BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
..........***.........

PHẠM THỊ THU TRANG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT
CAPECITABINE TRONG UNG THƯ VÚ
TÁI PHÁT DI CĂN

LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ

HÀ NỘI - 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
..........***.........

PHẠM THỊ THU TRANG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT
CAPECITABINE TRONG UNG THƯ VÚ
TÁI PHÁT DI CĂN
Chuyên ngành: Ung thư

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới cha mẹ, người đã sinh thành, dưỡng dục,
yêu thương tôi để tôi có được ngày hôm nay, xin cảm ơn tới toàn thể gia đình,
bạn bè, những người đã luôn động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong
quá trình học tập, nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 20 tháng 9 năm 2015
Học viên

Phạm Thị Thu Trang


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi dưới sự
hướng dẫn của. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa
từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Hà Nội, ngày 20 tháng 9 năm 2015
Học viên

Phạm Thị Thu Trang


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BN
CLVT
CR
CS
ĐMH
ĐNTT
ER
FISH
HBOC

Mô bệnh học
Magnetic Resonnace Imaging - Cộng hưởng từ
National Comprehensive Cancer Network Mạng lưới ung thư Hoa Kỳ
Nottingham prognostic index Chỉ số tiên lượng Nottingham
Overall response - Đáp ứng toàn bộ
Progressive disease - Bệnh tiến triển
Progesteron receptor - thụ thể progesteron
Stable disease - Bệnh ổn định
Sinh thiết tức thì
Tái phát di căn
Thụ thể nội tiết
Ung thư biểu mô
Ung thư
Ung thư vú
World Health Organization_Tổ chức Y tế thế giới


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN........................................................................... 3
1.1. Dịch tễ học .............................................................................................. 3
1.2. Sinh lý học tuyến vú ............................................................................... 4
1.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư vú .............................. 6
1.3.1. Đặc điểm lâm sàng ............................................................................ 6
1.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng ..................................................................... 8
1.4. Chẩn đoán ung thư vú ........................................................................... 11
1.4.1. Chẩn đoán xác định......................................................................... 11
1.4.2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh ............................................................... 11
1.4.3. Chẩn đoán mô bệnh học và hóa mô miễn dịch ............................... 15
1.5. Các yếu tố tiên lượng trong UTV ......................................................... 17

2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 38
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 38
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ......................................................................... 38
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu.......................................................... 38
2.2.4. Các bước tiến hành ......................................................................... 39
2.3. Phân tích và xử lý số liệu ...................................................................... 44
2.4. Địa điểm nghiên cứu ............................................................................. 45
2.5. Thời gian nghiên cứu ............................................................................ 45
2.6. Khống chế sai số ................................................................................... 45
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................... 45
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 47
3.1. Đặc điểm chung .................................................................................... 47
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khi chẩn đoán ban đầu .......... 47
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khi tái phát di căn ................. 51
3.2. Đánh giá kết quả điều trị ....................................................................... 55
3.2.1. Số chu kỳ điều trị ............................................................................ 55
3.2.2. Liều hóa chất được sử dụng ............................................................ 56
3.2.3. Đáp ứng chung của phác đồ ............................................................ 56
3.2.4. Đáp ứng điều trị và một số yếu tố liên quan ................................... 57
3.2.5. Đánh giá thời gian sống đến khi bệnh tiến triển ............................. 60
3.3. Đánh giá một số độc tính của phác đồ .................................................. 61


3.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết ............................................................... 61
3.3.2. Độc tính ngoài hệ tạo huyết ............................................................ 63
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 65
4.1. Đặc điểm chung .................................................................................... 65
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khi chẩn đoán ban đầu .......... 65
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khi tái phát di căn ................. 68
4.2. Đánh giá kết quả điều trị ....................................................................... 72


Tỷ lệ đáp ứng theo RECIST ..................................................... 42

Bảng 2.2.

Phân loại độc tính huyết học theo WHO .................................. 43

Bảng 2.3.

Phân độ độc tính ngoài hệ tạo huyết......................................... 43

Bảng 2.4.

Một số tác dụng không mong muốn khác ................................ 44

Bảng 3.1.

