1
Bộ khoa học và công nghệ
Bệnh viện K BáO CáO TổNG KếT

đánh giá kết quả điều trị hoá chất kết hợp
điều trị đích trong u Lympho ác tính không
hodgkin tế bào b lớn, phổi, vú và u mô đệm
đờng tiêu hoá

Thuộc đề tài:
Nghiên cứu ứng dụng công nghệ cao trong chẩn đoán và điều
trị một số bệnh ung th thờng gặp
Mã số: KC 10.14/06.10

Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Phạm Duy Hiển
Chủ nhiệm đề tài nhánh: TS. Nguyễn Tuyết Mai
Ths. Lê Thanh Đức

Cơ quan chủ quản: Bệnh viện K


2
Danh sách cán bộ tham gia nghiên cứu Khoa Nội I

1. TS Nguyễn tuyết mai
2. Ths. Trần thắng
3. ths. Nguyễn thu hơng
4. ths. đỗ hùng kiên
5. ths. đỗ huyền nga
6. BS Cki . đỗ tuyết mai

vú có biểu hiện quá mức HER-2/neu

1. ĐặT VấN Đề
Yu t phỏt trin biu mụ chim 20-30 % s trng hp ung th vỳ. ở
nhng bnh nhõn cú th th Her2/neu dng tớnh thỡ bnh thng tin trin
nhanh v khỏng vi iu tr hoỏ cht hn l nhng bnh nhõn cú th th õm
tớnh.
Cỏc nghiờn cu trờn th gii cho thy cỏc bnh nhõn ung th vỳ di
cn cú yu t phỏt trin biu mụ dng tớnh cha iu tr hoỏ cht ho
c ó
iu tr hoỏ cht trc ú nhng tht bi thỡ khi c iu tr hoỏ cht kt hp
vi khỏng th n dũng Trastuzumab (Herceptin) s giỳp lm tng t l ỏp
ng, kộo di thi gian sng thờm khụng bnh v ci thin c cht lng
sng ton b cú ý ngha.
Chỳng tụi tin hnh ti ny vi mc ớch:
- Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của các bệnh
nhân ung th vú có thụ thể HER-2 dơng tính
-
Đánh giá kết quả bớc đầu điều trị kháng thể đơn dòng
trastuzumab kết hợp hoá chất trong điều trị ung th vú di căn.
2. Tổng quan

Ung th vú là loại ung th phổ biến nhất ở nữ. Tỷ lệ mắc dao động giữa
các vùng khác nhau nh ở Nhật bản, Mexico chỉ từ 2-5/100.000 trong khi ở
Đan mạch, Iceland tỷ lệ này lên tới 30,4-39,4/100.000 dân. 4
Tại Việt nam, theo thống kê năm 2003, tỷ lệ mắc ở Hà nội là
33,7/100.000 dân trong khi ở Huế là 11,5/100.000 dân và ở Cần thơ

nhiều hơn. Không có sự bộc lộ Her-2/neu trong các biểu mô lành tính thờng
có trong các lát cắt mô hoặc trong các u biệt hoá cao đợc xét nghiệm.
2.2. Điều trị ung th vú
Nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử trong nên những năm
gần đây đã có nhiều thay đổi trong điều trị bệnh ung th vú. Trớc đây ngời
ta quan niệm ung th vú là bệnh tại chỗ, tại vùng nên phơng pháp điều trị
đợc áp dụng là điều trị bằng phẫu thuật và tia xạ là chính. Tuy nhiên, tỷ lệ
xuất hiện tái phát, di căn rất cao trong vòng 1-2 năm sau điều trị mặc dù đợc
phát hiện ở giai đoạn sớm. Điều này đã đa ra giả thuyết là xuất hiện các tế
bào vi di căn của ung th vú ngay trong quá trình điều trị. Kết quả nghiên cứu
của sinh học phân tử đã chứng minh giả thuyết trên. Từ đây xuất hiện quan
niệm ung th vú là bệnh toàn thân và cần phải áp dụng các phơng pháp điều
trị hệ thống để bổ sung cho các phơng pháp điều trị tại chỗ. Ba phơng pháp
đợc áp dụng trong điều trị ung th là phẫu thuật, tia xạ và hoá chất, nội tiết.
Có thể nói điều trị ung th vú là sự phối hợp điển hình giữa các phơng pháp
điều trị này.
Trên thực tế lâm sàng, trớc khi quyết định áp dụng phơng pháp điều trị
các thầy thuốc căn cứ vào nhiều yếu tố bao gồm giai đoạn bệnh, thể mô học,
độ mô học, tình trạng thụ thể nội tiết, Her-2/neu, tuổi và một số yếu tố khác.
Giai đoạn bệnh là yếu tố chính quyết định việc lựa chọn phơng pháp điều trị.
2.2 1. Điều trị ung th vú giai đoạn 0
- Ung th thể tiểu thuỳ tại chỗ: Nhìn chung, việc lựa chọn phơng pháp
điều trị dựa vào xem xét các yếu tố nguy cơ ở từng trờng hợp cụ thể. Các
bệnh nhân có thể đ
ợc điều trị phẫu thuật bảo tồn tuyến vú hoặc cắt tuyến vú
toàn bộ kết hợp với xạ trị hậu phẫu và điều trị nội tiết khi thụ thể nội tiết
dơng tính. Trong tơng lai, quyết định lựa chọn điều trị cho các bệnh nhân 6


