của hệ thống phổi và chủ. Vận tốc máu qua ÔĐM thường lớn.
+ Nếu ÔĐM lớn: áp lực phổi chủ cân bằng, lúc này chênh áp qua ÔĐM
phụ thuộc vào sức cản của tuần hoàn phổi và sức cản tuần hoàn hệ thống.
- Hướng shunt qua ÔĐM được xác định trên Doppler xung, Doppler liên tục,
Doppler mầu.

trương nên được điều trị đóng ÔĐM bằng phương pháp nội hay ngoại khoa
22
Tốc độ cuối tâm trương của ĐM phổi trái ≥ 0.2 m/s: có độ nhậy 92%, độ
đặc hiệu 100% trong chẩn đoán shunt lớn qua ÔĐM.
Tăng lưu lượng máu động mạch phổi vào thời kỳ tâm trương là hình ảnh
soi gương của phổ tâm trương đảo ngược ở động mạch chủ xuống dưới ÔĐM.
Tăng lưu lượng máu phổi có liên quan đến tăng nguy cơ chẩy máu phổi [48].
Áp lực tâm thu ĐM phổi : Xác định qua phổ hở ba lá hoặc chênh áp qua
ÔĐM. Ở trẻ sơ sinh, đặc biệt là trẻ non tháng suy hô hấp ngay sau đẻ, sức
cản mạch phổi vẫn còn rất cao do bệnh lý tại phổi. Giá trị tăng áp lực động
mạch phổi tâm thu không phải là chỉ số có tính đặc hiệu đánh giá ảnh
hưởng của ÔĐM lên phổi [12].
* Phân loại mức độ shunt qua ÔĐM bằng siêu âm Doppler tim:
Shunt qua ÔĐM từ mức độ vừa trở lên sẽ gây rối loạn huyết động. Phần lớn
các nghiên cứu đều lấy tối thiểu 2 tiêu chuẩn siêu âm tim để quyết định điều trị
đóng ÔĐM
Bảng 1.1: Phân loại mức độ shunt qua ÔĐM [40], [44].
Thông số
Shunt qua ÔĐM
Nhỏ Trung bình Lớn
Kích thước ÔĐM (mm/kg) <1,4 1,4 – 2,0 > 2
Tỉ lệ đường kính NT/ĐMC < 1,4:1 1,4:1 – 1,6:1 >1,6:1
Phổ tâm trương tại động mạch
chủ xuống hay động mạch dưới
ống
Cùng
chiều
Bằng không hoặc
đảo ngược dưới
30%

1.8.1. Ức chế Cyclooxygenase
Prostaglandin E2 (PGE2) là một thuốc giãn mạch thúc đẩy mở ống.
Trong những năm 1970, hai nghiên cứu đã chứng minh đóng ÔĐM bằng
thuốc trong vòng 24h với indomethacin, một chất ức chế cyclooxygenase
(COX) là enzyme quan trọng trong tổng hợp PGE2 [43]. Hiện nay, 2 loại
thuốc ức chế COX được sử dụng để đóng ÔĐM là indomethacin và
ibuprofen.
Hiệu quả của 2 loại thuốc này đã được chứng minh bởi 19 thử nghiệm
so sánh giữa indomethacin và ibuprofen tiêm tĩnh mạch với giả dược và giữa
2 loại thuốc này [46]. Phát hiện sau đây đã được ghi nhận:
24
Indomethacin và ibuprofen có hiệu quả như nhau trong đóng ÔĐM
(pooled RR 1.0, 95% CI 0.93 to 1.08). Không có sự khác biệt về nguy cơ của
viêm ruột hoại tử, xuất huyết não và tử vong giữa hai thuốc kháng COX. Tuy
nhiên, có tăng nguy cơ của bệnh phổi mạn tính liên quan với ibuprofen so với
indomethacin (pooled RR 1.28, 95% CI 1.03-1.8).
Indomethacin – Đã được xác định rõ ràng trong cả 2 nghiên cứu quan sát
và thử nghiệm lâm sàng là indomethacin làm tăng tỉ lệ đóng ÔĐM trong vòng
24h [43]. Tuy nhiên chưa xác định được thời điểm tối ưu, liều và thời gian
duy trì của điều trị [56].
Thời gian – Một phân tích tổng quát đã chứng minh sử dụng
indomethacin sớm ở trẻ đẻ non có ÔĐM có liên quan tới thời gian thở máy
ngắn hơn, giảm nguy cơ của loạn sản phế quản phổi (OR 0.39, 95% CI 0.21-
0.76), viêm ruột họai tử (OR 0.24, 95% CI 0.06-0.96) và cần phải phẫu thuật
đóng ống (OR 0.37, 95% CI 0.20-0.68) [28].
Liều dùng: Dược động học của indomethacin khác nhau giữa những trẻ đẻ
non và thời gian bán hủy trong huyết thanh giảm theo tuổi sau sinh. Ngoài ra,
sự đóng ống và tác dụng phụ của indomethacin không tương xứng với nồng
độ trong huyết tương. Mặc dù một vài nghiên cứu cho thấy nồng độ
indomethacin tối ưu để chỉnh liều có thể cải thiện tỷ lệ đóng ống, tuy nhiên