1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHẠM THỊ QUẾ §¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ HãA CHÊT
PH¸C §å R-CHOP TRONG U LYMPHO ¸C TÝNH
KH¤NG HODGKIN TÕ BµO B T¹I BÖNH VIÖN K Chuyên ngành : Ung thư
Mã số : 60.72.23 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học
TS. NGUYỄN TUYẾT MAI
HÀ NỘI - 2011

2
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

người thầy đã luôn tận tình hướng dẫn giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.

Tôi xin cám ơn PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu chủ nhiệm bộ môn Ung thư
các thầy cô giáo trong bộ môn đã đem hết sức mình dìu dắt các thế hệ đi sau.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học
Trường Đại học Y Hà Nội. Ban Giám đốc bệnh viện K, Khoa Giải phẫu và
Phòng Kế hoạch tổng hợp đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá
trình thực hiện luận văn

Để có được thành công ngày hôm này tôi không thể không nhắc đến
công ơn, tình cảm của người thân trong gia đình đã tạo mọi điều kiện để tôi
yên tâm hoàn thành việc học tập và nghiên cưú của mình.

Cuối cùng tôi xin gửi tới toàn thể các anh chị, các bạn đồng nghiệp
cùng toàn thể bạn bè lời biết ơn sâu chân thành về những tình cảm và sự giúp
đỡ quý báu mà mọi người đã dành cho tôi. Hà Nội ngày 10 tháng 11 năm 2011

Phạm Thị Quế

4

LỜI CAM ĐOAN


GPB
Giải phẫu bệnh
IARC
International Agency for Research on Cancer
(tổ chức nghiên cứu ung thư toàn cầu)
LS
Lâm sàng
MBH
Mô bệnh học
MRI
Magnetic reonance imaging (Chụp cộng hưởng từ)
PET
Positron Emission Tomography
Tb
Tế bào
TC
Tiểu cầu
TM
Tĩnh mạch
TT
Tổn thương
Tr
Trang
ULAKH
U lympho ác tính không Hodgkin
WHO
World Heath Organization (tổ chức y tế thế giới)

6
MỤC LỤC

2.1. Đối tượng nghiên cứu 43
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 43
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 43
2.2. Phương pháp nghiên cứu 43
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: Mô tả hồi cứu kết hợp với tiến cứu. 43
2.2.2. Công thức tính cỡ mẫu 43
2.3 Trình tự nghiên cứu 44
2.3.1. Ghi nhận về lâm sàng 44
2.3.2. Ghi nhận về cận lâm sàng 45
2.3.3. Chẩn đoán giai đoạn theo hệ thống Ann Arbor và các yếu tố tiên
lượng (IPI) 45
2.3.4. Ghi nhận quá trình điều trị hóa chất: phác đồ R-CHOP 45
2.4. Đánh giá kết quả điều trị và các tác dụng không mong muốn 46
2.4.1. Kết quả điều trị 46
2.4.2.T¸c dông kh«ng mong muèn 47
2.5. Xử lý số liệu 48
2.6. Các biện pháp khống chế sai số 48
2.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 49
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51
3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 51
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng 51
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng 58
3.2. Kết quả điều trị và các tác dụng không mong muốn 60
3.2.1 Kết quả điều trị 60
3.2.2 Các tác dụng không mong muốn 63 8
Chƣơng 4: BÀN LUẬN 67
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 67

Bảng 3.17. Mối liên quan giữa HbSAg và chỉ số SGOT, SGPT 65
Bảng 3.18. Một số tác dụng không mong muốn khác 66
Bảng 4.1. Một số tác dụng không mong muốn trong nghiên cứu MInT 78
10
DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Phân bố theo tuổi giới 51
Biểu đồ 3.2. Phân bố vị trí loại tổn thương 53
Biểu đồ 3.3. Phân bố theo giai đoạn bệnh 56
Biểu đồ 3.4. Đáp ứng liên quan đến hội chứng B 61
thứ 14 trong các loại ung thư. Bệnh có tỷ lệ mắc cao ở các nhóm tuổi 35- 40
và 50-55 [37].
Những năm gần đây nhờ hiểu biết về hóa mô miễn dịch, sinh học tế bào
và sinh học phân tử đã giúp cho phân loại chính xác hơn các dòng tế bào T, B
và các thể mô học mới mà trước đây không phân loại được. Đó là phân loại
mô học của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2001, với rất nhiều típ mô
bệnh học mới. ULAKH là bệnh rất nhạy cảm với hoá trị và xạ trị. Mặc dù
chẩn đoán bệnh ở giai đoạn muộn nhưng khả năng kiểm soát bệnh bằng hoá
trị liệu còn khá cao. Tỉ lệ sống thêm 5 năm cho tất cả các giai đoạn, các thể
mô học khoảng 40-45% [2], [31]. Tuy nhiên mục tiêu của các nhà khoa học là
hy vọng chữa khỏi những bệnh nhân (BN) ULAKH ở giai đoạn sớm, kéo dài
cuộc sống tối đa cho những BN giai đoạn muộn và những BN bị tái phát.