7
nâng đỡ kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân. Chính vì vậy, chúng tôi đã
chọn các bệnh nhân giai đoạn giai đoạn II, III vào nghiên cứu này.
2.3 4. Điều trị ung th vú giai đoạn III
Ung th vú giai đoạn này đợc chia làm 2 loại chính: loại mổ đợc ngay
và không mổ đợc. Đối với các trờng hợp u cha dính sát vào thành ngực,
hạch nách còn di động cha dính vào các tổ chức xung quanh nên tiến hành
phẫu thuật ngay sau đó tiếp tục điều trị bằng hoá chất (phác đồ AC hoặc
CAF), tia xạ diện thành ngực bên có u 50Gy và nội tiết trị liệu đợc áp dụng
đối với các trờng hợp có thụ thể nội tiết dơng tính (tamoxifen 20mg/ngày).
Các trờng hợp không thể tiến hành mổ ngay do u đã dính vào thành ngực,
hạch nách dính nhau và dính vào các tổ chức xung quanh, bệnh nhân đợc
điều trị hoá chất tân bổ trợ phác đồ có anthracyclin (AC hoặc CAF) trớc từ 3-
4 đợt. Nếu bệnh đáp ứng với hoá chất sẽ chuyển bệnh từ giai đoạn không mổ
đợc sang giai đoạn mổ đợc. Bệnh nhân đợc phẫu thuật sau hoá chất tân bổ
trợ và hoá trị liệu đợc bổ sung từ 4-6 đợt sau phẫu thuật. Kết thúc hoá trị liệu
bệnh nhân đợc tia xạ diện vú và hạch. Điều trị nội tiết đợc áp dụng đối với
các trờng hợp có thụ thể nội tiết dơng tính. Trong trờng hợp bệnh không
đáp ứng với hoá chất có thể chuyển sang điều trị tia xạ nhằm giảm kích thớc
và mức độ xâm lấn của u và hạch sau đó tiến hành phẫu thuật và hoá chất bổ
trợ với phác đồ khác so với phác đồ ban đầu. Nội tiết trị liệu thờng dùng là
uống tamoxifen trong 5 năm với các trờng hợp thụ thể nội tiết dơng tính.
2.3 5. Điều trị ung th vú giai đoạn IV
Đối với UTV giai đoạn này, điều trị hệ thống bằng hoá chất, nội tiết đóng
vai trò chủ đạo.
Bệnh nhân giai đoạn này đợc chia làm 2 nhóm chính là nhóm nguy cơ
thấp và nhóm nguy cơ trung bình và cao.
2.3 5.1. Nhóm nguy cơ thấp



