Bộ giáo dục v đo tạo bộ y tế

Trờng đại học y h nội

Mai liên

đánh giá kết quả điều trị hoá chất bổ trợ
ung th đại trng giai đoạn dukes b
tại bệnh viện k (2004 - 2009) Chuyên ngành : Ung th
Mã số : 60.72.23 luận văn thạc sỹ y học
Ngời hớng dẫn khoa học:
PGS.TS. nguyễn đại bình H nội - 2010 LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học
Trường Đại học Y Hà nội đã cho phép và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong
quá trình học tập và nghiên cứu.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn
PGS.TS. Nguyễn Đại Bình, người thầy luôn tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi
trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành PGS.TS. Nguyễn Văn Hiếu, chủ
nhiệm Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội, Phó Giám đốc Bệnh viện
K và các Giáo sư, Phó Giáo sư, Tiến sĩ trong Hội đồng chấm luận văn. Các
thầy đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình học tập và thực
hiện luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thể cán bộ bộ môn Ung thư trường Đại
học Y Hà nội, các khoa phòng bệnh viện K, khoa Ung bướu và CSGN bệnh
viện Đại học Y Hà N
ội, đặc biệt là thầy giáo Lê Văn Quảng đã giúp đỡ tôi rất
nhiều trong suốt quá trình học tập.
Kính tặng bố, mẹ, anh chị em, chồng, con và gia đình - những người
luôn bên tôi, động viên và cùng tôi chia sẻ vô vàn những khó khăn, vui buồn
trong thời gian học tập.
Cuối cùng tôi xin gửi tới anh chị, các bạn đồng nghiệp cùng toàn thể
bạn bè lời biết ơn chân thành về những tình cảm tốt đẹp và sự giúp đỡ
quý
báu mà mọi người đã dành cho tôi.

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Phôi thai học, giải phẫu học, mô học, chức năng và sinh lý 3
1.1.1. Phôi thai học 3
1.1.2. Giải phẫu học 3
1.1.3. Mô học 4
1.1.4. Chức năng và sinh lý 4
1.2. Dịch tễ học và sinh bệnh học 5
1.2.1. Dịch tễ học 5
1.2.2. Sinh bệnh học 6
1.3. Chẩn đoán xác định 7
1.3.1. Lâm sàng 7
1.3.2. Cận lâm sàng 8
1.3.3. Giải phẫu bệnh 10
1.4. Chẩn đoán giai đoạn 12
1.4.1. Phân loại Dukes 13
1.4.2. Phân loại Dukes cải tiến 13
1.4.3. Phân loại TNM 13
1.5. Điều trị 15
1.5.1. Phẫu thuật 15
1.5.2. Hóa chất 17
1.6. Tình hình nghiên cứu hóa trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B. 23
1.6.1. Tình hình nghiên cứu ở nước ngoài 23
1.6.2. Tình hình nghiên cứu trong nước 25
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

4.2.2. Độc tính của phác đồ FUFA 63
KẾT LUẬN 67
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

5 FU Fluorouracil
BN Bệnh nhân
BT Bình thường
CEA Kháng nguyên biểu mô phôi (Carcino Embryonic Antigen)
ĐT Đại tràng
FOLFIRI Phác đồ hóa chất gồm 5 FU, acid folinic và irinotecan
FOLFOX 4 Phác đồ hóa chất gồm 5 FU, acid folinic và oxaliplatin
FUFA Phác đồ hóa chất gồm 5 FU và acid folinic
GPB Giải phẫu bệnh
HCBT Hóa chất bổ trợ
UTBM Ung thư biểu mô
UTĐT Ung thư đại tràng
UTĐTT Ung thư đại trực tràng
DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1. Phân độ độc tính của thuốc theo WHO 31

Biểu đồ 3.7. Đồ thị sống thêm không bệnh 5 năm c
ủa từng nhóm 46
Biểu đồ 3.8. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo loại tế bào 48
Biểu đồ 3.9. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo độ biệt hóa tế bào 49
DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ung thư đại trực tràng ở một số nước
trên thế giới 5
Hình 1.2. Phân loại giai đoạn Dukes với TNM 15
Hình 1.3. Thuốc hóa chất tác động lên các phase của chu kỳ tế bào 18
Hình 1.4. Hoạt động phối hợp của acid folinic + 5FU 23 1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư đại trực tràng đã được nghiên cứu từ thời cổ đại với những
khuyến cáo chữa trị nội khoa. Đến thế kỷ XX, ung thư đại tràng được nghiên
cứu tích cực, sâu sắc hơn trên mọi phương diện, với những công trình nổi
tiếng của Babcock, Dukes…