Tình trạng di căn hạch nách...................................................... 48

Bảng 3.2.

Xếp loại giai đoạn bệnh ban đầu .............................................. 48

Bảng 3.3.

Mô bệnh học ............................................................................. 49

Bảng 3.4.

Độ mô học................................................................................. 49


Liên quan giữa mô bệnh học và độ mô học với thời gian TPDC ... 54

Bảng 3.13.

Liên quan giữa thụ thể tình trạng TTNT và Her2/neu với thời
gian TPDC ................................................................................ 55

Bảng 3.14.

Số chu kỳ điều trị ...................................................................... 55

Bảng 3.15.

Đáp ứng theo số chu kỳ điều trị................................................ 56

Bảng 3.17.

Liên quan giữa đáp ứng với tình trạng TTNT .......................... 58


Bảng 3.18.

Liên quan giữa đáp ứng với HER2 ........................................... 58

Bảng 3.19.

Liên quan giữa đáp ứng với thể mô bệnh học .......................... 59

Bảng 3.20.

Biểu đồ 3.3.

Tỷ lệ số cơ quan tái phát di căn .............................................. 51

Biểu đồ 3.4.

Liều hóa chất được sử dụng ................................................... 56

Biểu đồ 3.5.

Tỷ lệ đáp ứng chung ............................................................... 57

Biểu đồ 3.6.

Thời gian sống bệnh không tiến triển ..................................... 60

Biểu đồ 3.7.

Tỷ lệ hạ bạch cầu .................................................................... 61

Biểu đồ 3.8.

Tỷ lệ hạ bạch cầu đa nhân trung tính ..................................... 61

Biểu đồ 3.9.

Tỷ lệ hạ huyết sắc tố ............................................................... 62

Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ hạ tiểu cầu ..................................................................... 62
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ hội chứng bàn tay, bàn chân.......................................... 63


2

điều trị nội tiết hoặc khi bệnh tiến triển nhanh [3],[4],[5],[6]. Đa số bệnh nhân
UTV tái phát di căn đã được điều trị hóa chất trước đó với các phác đồ đa hóa
chất có taxane và anthracyclin [7]. Việc lựa chọn phác đồ hóa chất trong UTV
tái phát di căn dựa trên nhiều yếu tố như thể trạng bệnh nhân, các phác đồ hóa
chất đã dùng trước đó, hiệu quả điều trị và độc tính của phác đồ. Sử dụng
phác đồ đơn hóa chất, đặc biệt là hóa chất đường uống vẫn đảm bảo hiệu
quả điều trị, đồng thời độc tính chấp nhận được, tiện lợi trong sử dụng,
nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh.
Phác đồ Capecitabin đã được áp dụng trên toàn thế giới và đem lại hiệu
quả trong điều trị UTV tái phát, di căn [8],[9],[10]. Năm 2004, Fumoleau và
cộng sự đã nghiên cứu trên 126 bệnh nhân ung thư vú di căn điều trị
capecitabine đơn thuần đường uống, kết quả thu được tỷ lệ đáp ứng là 28%,
trong đó có 4 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, thời gian sống thêm toàn bộ là
15,2 tháng, độc tính thường gặp nhất là hội chứng tay chân và các độc tính
trên đường tiêu hóa [11].
Tại Việt Nam, sử dụng phác đồ capecitabin đơn thuần đường uống cho
bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn đang được sử dụng tại Bệnh viện K, tuy
nhiên chưa có nhiều nghiên cứu về vấn đề này. Vì vậy chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị hóa chất capecitabin trong
ung thư vú tái phát di căn” với các mục tiêu sau:
1. Đánh giá kết quả điều trị hóa chất capecitabin trong ung thư vú
tái phát di căn.
2. Nhận xét một số độc tính của phác đồ.


3



89.9

Tây Âu

17.5
85.5

Úc và New Zealand

15.4
84

Bắc Âu

17.8
76.6

Bắc M ỹ

14.8
68.9

Nam Âu

15.3
45.3

Trung và Đông Âu


17.8
32.5

Tây Á

14.3
31.8

Tây Phi

18.9
31

Đông - Nam Á

13.4
26

Trung M ỹ

9.6
25.3

Đông Á

6.3
24

Trung - Nam Á


ống dẫn sữa. Sự kết hợp giữa estrogen và progesterone làm phát triển toàn
diện tuyến vú [4],[12].


