1

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ BÍCH PHƯỢNG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT
BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐƯỜNG MẬT
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số: NT 62722301

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. NGUYỄN VĂN HIẾU

HÀ NỘI - 2015


2

2

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi. Các

Học viên

Nguyễn Thị Bích Phượng


4

4

DANH MỤC CÁC CHŨ VIẾT TẮT
5-FU
AJCC

5-Fluorouracil
American Joint Commitee on Cancer

BC
BGN
BN
BMI
BTT
CAPE
CLVT
ĐƯHT
ĐƯMP
GEM
GEMCAPE
GEMCIS
GemOX
GemFOX


SEER

(Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng với khối u đặc)
Surveillance, Epidemiology, and End Results

Cơ quan giám sát, dịch tễ và kết quả cuối cùng Hoa Kì
STKTT
STTB
TNM
TC
UICC

Sống thêm không tiến triển
Sống thêm toàn bộ
Khối u (Tumor), Hạch (Node), Di căn xa (Metastatic)
Tiểu cầu
Hiệp hội Quốc tế chống ung thư

UT
UTBM

(International Union for Cancer Control)
Ung thư
Ung thư biểu mô


5

UTĐM

Ung thư đường mật (cholangiocarcinoma) là bệnh lý ác tính của các tế
bào biểu mô hệ thống đường mật tư trong gan đến ngoài gan, không bao gồm
đường mật phụ (túi mật, ống túi mật) và bóng Vater [1] .
Khác với ung thư tế bào gan nguyên phát, ung thư đường mật là một
bệnh hiếm gặp. Theo thống kê SEER năm 2012, ung thư đường mật chỉ
chiếm chưa đến 3% các bệnh ung thư tại đường tiêu hóa [1],[ 2]. Tại My,
trung bình mỗi năm có khoảng 2000-3000 ca mới mắc bệnh, với tỷ lệ mắc
0,46-1/100.000 [3]. Tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư đường mật, đặc biệt là
ung thư đường mật trong gan đang gia tăng, tính trung bình mỗi năm tăng 9%
[4],[5]. Tại Việt Nam, đến nay chưa có các nghiên cứu khảo sát về UTĐM
trên tầm cỡ quốc gia mà chỉ có các số liệu đơn lẻ mang tính khu vực. Theo
báo cáo của Hội nghị gan mật quốc gia năm 2006, tỷ lệ ung thư đường mật


8

8

chỉ chiếm 5,79 % trong tổng số 6177 bệnh nhân có các bệnh gan mật đến
khám tại bệnh viện Việt Đức giai đoạn 2001-2005 [6].
Ung thư đường mật là bệnh lý hiếm gặp và có tiên lượng rất xấu. Phẫu
thuật là phương pháp điều trị triệt căn cơ bản. Tuy nhiên do đặc điểm bệnh
tiến triển nhanh, triệu chứng không đặc hiệu, chẩn đoán bệnh thường ở giai
đoạn muộn mà có tới 70-80% bệnh nhân ung thư đường mật đến viện không
còn khả năng phẫu thuật triệt căn [7]. Mặt khác, ung thư nằm ở vị trí giải phẫu
khó khăn nên kết quả điều trị phẫu thuật còn hạn chế với tỷ lệ sống thêm 5
năm chỉ đạt 20-30% [7],[8],[9]. Điều trị ung thư đường mật giai đoạn muộn
và tái phát còn nhiều khó khăn và thách thức, phần lớn BN chỉ điều trị triệu
chứng. Xạ trị trong ung thư đường mật ít có hiệu quả. Hóa trị trước kia cũng
chưa đem lại những kết quả khả quan đối với ung thư đường mật. Gần đây,

thống kê của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ, rất khó có thể biết con số chính xác tỷ lệ
mắc của bệnh vì ung thư đường mật trong gan được xếp chung với các khối u ác
tính của gan [3]. Trong khi đó ung thư đường mật ngoài gan được phân loại riêng
biệt. Ở My, hàng năm có khoảng 35.660 trường hợp ung thư gan nguyên phát, trong
đó có khoảng 15% là ung thư đường mật trong gan [3],[4],[14],[15],[16].