ung thư đại tràng [30]. Một nghiên cứu lớn đa trung tâm ở châu Âu
(QUASAR collaborative Group) sử dụng phác đồ FUFA cho bệnh nhân ung
thư đại tràng giai đoạn Dukes B, đặc biệt đối với nhóm bệnh nhân có nguy cơ
cao, kết quả nghiên cứu cho thấy hóa trị bổ tr
ợ làm tăng thời gian sống thêm
toàn bộ 3% - 4% so với nhóm phẫu thuật đơn thuần [42].
Tại bệnh viện K, từ năm 1997 điều trị hóa chất bổ trợ bằng phác đồ
FUFA cho thấy hiệu quả cải thiện thời gian sống thêm trên bệnh nhân ung thư
đại tràng sau phẫu thuật. Đối với ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B, sau
phẫu thuật đơn thuần còn một số bệnh nhân biể
u hiện di căn xa. Những bệnh
nhân đó thường thuộc nhóm có yếu tố nguy cơ cao như độ biệt hóa thấp, u
xâm lấn thanh mạc, CEA cao, tuổi ≤ 40, phẫu thuật cấp cứu. Vì vậy, hóa trị
bổ trợ sau mổ không chỉ dành cho ung thư đại tràng có di căn hạch (Dukes C)
mà còn cần thiết cho ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B khi bệnh nhân có
một trong những yếu tố nguy cơ cao như kể trên. Chúng tôi tiến hành nghiên
c
ứu đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị hóa chất bổ trợ ung thư đại tràng
giai đoạn Dukes B tại bệnh viện K (2004 - 2009)” với hai mục tiêu:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư đại
tràng giai đoạn Dukes B.
2. Đánh giá kết quả hoá trị phác đồ FUFA bổ trợ sau phẫu thuật triệt
căn ung thư đại tràng giai đo
ạn Dukes B về thời gian sống thêm 5
năm và độc tính.

3

chúng có những bóng phình và các nếp bán nguyệt [14].
1.1.3. Mô học
Đại tràng được cấu tạo gồm 4 lớp:
* Thanh mạc: là lá tạng của phúc mạc bao b
ọc quanh đại tràng, dính với
lớp cơ bởi tổ chức liên kết dưới thanh mạc.
* Lớp cơ: có các sợi dọc tụ lại thành 3 dải chạy theo chiều dài của đại
tràng. Sợi vòng: bao quanh đại tràng.
* Lớp dưới niêm: là một lớp liên kết chứa nhiều mạch máu, thần kinh và
các nang bạch huyết.
* Lớp niêm mạc: gồm các biểu mô trụ đơn chế tiế
t nhầy tạo thành các
tuyến Lieberkuhn [14].
1.1.4. Chức năng và sinh lý
Đại tràng có khả năng hấp thu, bài tiết, vận động và chức năng sinh lý
khác. Mỗi đoạn đại tràng có một chức năng khác nhau để cuối cùng biến các
chất còn lại trong lòng hồi tràng thành phân và tống ra ngoài.
Vận động của đại tràng có ba loại nhu động: nhu động phản hồi, nhu
động cắt đoạn và chuyển động khối [14].

5
1.2. Dịch tễ học và sinh bệnh học
1.2.1. Dịch tễ học
34.96
31.56
27.47
26.17
24.87
24.42
24.01

US-Detroy
JAPAN-Hiroshima
Austraylia-Victoria
Italy-Genoa
Israen-Do thai
Singapore-chinese
Czech
Hongkong
UK-oxford
China-shanghai
Colombia-Cali
Vietnam-Hanoi
Thailand-chiengmai
Algeria-Setif
Nam
N÷

Hình 1.1. Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ung thư đại trực tràng
ở một số nước trên thế giới
(Cancer incidence in five Continents-Vol VII, 1999)
Trên thế giới, ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những loại ung
thư phổ biến ở các nước phát triển, xu hướng ngày càng gia tăng ở các nước đang
phát triển [13], [43], [55]. Ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ 2 trong các loại
ung thư, ở nam giới sau ung thư phổi và ở
nữ giới sau ung thư vú [37], [43], trong
đó khoảng 50% là ung thư đại tràng [55]. Sự phân bố bệnh rất khác biệt giữa các
nước và các châu lục. Tỷ lệ mắc ung thư đại tràng cao ở các nước Mỹ, Tây Âu. Ở
các nước Đông Âu, tỷ lệ mắc bệnh ở mức trung bình. Tỷ lệ mắc bệnh thấp ở châu
Phi, châu Á và một số nước Nam Mỹ [13], [37], [45]. Tỷ lệ mắc ở nam cao hơn ở
n