9
ứng toàn bộ lên tới 45% so với 29% khi dùng hoá chất đơn thuần. Hiện tại, vai
trò của herceptin trong điều trị bổ trợ cũng đang đợc nghiên cứu.
Đối với áp dụng điều trị hoá chất liều cao trong UTV hiện vẫn còn nhiều
tranh cãi. Trong các trờng hợp di căn xơng và có tiêu xơng dùng
biphosphonates có hiệu quả rõ rệt. Thuốc có tác dụng làm giảm đau và tăng
tái tạo xơng. Tuy nhiên, hiệu quả của thuốc trong tăng thời gian sống thêm
cho ngời bệnh hiện vẫn còn cha rõ.
3. Kháng thể n dòng (KTD)
KTĐD là nhng kháng thể, mt thành phn ca h min dch, có c
hiu và tinh khit cao, có kh nng nhn din và gn c hiu vi kháng
nguyên.
KTD uc s dng trong nhiu qui trình chẩn oán nh: nh lng
protein v thu
c trong huyt thanh, phân loi gen t chc v mô, nhn din
nguyên nhân gây nhim trùng, nhn din các yu t hiu trong mô ể theo
dõi quá trình áp ng iều tr trong ung thu máu v các bệnh ung th khác,
nhn din kháng nguyên u v t kháng th, nhn din các t bo c hiu ca
h min dch
K thut KTD to ra kháng thể không nhng có giá tr cao trong chẩn
oán rt nhiu bnh m còn bnh c dùng trong iu tr
, chng li bnh tt
trong ó nhiu bệnh nan y nh ung th. Gía tr v phm vi s dng ca KTD
rt ln nh vy ngy càng hp dn các nh khoa hc trên th gii tp trung
nghiên cu c bit l trong nghiên cu các phng pháp c hiu dựng trong
chn oán v iu tr ung th. Cho đến nay nhiều loại KTĐD đã đựơc sử dụng
rộng rãi trong chẩn đoán và điều trị và chứng tỏ hiệu quả cao. Khả năng điều
trị ung th của KTĐD thông qua một số cơ chế đặc hiệu. KTĐD có thể tác
động trực tiếp lên chơng trình chết của tế bào ung th, thúc đẩy các tế bào

8 mg/kg cho liều nạp tiếp theo 4 mg/kg hàng tuần và 4 mg/kg cho liều nạp và
2 mg/kg hàng tuần. Không có sự khác biệt về đáp ứng giữa hai mức liều [2].
Coblegh và cs đã sử dụng trastuzumab đơn thuần điều trị cho 222 bệnh nhân
ung th vú di căn có Her-2/neu dơng tính đã thất bại điều trị bằng nhiều
thuốc khác nhau cho thấy tỷ lệ đáp ứng đạt 16%, thới gian sống trung bình là 11
13 tháng [1]. Trastuzumab khi sử dụng đơn thuần có thể dung nạp tốt nhng
có độc tính với tim ở 2% bệnh nhân đã đợc điều trị ít hoá chất trớc đó và
khoảng 5% ở bệnh nhân đã đợc điều trị khá nhiều anthracycline hoặc sẵn có
bệnh tim. Độc tính với tim biểu hiện bằng suy tim ứ huyết có thể đáp ứng với
điều trị và hồi phục đợc ở đa số bệnh nhân.
Việc phối hợp trastuzumab với điều trị hoá chất (phác đồ AC ở bệnh nhân
cha điều trị hoặc paclitaxel ở bệnh nhân đã điều trị anthracycline) cho thấy
kết quả cao hơn so với điều trị hoá chất. Tỷ lệ đáp ứng đạt 50% so với 32% ở
nhóm điều trị hoá chất đơn thuần, thời gian ổn định bệnh đạt 7,4 tháng so với
4,6 tháng, thời gian sống trung bình đạt 25,1 tháng so với 20,3 tháng. Độc tính
với tim tăng lên tới 19% khi phối hợp trastuzumab với AC trong khi tỷ lệ này
chỉ có 5% khi phối hợp với paclitaxel [3].
Thời gian sử dụng và liệu trình sử dụng trastuximab vẫn còn là những câu hỏi
cần đợc trả lời. Ngời ta vẫn cha rõ thời gian sử dụng thuốc bao lâu khi
bệnh nhân đã đáp ứng và giữ đợc bệnh ổn định. Thực tế các thầy thuốc vẫn
sử dụng cho tới khi bệnh tiến triển. Cũng có nghiên cứu thấy rằng, sử dụng
trastuzumab với khoảng cách 3 tuần cho kết quả tơng đơng hàng tuần [4].
Trastuzumab đã trở thành thuốc điều tri quan trọng trong ung th vú di căn và
đã đợc Cơ quan Quản lý Thuốc và Thực phẩm (FDA) Hoa kỳ chấp thuận.
Gần đây, các kết quả thử nghiệm cho thấy trastuzumab sử dụng điều trị bổ trợ
sau mổ cho ung th vú giai đoạn sớm có bộc lộ quá mức HER-2 giúp làm
giảm tỷ lệ tái phát, di căn đáng kể. Tuy vậy, hiện nay thuốc cha đợc áp
13

3.2.2. Tiến hành điều trị
Dùng Trastuzumab kết hợp hoá chất:
Trastuzumab 4 mg/kg truyền tĩnh mạch (liều nạp) trong ngày đầu
Sau đó 1 tuần:
Trastuzumab 2 mg/kg truyền tĩnh mạch hàng tuần trong thời gian điều
trị hoá chất
Bệnh nhân ung th vú đủ tiêu chuẩn
Bệnh nhân
Bệnh nhân ký giấy đồng ý tham gia
nghiên cứu
Trả lời các câu hỏi về CLCS trớc
điều trị (QOL)
Thầy thuốc