12
Sự ra đời của điều trị đích trong ung thư là một bước đột phá lớn trong
nền y học, mang lại niềm hy vọng cho nhiều BN ung thư. Trong ULAKH có
khoảng 90% là loại u lympho tế bào B, trong đó 95% tế bào lympho B có
CD20 dương tính. Rituximab là một kháng thể đơn dòng gắn với CD20 chỉ ở tế
bào lympho B, khi Rituximab gắn với CD20 giúp cho tế bào này dễ dàng bị
nhận diện hơn bởi hệ thống miễn dịch [38]. Trên thế giới, có nhiều nghiªn cứu
về việc kết hợp giữa Rituximab với hoá chất phác đồ CHOP (R-CHOP) trong
điều trị bước 1 cho ULAKH tế bào B, như nghiên cứu GELA- 98.5 (2002) của
Coiffier.B ở Mỹ, nghiên cứu MInT (2002, 2006) của Pfreundschuh.M ở Châu
Âu Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, thời gian sống thêm không
bệnh, sống thêm toàn bộ được cải thiện đáng kể so với phác đồ CHOP
[32],[47]. Vì thế đến nay phác đồ R-CHOP đã được hầu hết các trung tâm ung
thư trên thế giới ứng dụng.
Tại Bệnh viện K, nhờ sự phát triển của chuyên nghành giải phẫu bệnh
với kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch. Cùng với việc cập nhật của các bác sỹ
lâm sàng, phác đồ R-CHOP đã được áp dụng từ năm 2007. Cũng đã có một

phát xuất hiện sau kích thích kháng nguyên, có trung tâm sáng và vùng ngoại
vi tối. Vùng tâm mầm chứa các lympho bào dòng B gọi là các tế bào tâm
nang, các đại thực bào và tế bào võng có đuôi, lớp áo vỏ bao quanh nang là
các lympho bào nhỏ dòng B.
- Vùng tuỷ hạch: có các dây tuỷ gồm nhiều lympho bào không có tâm
sáng. Cả 2 vùng tuỷ và vỏ hạch là vùng của lympho bào B.

14
- Vùng cận vỏ: là vùng nằm giữa vùng vỏ và vùng tuỷ có nhiều tiểu tĩnh
mạch hậu mao quản và cả mô lympho liên nang. Đây là vùng của các lympho
bào T di động.
Các cơ quan khác có tổ chức lympho cũng biến đổi trong u lympho:
- Lách: Là tổ chức tuyến không ống có vai trò sản xuất các tế bào
lympho và các tế bào miễn dịch khác của cơ thể, lách còn là nơi chứa đựng tế
bào máu và là cơ quan lọc máu.
- Tuyến ức: sản xuất các tế bào lympho T non (tế bào T tiền thân), để sau
đó biệt hóa thành các tế bào của hệ thống miễn dịch.
- Tủy xuơng: là tổ chức bạch huyết nằm trong ống xương.
- Hạnh nhân và hạch adenoid: là tổ chức bạch huyết nằm sau họng và
xoang mũi.
Mô lympho của cơ thể chia làm 3 loại:
+ Mô lympho nguyên thủy ở tuỷ xương và tuyến ức có khả năng sinh ra
những lympho bào “trinh” thành thục từ tế bào tiền thân chưa có chức năng.
+ Các cơ quan lympho thứ phát bao gồm hạch lympho, lách và những
mảng Payer là nơi biệt hoá tiếp của mô lympho. ở đó các lympho bào B và T
đặc hiệu sản sinh và biệt hoá đáp ứng với kháng nguyên ngoại sinh.
+ Mô lympho thứ 3 gồm các mô lympho khác ở cơ thể như da, đường
hô hấp, sinh dục, tiết niệu v.v bình thường ít lympho bào nhưng khi viêm thì
các kháng nguyên chiêu mộ các lympho bào nhớ ban đầu. Các lympho bào
nhớ và các lympho bào tác động bị kích thích trở lại, ở đây xảy ra đáp ứng