- Gen sinh ung thư

7
1.2.2.4. Cơ chế sinh ung thư đại tràng
Cơ chế sinh UTĐT hiện nay đã được sáng tỏ qua cơ chế gen sinh ung
thư. Quá trình sinh UTĐT trải qua nhiều giai đoạn, liên quan đến tổn thương
nhiều gen sinh ung thư do tác động của các yếu tố gây ung thư. Một số nghiên
cứu cho thấy, gen hMSH
2 và hMSH1 là những gen kiểm soát sửa chữa DNA,
khi đột biến đã làm các gen sinh ung thư mất bền vững, trở nên dễ bị đột biến
khi có tác động của các yếu tố gây ung thư [58].
1.3. Chẩn đoán xác định
Dựa vào triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và giải phẫu bệnh [5], [13]
[15], [35], [47].
1.3.1. Lâm sàng
1.3.1.1. Triệu chứng toàn thân
Ung thư đại tràng thường dẫn tới những rối loạn toàn thân như thiếu
máu mãn tính, gầy sút 5-10 kg trong vòng 2-4 tháng, suy ki
ệt, sốt nhẹ kéo dài
không rõ nguyên nhân [5], [12].
1.3.1.2. Triệu chứng cơ năng
Ung thư đại tràng giai đoạn sớm thường không có triệu chứng. Các
triệu chứng lâm sàng chỉ xuất hiện khi bệnh đã tiến triển. Các triệu chứng
cũng không đặc hiệu và thay đổi theo vị trí của khối u.
Đau bụng là triệu chứng thường gặp. Đối với UTĐT phải, lúc đầu đau
thường nhẹ, mơ
hồ ở vùng hố chậu phải hoặc mạng sườn phải, sau đó tăng
dần thành cơn đau đại tràng thực sự, kèm theo trướng bụng, buồn nôn. Cơn
đau giảm dần hoặc hết đau khi bệnh nhân có trung tiện (hội chứng Koenig).
Đối với UTĐT trái thường biểu hiện bằng những cơn đau đại tràng thực sự,

thương phối hợp. Do vậy, nội soi đại tràng ống mềm là phương pháp th
ăm dò
duy nhất để khẳng định hoặc loại trừ UTĐT một cách chắc chắn nhất [47].

9
1.3.2.2. Xét nghiệm CEA
Kháng nguyên ung thư bào thai CEA (Carcino Embryonic Antigen) có
bản chất là một glycoprotein phân tử lượng 180000 daltons. Xét nghiệm huyết
thanh tìm CEA bằng phương pháp miễn dịch enzyme EIA (Enzyme Immuno
Assay) hoặc bằng phương pháp miễn dịch phóng xạ RIA (Radio Immuno
Assay). Đây là một xét nghiệm chất chỉ điểm khối u rất có giá trị trong việc
phát hiện sớm, theo dõi tái phát và di căn sau mổ. Nồng độ CEA bình thường
≤ 5 ng/ml [8] [26]. Nồng độ CEA tăng cao được xem là một yếu tố tiên lượng
không thu
ận lợi [8] [12]. Trong UTĐT có sự tương quan giữa tỷ lệ CEA với
kích thước khối u, mức độ lan tràn, độ biệt hóa của ung thư và giai đoạn bệnh
[26] [58].
1.3.2.3. Chụp khung đại tràng có Baryt
Có hai kỹ thuật chụp cản quang đại tràng là chụp khung đại tràng có
Baryt kinh điển và chụp khung đại tràng đối quang kép. Chụp khung đại tràng
đối quang kép cho kết quả tốt hơn, đặc biệt có thể phát hiện được các tổn
thươ
ng sớm.
Hình ảnh Xquang điển hình của UTĐT: hình chít hẹp, hình khuyết,
hình cắt cụt. Các hình ảnh trên chỉ có giá trị chẩn đoán nếu nó cố định, có
thường xuyên trên các phim chụp [36].
1.3.2.4. Chụp cắt lớp vi tính và chụp cộng hưởng từ
Cho phép xác định chính xác kích thước, vị trí khối u và mức độ xâm
lấn vào thành đại tràng và tổ chức xung quanh, thậm chí có thể phát hiện được
hạch di căn [36].

- Thể thâm nhiễm: ít gặ
p, u có dạng cứng, phẳng hoặc hơi nhô khỏi bề
mặt với nếp niêm mạc ĐT thường tụ về trung tâm, đôi khi có loét nông hoặc
chỉ hơi lõm, rất khó phát hiện.
- Thể nhẫn: tỷ lệ gặp khoảng 15%. Khối ung thư hình vòng bao quanh
chu vi, giống vòng nhẫn, làm hẹp lòng ĐT, có khi chỉ còn là một lỗ nhỏ [63].