10

10

Cũng như các bệnh ung thư khác, tỷ lệ mắc ung thư đường mật tăng lên
theo tuổi. Ung thư đường mật hay gặp nhất ở độ tuổi tư 50-70 tuổi [17], [18].
Về tỷ lệ mắc bệnh theo giới, trái ngược với ung thu túi mật, tỷ lệ mắc ung
thư đường mật ở nam cao hơn ở nữ. Điều này có thể giải thích do nam có tỷ lệ
mắc viêm túi mật mãn tính là cao hơn ở nữ [18].
Tại Việt Nam, chưa có các nghiên cứu thống kê đầy đủ về dịch tễ học của
riêng ung thư đường mật.

1.1.2. Yếu tố nguy cơ
Một số yếu tố nguy cơ ung thư đường mật đã được chứng minh. Tại Hoa Kỳ,
Châu Âu và các nước phát triển khác, các yếu tố nguy cơ chính gây bệnh là viêm
xơ đường mật nguyên phát (PSC) và các bệnh lý bẩm sinh của đường mật (u nang
ống mật chủ). Ngược lại tại Việt Nam và các nước đang phát triển thì yếu tố nguy
cơ chính lại là sỏi mật và viêm nhiễm đường mật mạn tính [19], [20], [21].

 Viêm xơ đường mật nguyên phát (PSC: Primary
Slerosing Cholangitis)
PSC là tổn thương viêm đường mật dẫn đến xơ hóa và biến đổi cấu trúc tế
bào niêm mạc của đường mật trong gan hoặc đường mật ngoài gan. PSC có liên

phân biệt [27], [28].

 Sỏi đường mật
Sỏi đường mật rất hay gặp ở các nước đang phát triển và nguyên nhân chủ yếu
cũng là do nhiễm sán và giun. Đây cũng là một yếu tố nguy cơ của ung thư đường
mật. Theo báo cáo tổng kết về ung thư đường mật tại bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức
giai đoạn 2002-2005 ung thư đường mật có sỏi kèm theo là 28,5% [29],[ 30].

 Virus viêm gan và các yếu tố nguy cơ khác
Gần đây vai trò của virus viêm gan B, viêm gan C thậm trí cả HIV đã được
báo cáo là yếu tố nguy cơ của UTĐM tuy nhiên chưa rõ ràng [31].
Bất thường nối ống mật-tụy có thể dẫn đến tình trạng viêm mạn tính trong
ống mật thông qua các dịch mật tụy trào ngược vào đường mật [1].
Chất gây UTĐM được đề cập nhiều nhất đến là thorotrast (thorium dioxide)
chất tương phản vô tuyến sử dụng trong những năm 1930-1960, dẫn đến ung thư
đường mật sau một thời gian tiềm ẩn 16-25 năm [1],[ 25].


12

12

Ngoài ra hút thuốc lá, béo phì, bệnh gan do rượu, bệnh tiểu đường có thể làm
tăng nguy cơ UTĐM cũng như nhiều loại ung thư khác [15].

1.2.Giải phẫu đường mật
1.2.1. Hệ thống đường mật trong gan và ngoài gan
Hệ thống đường mật được ví như một cây chia nhiều nhánh với nhiều cấp
khác nhau, về mặt giải phẫu dựa vào vị trí và sự liên quan với gan mà phân chia
thành đường mật trong gan và ngoài gan với gianh giới là chỗ phân chia thứ 2

thương trên hình ảnh xquang.
Ống gan phải và ống gan trái hợp với nhau tạo nên ống gan chung. Ống
gan chung cùng với ống túi mật đổ xuống ống mật chủ rồi đổ xuống tá tràng.
Ống gan chung và ống mật chủ là đường dẫn mật chính, túi mật và ống túi mật là
đường dẫn mật phụ. Đường dẫn mật ngoài gan gồm có ống gan chung, ống mật
chủ, túi mật và ống túi mật. Ống gan chung nằm ở bờ tự do của mạc nối nhỏ. ống
này dài 2 - 4cm, đường kính khoảng 5mm.
Ống mật chủ dài trung bình 5 - 6cm, đường kính khoảng 5 - 6mm được
chia làm 4 đoạn: đoạn cuống gan, đoạn sau tá tràng, đoạn sau tuỵ và đoạn trong
thành tá tràng. Sau khi ra khỏi cuống gan ống mật chủ đi chếch sang phải cùng
với ống Wirsung đổ vào tá tràng qua bóng Vater, chung quanh là cơ trơn Oddi
có vai trò điều tiết mật.
Túi mật hình bầu dục nằm ở mặt dưới gan. Phần tổ chức gan dính với mặt
trên túi mật được gọi là giường túi mật. Ống cổ túi mật nhỏ và thường đổ vào bờ
phải của ống gan chung.