thực hiện giai đoạn biệt hoá đầu tiên. Phần lớn lympho bào T di chuyển vào

16
vùng tuỷ tuyến ức và những “vùng T” của mô lympho thứ phát như vùng cận
vỏ hạch lympho, bao lympho quanh tiểu động mạch lách. Tại đây các lympho
bào T tiếp tục biệt hoá dưới tác dụng của polypeptid hòa tan thuộc tuyến ức.
Các lympho bào T có đời sống dài và di chuyển theo mạch lympho đến các
mô lympho, đảm nhiệm chức năng miễn dịch qua trung gian tế bào.
Các lympho bào B và T khi bị kích thích bởi các kháng nguyên và các
chất phân bào sẽ chuyển dạng thành các tế bào non kích thước lớn, có khả
năng phân chia tiếp gọi là các nguyên bào miễn dịch.
1.2. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ
1.2.1. Dịch tễ học
ULAKH là nhóm bệnh ác tính rất phổ biến của ung thư hệ tạo huyết.
Theo các thống kê dịch tễ học các bệnh lý ác tính, ULAKH luôn nằm trong
danh sách ung thư thường gặp nhất [6], [16]. Giống như các loại ung thư
khác, tỷ lệ mắc ULAKH liên quan với nhiều yếu tố như tuổi tác, giới tính,
chủng tộc, địa lý v.v. Mọi lứa tuổi đều có thể mắc bệnh này, nhưng nói chung
tuổi càng cao thì nguy cơ càng lớn.
Tỷ lệ mắc ULAKH ở Việt Nam và một số nước trên thế giới
(GLOBOCAN 2008).

17
Bảng 1.1. Tỷ lệ mắc ULAKH ở Việt Nam một số nước trên thế giới
Địa danh
Nam
Nữ
Châu Mỹ
Châu Phi
Châu Âu

- Thuốc và hóa chất: Thuốc điều trị ung thư, thuốc trừ sâu diệt cỏ

18
- Phóng xạ.
- Bệnh tự miễn: viêm đa khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, hội
chứng Sjogren.
- Suy giảm miễn dịch:
Bẩm sinh: Hội chứng Klinefelter, hội chứng Chediak – Higashi, hội
chứng thất điều giãn mao mạch, hội chứng Wiscott - Aldrich.
Mắc phải: HIV/AIDS, ghép tạng và sử dụng các liệu pháp ức chế miễn
dịch, điều trị hóa chất và tia xạ kéo dài, bệnh giảm gammaglobulin mắc phải.
Bệnh sinh:
Có 3 cơ chế bệnh sinh chủ yếu gây ULAKH được thừa nhận, đó là biến
đổi cấu trúc di truyền, nhiễm các virus gây ung thư và suy giảm miễn dịch [6].
* Biến đổi cấu trúc di truyền
Trong các tế bào của cơ thể có 2 hệ thống gen duy trì và kiểm soát sự
phát triển bình thường của tế bào, đó là hệ proto-oncogen (hệ thống gen tiền
ung thư) và anti-oncogen (hệ thống gen chống ung thư). ULAKH là hậu quả
của sự rối loạn hoạt động một trong hai hệ thống trên: hoặc hoạt hóa các gen
tiền ung thư thành các gen ung thư (oncogen), hoặc bất hoạt các gen chống
ung thư dẫn đến tình trạng tăng sinh không kiểm soát được của tế bào lympho
tạo thành u.
* Nhiễm các virus gây ung thư
Người ta đã thừa nhận 3 virus có vai trò trực tiếp trong quá trình phát
sinh u lympho ác tính là EBV, HHV 8 và HTLV 1. Khi nhiễm các virus này,
bộ gen của chúng tích hợp vào DNA (deoxynucleic acid) của tế bào lympho
và làm biến đổi nó, từ đó gây chuyển dạng ác tính. Vai trò nổi bật nhất gây ác
tính hóa các tế bào lympho có lẽ thuộc về EBV. Các nghiên cứu dịch tễ học