11
1.3.3.2. Vi thể
* Phân týp mô bệnh học UTĐT: cho đến nay, đã có nhiều bảng phân
loại UTĐT được áp dụng và hoàn thiện dần qua thời gian. Năm 2000, WHO
đã đưa ra một bảng phân loại mới khá đầy đủ và hiện đang được nhiều tác giả
áp dụng [59].
Trong ung thư đại tràng, ung thư biểu mô chiếm 97% - 99% và gồm
các týp mô bệnh học sau:
- UTBM tuyến (Adenocarcinoma)
- UTBM tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)
- UTBM tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma)
- UTBM tế bào nh
ỏ (Small cell carcinoma)
- UTBM tế bào vảy (Squamous cell carcinoma)
- UTBM tuyến vảy (Adenosquamous carcinoma)
- UTBM không biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)
* Ung thư biểu mô tuyến: là thể hay gặp nhất, chiếm khoảng 95% tổng
số UTĐT. Cấu trúc của mô ung thư gồm những tuyến to nhỏ không đều
chiếm ưu thế. Lòng tuyến được lót bởi các tế bào trụ hoặc hình khối. Tùy theo
mức độ biệt hóa của các tế bào và tuyến trong mô ung thư, người ta chia ra:
- UTBM tuyến biệt hóa cao: hình ả
nh chủ yếu là những hình ống đơn
độc với nhân tế bào khá đều nhau và có cực tính rõ.

UTBM không biệt hóa. UTBM tuyến nhầy và UTBM tế bào nhẫn cũng được
coi như là ung thư kém biệt hóa (biệt hóa thấp).
1.4. Chẩn đoán giai đoạn
Trong UTĐT có nhiều cách phân loại giai đoạn, mỗi loại có những ưu
điểm riêng. Nhìn chung, các cách phân loại đều dựa theo mức xâm lấn củ
a
ung thư [13], [24], [34].

13
1.4.1. Phân loại Dukes
Năm 1932, Cuthbert Dukes nhà giải phẫu bệnh học của Viện St. Mark
(Anh) lần đầu tiên đề xuất phân loại UTĐT làm 3 giai đoạn A, B, C, sau này
bổ sung thêm giai đoạn D [13], [24], [34], [61].
+ Dukes A: ung thư xâm lấn tới lớp cơ, chưa di căn hạch.
+ Dukes B: ung thư xâm lấn tổ chức xung quanh, chưa di căn hạch.
+ Dukes C: có di căn hạch.
+ Dukes D: di căn xa.
Phân loại Dukes là phân loại đơn giản nhất nh
ưng có giá trị đánh giá tiên
lượng. Cho đến nay, phác đồ điều trị UTĐT vẫn dựa trên giai đoạn Dukes.
Phẫu thuật đơn thuần cho giai đoạn Dukes A, B, trong khi Dukes C hoặc B có
nguy cơ cao cần điều trị hóa chất bổ trợ để tăng thời gian sống thêm.
1.4.2. Phân loại Dukes cải tiến
Năm 1954, Astler và sau này là Coller đã cải tiến sửa đổi phân loại giai
đoạn Dukes [13], [24], [34], [61].
+ Dukes A: u giới hạ
n ở niêm mạc và dưới niêm, chưa di căn hạch.
+ Dukes B
1
: u xâm lấn giới hạn ở lớp cơ, chưa di căn hạch.

2
: u xâm lấn lớp cơ.
T
3
: u xâm lấn hết lớp cơ dưới thanh mạc hoặc tới thanh mạc hay tổ
chức xung quanh đại tràng.
T
4
: u đã lan qua thanh mạc tạng hoặc xâm lấn trực tiếp vào cơ
quan hoặc cấu trúc lân cận.
− N (node): hạch bạch huyết vùng
N
x
: không thể đánh giá được hạch vùng.
N
o
: không có di căn vào hạch vùng.
N
1
: di căn vào 1-3 hạch quanh đại tràng.
N
2
: di căn vào từ 4 hạch quanh đại tràng trở lên.
N
3
: di căn vào hạch trung gian.
− M (metastasis): di căn xa
M
o
: chưa có di căn xa.

Giai đoạn III: có tổn thương hạch vùng N
1
, N
2
, N
3
.
Giai đoạn IV: di căn xa M
1
.

15
Hình 1.2. Phân loại giai đoạn Dukes với TNM
1.5. Điều trị
1.5.1. Phẫu thuật
Phẫu thuật là phương pháp điều trị chủ yếu UTĐT, bao gồm phẫu thuật
triệt căn và phẫu thuật tạm thời. Trong một số trường hợp đặc biệt như ung
thư tái phát, di căn vẫn có thể chỉ định phẫu thuật triệt căn.
Ba nguyên tắ
c chính trong phẫu thuật UTĐT [15], [40], [41], [44].
- Bệnh phải chẩn đoán chính xác, có kết quả giải phẫu bệnh.
- Phẫu thuật triệt căn phải cắt bỏ được toàn bộ tổ chức ung thư, đảm
bảo diện cắt an toàn không còn tế bào ung thư, kèm theo nạo vét hạch vùng.
- Lập lại lưu thông của ruột.