5

Những thay đổi có tính chu kỳ về nồng độ hormon sinh dục trong chu kỳ
kinh nguyệt có ảnh hưởng rất lớn đến hình thái vú.
Dưới ảnh hưởng của FSH và LH trong pha nang noãn của chu kỳ kinh
nguyệt, nồng độ estrogen tăng lên do được tiết nhiều từ nang De Graff sẽ kích
thích biểu mô vú tăng sinh. Trong pha tăng sinh này, biểu mô dài ra, tăng tổng
hợp RNA, tăng tỷ trọng nhân, nở to các hạt nhân và những thay đổi các thành
phần khác trong tế bào. Đặc biệt, các thể golgi, ribosome và các ti thể tăng cả
về kích thước và số lượng. Trong pha nang, ở thời điểm giữa chu kỳ, khi mà
estrogen được tổng hợp và tiết ra nhiều nhất thì sẽ xảy ra rụng trứng. Một
đỉnh thứ 2 xảy ra ở giữa pha hoàng thể, khi tổng hợp progesteron ở hoàng thể
đạt cực đại. Tương tự, progesteron dẫn tới những thay đổi của biểu mô vú
trong pha hoàng thể của chu kỳ rụng trứng. Các ống tuyến vú giãn ra và các tế
bào biểu mô nang sẽ biệt hoá thành các tế bào tiết, với một phần là cấu trúc
một hàng tế bào. Kết quả của sự kết hợp các hormon sinh dục này với các
hormon khác là sự tạo thành các giọt lipid nhỏ li ti trong các tế bào nang và sự
tiết trong lòng ống.
Những thay đổi biểu mô vú do các hormon điều chỉnh qua các thụ thể
steroid trong tế bào hoặc các thụ thể peptid gắn với màng tế bào. Người ta đã tìm
thấy các thụ thể của estrogen và progesteron trong dịch bào tương của biểu mô
tuyến vú bình thường. Thông qua sự gắn các hormon này vào các thụ thể đặc
hiệu, sẽ có sự thay đổi phân tử, dẫn đến những thay đổi về hình thái cũng như về
sinh lý. Tương tự, các thụ thể màng cũng có thể điều chỉnh tác dụng của
prolactin. Nồng độ estrogen nội sinh tăng có thể có tác dụng giống histamin trên
vi tuần hoàn vú, hậu quả là làm tăng tối đa dòng máu từ 3-4 ngày trước khi có

hợp bệnh nhân đến bệnh viện vì do lý chảy dịch đầu vú. Dịch chảy có thể là
dịch không màu, dịch nhày, nhưng thường là dịch máu. Trong số bệnh nhân
có chảy dịch đầu vú thì chỉ có 5% là bệnh UTV còn lại là các bệnh lành tính
tuyến vú gây ra và trong số bệnh nhân bị UTV thì có 2,6% là có chảy dịch
đầu vú kèm theo khối u vú [14].