1.3.Phân loại ung thư đường mật
Đường mật hay hệ thống dẫn lưu mật bao gồm đường mật trong gan, đường
mật ngoài gan (tức đường mật chính) và đường mật phụ bao gồm túi mật và ống
túi mật. Thuật ngữ ung thư đường mật trước kia thường hay hiểu nhầm và chưa
được định nghĩa rõ ràng. Tư năm 1999, thuật ngữ ung thư đường mật đã được
định nghĩa lại một cách rõ ràng và chi tiết.
Ung thư đường mật hay Cholangiocarcinoma là thuật ngữ để chỉ tất cả các
khối u phát triển tư biểu mô đường mật chính bao gồm đường mật trong gan,
đường mật ngoài gan trư túi mật và ống túi mật (đường mật phụ). Trong phạm vi
luận văn này khi nói ung thư đường mật chúng ta hiểu là ung thư đường mật
chính trư ung thư túi mật ống túi mật và u bóng Vater.
Ung thư đường mật được phân loại ra các thể khác nhau dựa vào vị trí giải
phẫu: trong gan, rốn gan và ống mật chủ. Ung thư đường mật trong gan


Nguồn S. Rizvi và G. J. Gores (2013), "Pathogenesis, diagnosis, and
management of cholangiocarcinoma", Gastroenterology. 145(6), tr. 1215-29.


15

15

1.4. Chẩn đoán ung thư đường mật.
Với sự phát triển của khoa học ky thuật, và sự hiểu biết ngày càng đầy đủ về
cơ chế bệnh sinh, chẩn đoán UTĐM không còn là vấn đề khó đối với y học ngày
nay, tuy nhiên chẩn đoán ở giai đoạn sớm còn gặp nhiều khó khăn.

1.4.1. Triệu chứng lâm sàng
Ở giai đoạn sớm triệu chứng lâm sàng của UTĐM thường nghèo nàn và
không đặc hiệu với các biểu hiện đau tức hạ sườn phải, ăn kém, gầy sút…Đa số
bệnh nhân đến khám bệnh có biểu hiện đau tức hạ sườn phải, gầy sút, hoặc trong
bệnh cảnh của tắc mật, nhiễm trùng đường mật do sỏi mật. Có khi bệnh nhân đến
khám có biểu hiện của hội chứng vàng da tắc mật tăng dần trong trường hợp này
thường bệnh đã ở giai đoạn muộn, khả năng phẫu thuật triệt căn là không cao
[29], [ 33].
Triệu chứng cơ năng của UTĐM rất đa dạng, khác nhau giữa các bệnh nhân
phụ thuộc vào vị trí khối u. UTĐM ngoài gan thường bắt đầu có triệu chứng khi
khối u gây tắc nghẽn đường dẫn mật. Các triệu chứng của tắc mật bao gồm vàng
da, ngứa, phân bạc màu và tiểu sẫm. Các triệu chứng khác có thể gặp như đau
bụng (tư 30-50%), sút cân (tư 30-50%), và sốt (có nghiên cứu lên tới 20%) [34],
[35], [36]. Triệu chứng đau bụng thường được mô tả là những cơn đau âm ỉ dai
dẳng ở phần tư bụng trên bên phải. Tình trạng suy nhược, mệt mỏi, đổ mồ hôi về
đêm có thể xuất hiện. Viêm đường mật thường ít gặp.
Trong khi đó UTĐM trong gan (chỉ chiếm khoảng 10% tổng số UTĐM)

máu tăng cao.
Chất chỉ điểm khối u: hầu hết các bệnh nhân ung thư đường mật có tăng
CA19-9. Với giá trị lớn hơn 100U/ml CA 19-9 có độ nhạy 89% và độ đặc hiệu
86% trong chẩn đoán ung thư đường mật với viêm teo đường mật[39]. Các bệnh
lành tính của đường mật cung gây tăng CA 19-9 và cho đến nay thì điểm cut-off
để chẩn đoán xác định ung thư đường mật vẫn chưa rõ ràng. Một số nghiên cứu
đề xuất kết hợp CA 19-9 với CEA để tăng giá trị chẩn đoán nhưng kết quả vẫn
còn khác nhau giữa các nghiên cứu.
Giá trị chủ yếu và lớn nhất của CA 19-9 hiện nay được áp dụng trên lâm
sàng là theo dõi trong quá trình điều trị cũng như sau mổ.
Xét nghiệm khác: Một số xét nghiệm để phân biệt khác như tìm trứng sán
và sán trong phân và hiệu giá kháng thể của phản ứng Elisa khi nghi ngờ có sán
trong đường mật.