19

tràn của bệnh.
- Triệu chứng điển hình: Hạch to, rắn không đau, khởi đầu thường là
hạch ngoại biên, phổ biển ở vùng cổ, nách, bẹn, một số có hạch trung thất,
hạch ổ bụng, có thể có gan to, lách to. Khoảng 20 – 30% các trường hợp
ULAKH có biểu hiện tổn thương ngoài hạch ngay từ đầu: da, đường tiêu hoá,
xương, phổi, hệ thống thần kinh, tinh hoàn, vú…
- Triệu chứng toàn thân: 10% trường hợp có hội chứng “B”:
Sốt không rõ nguyên nhân
Vã mồ hôi về đêm
Sút cân > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng
Đôi khi có sẩn ngứa ở da.
- Bệnh ở giai đoạn tiến triển lan tràn có thể có một số hội chứng và triệu
chứng: chèn ép tĩnh mạch chủ trên do khối hạch trung thất lớn, đau xương do
xâm lấn, lồi mắt do u ở hốc mắt, tắc ruột do u chèn ép hoặc xấm lấn làm chít
hẹp lòng ruột, v v.
Nói chung ULAKH biểu hiện lâm sàng rất đa dạng và khó đánh
giá về tiên lượng.
1.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng ULAKH:
- Tế bào học: giúp định hướng chẩn đoán trong nhiều trường hợp, tuy nhiên
không cho phép chẩn đoán chính xác các thể mô bệnh học của ULAKH.

21
- Sinh thiết hạch chẩn đoán mô bệnh học (MBH): Là xét nghiệm có giá
trị quyết định trong chẩn đoán và phân loại bệnh, thường lấy trọn hạch.
- Sinh thiết tủy xương: đánh giá tình trạng xấm lấn tủy xương và có vai
trò quan trọng trong xác định giai đoạn bệnh.
Kết quả sinh thiết tủy bao gồm:
+ Dương tính: xác định có sự xâm mhiễm tế bào ung thư về mặt tế bào
và cấu trúc học.
+ Âm tính: không có xâm nhiễm tế bào ung thư hoặc chỉ có một vài tế

hoành hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch và
hạch lympho vùng của nó, kèm theo hoặc không tổn thương vùng lympho
khác ở một phía của cơ hoành.
Giai đoạn III: Tổn thương nhiều vùng hạch lympho ở cả hai phía của cơ
hoành, có kèm theo tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc cơ quan ngoài hạch
hoặc kèm theo tổn thương lách.
Giai đoạn IV: Tổn thương lan toả nhiều ổ ở một hay nhiều cơ quan
ngoài hạch kèm theo hoặc không tổn thương hạch lympho phối hợp, hoặc tổn
thương một cơ quan ngoài hạch kèm với tổn thương hạch ở xa.
Mỗi giai đoạn lại được chia thành hai mức độ A, B:
A. Không có triệu chứng toàn thân.
B. Có ít nhất một trong các triệu chứng toàn thân kèm theo:
Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng.

23
Sốt cao > 38
0
C

không rõ nguyên nhân.
Ra mồ hôi về đêm.
1.5. Phân loại mô bệnh học ULAKH:
Phân loại mô bệnh học của ULAKH khá phức tạp và là chủ đề bàn cãi
trong nhiều thập kỷ qua, có nhiều bảng phân loại khác nhau trong vòng bốn
thập kỷ qua cho thấy tính chất phức tạp của căn bệnh này [29].
1966: phân loại của Lukes, Butler và Hicks.
1967: phân loại của Lennert.
1974: phân loại của Lukes và Collins.
1978: phân loại của Kiel.
1982: phân loại công thức thực hành.

vào nhóm “không xếp loại”.
* Phân loại của WHO năm 2001 (chung cho ung thư hệ tạo huyết)
Những năm gần đây, nhờ những hiểu biết về hóa mô miễn dịch, sinh học
tế bào và sinh học phân tử giúp cho phân loại chính xác hơn các dòng tế bào
T, B, các thể mô bệnh học mới mà trước đây không phân loại được đó là phân
loại của tổ chức y tế thế giới năm 2001.
Phân loại các u lympho theo Tổ chức y tế thế giới năm 2001
Các u tế bào B
Các u tế bào B tiền thân
Bệnh bạch cầu nguyên bào lympho tiền thân/ u lympho

25
Các u tế bào B thuần thục
Bệnh bạch cầu lympho bào mạn tính/u lympho bào nhỏ.
Bệnh bạch cầu tiền lympho bào tế bào B.
U lympho dạng tương bào.
U lympho vùng rìa của lách.
U tuỷ tương bào.
U tương bào đơn độc của xương, ngoài xương.
U lympho tế bào B vùng rìa ngoài hạch mô lympho phụ thuộc niêm mạc.
U lympho tế bào B vùng rìa của hạch.
U lympho nang.
U lympho áo nang.
U lympho tế bào B lớn lan toả.
U lympho tế bào B lớn (ức bào) trung thất.
U lympho tế bào B lớn trong mạch.
U lympho tràn dịch tiên phát.
U lympho Burkitt

/ bệnh bạch cầu.