7

- Hạch nách sưng to: giai đoạn đầu hạch nách thường nhỏ mềm khó phát
hiện trên lâm sàng. Giai đoạn muộn hạch nách to, cứng chắc, đôi khi dính
nhau, dính tổ chức xung quanh nên di động hạn chế.
- Đau vùng vú: thường UTV giai đoạn đầu không gây đau, đôi khi có thể
bị đau vùng vú, nhấm nhứt không thường xuyên.
- Biểu hiện UTV giai đoạn tiến triển: UTV giai đoạn cuối tại chỗ có thể xâm
lấn gây lở loét, hoại tử ra ngoài da gây chảy dịch, mùi hôi thối, xâm lấn thành
ngực gây đau nhiều. Đau xương thường là dấu hiệu gợi ý di căn xương sớm; ho,
khó thở có thể là biểu hiện di căn phổi; mệt mỏi, chán ăn, gầy sút có thể gợi ý di
căn gan; các triệu chứng bất thường về thần kinh có thể gợi ý di căn não..
+ Di căn xương: Xương là vị trí di căn thường gặp nhất trong ung thư vú.
Nghiên cứu của Rose cho thấy 65-75% bệnh nhân tử vong vì UTV có bằng
chứng của di căn xương. Các yếu tố nguy cơ cho sự phát triển của di căn
xương bao gồm lớn hơn bốn hạch nách di căn tại thời điểm chẩn đoán ban
đầu, khối u nguyên phát lớn hơn 2 cm, thụ thể estrogen dương tính và độ tuổi
trẻ hơn 35 tuổi [15]. Thời gian sống thêm trung bình của bệnh nhân UTV di
căn liên quan đến xương được ước tính là 2 năm, với khoảng 20% bệnh nhân
sống 5 năm. Những bệnh nhân chỉ di căn xương đơn thuần có thể có thời gian
sống trung bình lâu hơn, ước tính 72 tháng [16]. Đau xương thường là triệu
chứng lâm sàng thường gặp nhất của di căn xương, đau tăng khi vận động, do
đó ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Bệnh nhân

bệnh học của tổn thương, tình trạng thụ thể nội tiết và Her-2/neu. Hiện nay
sinh thiết kim đang được sử dụng rộng rãi với độ nhạy và độ đặc hiệu cao, ít
can thiệp và an toàn. Tuy nhiên sinh thiết kim còn hạn chế khi không lấy được
hết khối u, dẫn đến đôi khi nhầm lẫn thể giải phẫu bệnh xâm nhập hay không
xâm nhập và độ mô học.
- Sinh thiết định vị: Sinh thiết định vị có ý nghĩa cao trong các trường
hợp tổn thương không sờ được trên lâm sàng, nhưng hình ảnh gợi ý rõ trên


9

phim chụp hoặc siêu âm, giúp giảm bớt bỏ sót các UTV giai đoạn sớm khi
chưa có biểu hiện trên lâm sàng.
- Sinh thiết tức thì (STTT): STTT có độ nhạy cao, có tính ưu việt giúp
bệnh nhân không phải thêm một lần mổ. STTT hạch cửa giúp phẫu thuật viên
quyết định có vét hạch nách tiếp hay không trong phẫu thuật UTV. Hiện nay
kĩ thuật này được áp dụng rộng rãi ở các bệnh viện, trung tâm ung thư lớn.
- Sinh thiết mở: để khẳng định UTV và bản chất khối u, tuy nhiên tính
can thiệp cao hơn, phức tạp hơn các phương pháp mới nên hiện nay ít được sử
dụng hơn.
- Sinh thiết lại để chẩn đoán xác định di căn và tình trạng thụ thể nội tiết,
Her-2/neu của khối u di căn là chỉ định cần thiết cho các bệnh nhân UTV tái phát.
- Siêu âm tuyến vú: có giá trị chủ yếu để phân biệt tổn thương là nang
với những tổn thương đặc của vú và đo chính xác kích thước các u vú đặc.
Đặc điểm hình thái của khối u gợi ý các tổn thương ác tính.
- Các xét nghiệm đánh giá toàn thân
+ Chụp phổi: phát hiện tổn thương di căn ở phổi. Hình ảnh di căn phổi trên
X-quang phổi bao gồm: di căn thể thả bóng, đặc trưng bởi hình tròn mờ kích
thước to nhỏ khác nhau từ đáy phổi phát triển lên phía trên như hình thả bóng; di
căn thể hạt kê - có nhiều nốt nhỏ như hạt kê rải rác khắp 2 phổi, nhưng tập trung

hủy ngắn 6 giờ. Tỷ số hấp thu chất đánh dấu của mô xương/mô mềm sẽ tăng
theo thời gian, do đó người ta chọn thời điểm 2-3 giờ sau tiêm để khảo sát xạ
hình xương. Xạ hình xương có độ nhạy cao, tuy nhiên độ đặc hiệu thấp, nên
kết hợp với lâm sàng, Xquang, chụp cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ để có
kết quả chính xác hơn.
+ PET/CT: là phương pháp mới, có độ nhạy cao, cho phép đánh giá ung
thư nguyên phát và ung thư thứ phát trên tất cả cơ quan trên cơ thể. Do đó
PET/CT giúp đánh giá chính xác giai đoạn bệnh và các vị trí di căn. Tuy
nhiên phương pháp này vẫn chưa được áp dụng rộng rãi do giá thành cao.