17

17

1.4.2.2 Chẩn đoán hình ảnh
Siêu âm: Trong ung thư đường mật, siêu âm có thể cung cấp các thông tin về vị
trí, kích thước, cấu trúc âm của khối u. Ngay cả khi không phát hiện được khối u
thì siêu âm cũng cung cấp thông tin về vị trí và mức độ tắc nghẽn đường mật.
Siêu âm còn có thể phát hiện huyết khối tĩnh mạch cửa, di căn hạch và di căn
các tạng. Đây là ưu điểm của siêu âm so với nội soi hay chụp đường mật nhờ đó
các nhà lâm sàng đánh giá đầy đủ hơn về bệnh để đưa ra phương pháp điều trị
thích hợp. Ngoài ra siêu âm còn hướng dẫn các thày thuốc lâm sàng tiến hành
các thủ thuật như: chụp đường mật hay dẫn lưu đường mật qua da, siêu âm trong
mổ xác định vị trí u, liên quan giữa u với các thành phần cuống cửa và tĩnh mạch
trên để hạn chế tai biến trong mổ.

- Hình ảnh chụp CLVT của UTĐM: thường thấy một khối đồng tỷ trọng hoặc
tăng tỷ trọng tương đối đồng nhất trước khi tiêm thuốc cản quang, hiếm gặp
giảm tỷ trọng (trong bệnh lý nhiễm ký sinh trùng), khối này thường kèm theo các
nốt vệ tinh. Sau khi tiêm thuốc khối u ít ngấm thuốc cản quang, hình ảnh ngấm
thuốc trong thì muộn gặp 25 - 55% trường hợp. Đây là dấu hiệu gợi ý chẩn đoán
và phân biệt với ung thư tế bào gan. Hiếm gặp có giãn đường mật trong gan. Có
thể thấy hình ảnh huyết khối TMC, ĐMG, xâm lấn hạch và hướng dẫn cho chọc
sinh thiết u.

Khối giảm tỷ trọng hỗn hợp ngấm UTĐMTG có kèm theo sỏi mật vào
thuốc thành viền ở ngoại vi lấn dần
trung tâm
Hình 1.2: Hình ảnh chụp CLVT của UTĐMTG
Nguồn J. R. Ayuso, M. Pages và A. Darnell (2013), "Imaging bile duct
tumors: staging", Abdom Imaging. 38(5), tr. 1071-81
Chụp cộng hưởng từ (MRI)


19

19

Hình ảnh cộng hưởng tư dựa trên lý thuyết các phân tử trong tế bào và tổ chức
khác nhau có tính chất tư tính khác nhau, khi đưa vào một tư trường cực mạnh
chúng sẽ dao động và những dao động đó được ghi lại thành hình ảnh khác nhau
của mỗi tổ chức, mỗi cơ quan khác nhau. MRI cho phép thăm dò bệnh lý vùng
gan như: khối u, di căn gan, tĩnh mạch cửa, gan nhiễm mỡ, sỏi đường mật. Chống
chỉ định trong những trường hợp bệnh nhân mang máy tạo nhịp tim, mang nguyên
liệu kết hợp xương bằng kim loại trong người, bệnh nhân có thai. Đây là phương
pháp thăm dò hình ảnh rất giá trị vì nhờ nó mà chúng ta thấy được rõ vị trí khối u

của u đường mật và quan trọng hơn là giúp cho phẫu thuật viên quyết định vị trí
nối và số lượng miệng nối trong các trường hợp ung thư đường mật rốn gan
không còn khả năng phẫu thuật triệt căn.
Nội soi đường mật trong mổ

- Phương pháp soi đường mật cho phép chẩn đoán chính xác vị trí ung thư, hình
thái ung thư và sinh thiết tức thời để biết bản chất của nguyên nhân hẹp đường
mật lành tính hay ác tính để quyết định phương pháp điều trị cho phù hợp mà các
phương pháp chụp thăm dò khác không thực hiện được.

- Tư năm 1923, Baker đã sử dụng phương pháp nội soi đường mật trong mổ bằng
ống soi khí quản. Năm 1941, Iven M.C soi bằng ống kính quang học, đến năm 1955
Wildegans mới hoàn chỉnh soi đường mật trong mổ bằng ống soi cứng, năm 1965
D.Shore mới sử dụng ống soi mềm để soi đường mật.

- Ở Việt Nam, nội soi đường mật ống mềm đã được thực hiện tư giữa những năm
90 tại các trung tâm phẫu thuật lớn như bệnh viện Chợ Rẫy, bệnh viện Việt Đức,
bệnh viện Bình Dân.

1.4.3. Đặc điểm và chẩn đoán mô bệnh học trong ung thư đường mật.
Đại thể
Có nhiều cách phân loại UTĐM dựa theo hình thái học và các thương tổn
trong mổ.

- Weinbren và Mutum chia UTĐM thành 3 thể: thể nốt, thể xơ và thể nhú.
- Hiệp hội ung thư gan mật Nhật Bản, năm 1997 đã phân 3 loại thương tổn trong
ung thư đường mật trong gan dựa trên đặc điểm phát triển của khối u: thể u, thể
thâm nhiễm quanh đường mật, thể trong lòng đường mật. Thể u thường nhầm
với ung thư tế bào gan, giống ung thư tế bào gan là có xu hướng xâm lấn vào


nằm ở lớp niêm mạc), đồng thời các tế bào tuyến có hình ảnh tế bào ung thư
(nhân lớn, kiềm tính, mất bào tương, nhiều lớp tế bào…). Khi các đặc trưng mô
học của ung thư rõ ràng, số lượng tiêu bản đủ thì việc chẩn đoán mô học thường
dễ dàng. Trái lại có thể rất khó xác định giữa ung thư với hình ảnh viêm đường


22

22

mật hay giữa ung thư với loạn sản, quá sản. Trong viêm xơ đường mật mô liên
kết của hệ thống đệm dày, xơ hoá cũng cho hình ảnh tương tự mô ung thư, lúc
này những ống tuyến nằm sâu trong thành đường mật vì thế khó phân biệt với
ung thư biệt hoá cao.
Bên cạnh các ung thư tuyến biệt hoá (ống, nhú, vách) hay tế bào tự do tuỳ
theo vị trí phân bố của tế bào này còn có các dạng khác. Tất cả chúng đều là ung
thư biểu mô.

- Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma) chiếm hơn 90%
- Ung thư dạng biểu bì (Epidermoide).
- Ung thư nhầy dạng biểu bì chế nhầy (Mucoepidermoide).
- Ung thư cơ trơn (Leiomyosarcom).
- Ung thư biểu mô tuyến dạng nang (Cystadenocarcinoma).
- Ung thư tế bào hạt (Granular Cell).
- Ung thư tế bào vảy (Squamous).
- Ung thư biểu mô tuyến nhú.
- Thể hỗn hợp giữa UTĐM và ung thư tế bào gan ( Hepato Cholangio
Carcinoma)

1.4.4. Chẩn đoán giai đoạn

III
IVa
IVb

T
T1
T2
T3
T4
T bất kỳ
T bất kỳ

N
N0
N0
N0
N0
N1
N bất kỳ

M
M0
M0
M0
M0
M0
M1

1.4.4.2 Phân loại ung thư đường mật quanh rốn gan (perihilar bile ducts)
Phân loại của AJCC 2010 [42]

Giai đoạn
I
II
IIIa
IIIb
IVa
IVb

T
T1
T2a-T2b
T3
T1-3
T4
T bất kỳ

N
N0
N0
N0
N1
N0-N1
N2

M
M0
M0
M0
M0
M0

M (Distant metastasis)
M0: không di căn xa
M1: di căn xa
Bảng 1.3: Giai đoạn UTĐM ống mật chủ theo AJCC 2010
Giai đoạn
Ia

T
T1

N
N0

M
M0

Ib
IIa

T2
T3

N0
N0

M0

IIb
III
IV