11

+ Chất chỉ điểm khối u CA 15- 3: chỉ điểm u CA15-3 không đặc hiệu, nên
không có giá trị cao trong ung thư vú giai đoạn sớm, tuy nhiên có tính chất gợi ý
bệnh tái phát, tiến triển hoặc theo dõi điều trị ung thư vú giai đoạn tiến triển.
Các xét nghiệm khác: để đánh giá toàn trạng bệnh nhân và khả năng
chịu đựng các phương pháp điều trị.
1.4. Chẩn đoán ung thư vú
1.4.1. Chẩn đoán xác định
Bộ ba kinh điển trong chẩn đoán ung thư vú: thăm khám lâm sàng, xét
nghiệm tế bào học và chụp Xquang tuyến vú cùng cho kết quả ung thư thì
chẩn đoán ung thư vú được xác lập [4],[6].
Sinh thiết u vú làm giải phẫu bệnh là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán xác
định ung thư vú.
Phương pháp sinh thiết ngoài ý nghĩa để chẩn đoán xác định còn có giá
trị để đánh giá trình trạng TTNT (ER, PR) và Her-2/neu nhằm định hướng
cho phương pháp điều trị nội tiết, hoá chất và để tiên lượng bệnh.
1.4.2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh
Phân loại giai đoạn TNM (theo hướng dẫn của NCCN phiên bản 3.2014) [20].

N1: Di căn hạch nách cùng bên di động
N 2a: Di căn hạch nách cùng bên nhưng hạch dính vào nhau hoặc dính
vào mô xung quanh.
N 2b: lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không có di căn
hạch nách.
N 3a: di căn hạch hạ đòn
N 3b: di căn hạch nách cùng với hạch vú trong cùng bên
N 3c: di căn hạch thượng đòn cùng bên.
pN (Hạch vùng theo giải phẫu bệnh sau mổ)
Phân loại này dựa trên phẫu tích hạch nách kèm theo hay không kèm
theo phẫu tích hạch cửa. Phân loại chỉ dựa trên phẫu tích hạch cửa mà không
kèm theo phẫu tích hạch nách thì phải được ghi rõ.
pNx: Không thể đánh giá được hạch bạch huyết vùng.


13

pN0: Không có di căn hạch vùng; không cần xét nghiệm bổ sung đối với
tế bào u được phân lập.
pN0(i-): Không có di căn hạch trên mô bệnh học, hóa mô miễn dịch âm tính.
pN0(i+): Không có di căn hạch trên mô bệnh học nhưng hóa mô miễn
dịch dương tính; không thấy có các cụm tế bào có đường kính >0,2mm.
pN0(mol-): Không có di căn hạch trên mô bệnh học và xét nghiệm phân
tử (theo phương pháp RT-PCR) âm tính.
pN0(mol+): Không có di căn hạch trên mô bệnh học, nhưng xét nghiệm
phân tử (theo phương pháp RT-PCR) dương tính.
pN1: Di căn tới 1-3 hạch nách cùng bên và/hoặc hạch vú trong ở mức vi
thể được phát hiện bằng phẫu tích hạch cửa song không rõ rệt trên lâm sàng.
pN1mi: Di căn vi thể (< 0,2mm; không có hạch nào >2,0mm).
pN1a: Di căn tới 1-3 hạch nách

M0: Không di căn xa.
M1: Di căn xa.
Giai đoạn
Giai đoạn 0: Tis

N0

M0

Giai đoạn I: T1

N0

M0 (bao gồm cả T1mic)

Giai đoạn IIA:

T0,1 N1 M0; T2 N0 M0 (bao gồm cả T1mic)

Giai đoạn IIB:

T2 N1 M0; T3 N0 M0 (bao gồm cả T1mic)

Giai đoạn IIIA:

T0,1,2 N2 M0; T3 N1,2 M0 (bao gồm cả T1mic)

Giai đoạn IIIB:

T4