Đánh giá tình trạng tổn thơng
trớc điều trị (RECIST)
Ghi nhận chỉ số toàn trạng PS

Trastuzumab 4 mg/kg truyền tĩnh mạch (liều nạp) trong ngày đầu
Sau đó 1 tuần:
- Trastuzumab 2 mg/kg truyền tĩnh mạch hàng tuần trong thời gian điều trị hoá
chất
- Hoá chất: theo phác đồ đợc chỉ định theo tình trạng bệnh
- Thời gian điều trị: Với trastuzumab, điều trị cho tới khi bệnh tiến triển hoặc
các độc tính không thể chấp nhận đợc.
Với hoá chất: điều trị tối đa 6 chu kỳ.

- Đáp ứng toàn bộ (ĐƯTB) = ĐƯHT + ĐƯMP. 15
4 . KÕT QU¶ vµ bµn luËn
Từ năm 2008 đến 8/2010 tại bệnh viện K có 26 bệnh nhân nữ bị được
điều trị hoá chất kết hợp với Herceptin. Tất cả các bệnh nhân này đều được
xác định có yÕu tè Her-2/neu dương tính (+ + + ) bằng phương pháp nhuộm
hoá mô miễn dịch hoặc FISH.
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
Tuổi: 31- 59 tuổi
Vị trí di căn:
Gan 6/27 BN
PhổI 9/27 BN
Não 1/27 BN
Hạch 18/27 BN
ER, PR:
Dương tính 18/27 BN
Âm tính 9/27 BN
CA 15-3:
Tăng 17/27 BN
Bình thường 10/27 BN
Hoá chất sử dụng ban đầu:
Có 19/27 BN
không 8/27 BN
Hoá chất kết hợp Herceptin:
Taxane 18/27 BN
Navelbin 9/27 BN
(BN được điều trị phối hợp Navelbin N1 do giảm bạch cầu hạt độ III, kéo dài nên ngừng hoá chất )


4.3. Tỏc dng ph
Cha ghi nhn c tỏc dng ph
no v lõm sng, huyt hc cng nh
tim mch trờn cỏc bnh nhõn ny. 17
5. KÕT LUËN
Trong số 27 bệnh nhân được điều trị Herceptin tại bệnh viên K, tỷ lệ
đáp ứng hoàn toàn là 25,9%, đáp ứng một phần là 51,9%. Bệnh giữ nguyên
14,8% và bệnh tiến triển 7,4%. Hiện tại có 5 bệnh nhân đang tiếp tục điều trị.
Chưa ghi nhận được bệnh nhân nào có tác dụng phụ về lâm sàng, huyết
học cũng như tim mạch.
patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol
14:737–744, 1996
7. Carbonell Castellon X, Castaneda-Soto N, Clemens M, et al: Efficacy and
safety of 3-weekly herceptin (H) monotherapy in women with HER2-positive
metastatic breast cancer (MBC): preliminary data from a phase II study. Proc
Am Soc Clin Oncol 20:19a, 2002 19
8. Gelmon K, Arnold A, Verma S, et al: Pharmacokinetics (PK) and safety of
trastuzumab (Herceptin) when administered every three weeks to women with
metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 20:69a, 2001
9. Wolff AC, Davidson NE: Primary systemic therapy in operable breast
cancer. J Clin Oncol 18:1558-1569,2000.
10. Von Minckwitz G, Costa SD, Elermann W et al: Maximized reduction of
primary breast tumor size using preoperative chemotherapy with doxorubicin
and docetaxel. J Clin Oncol 17:1999-2005,1999.
11. Sledge G, Neuberg D, Bernardo P, et al: Phase III trial of doxorubicin,
paclitaxel and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front line
chemotherapy for metastatic breast cancer: An intergroup trial (E1193). J Clin
Oncol 21;588 592,2003.
12. Pritchard KL: Curent and future direction in medical therapy for breast
carcinoma: Endocrine treatment. Cancer 88:3065-3072,2000.
13. Petit T, Borel C,Ghnassia JP, et al: Chemotherapy response of breast
cancer depends on HER-2 status and anthracycline dose intensity in the
neoadjuvant setting. Clin Cancer Res 7:1577-1581,2001.
14. Recht A, Edge SB, Solin LJ, et al: Postmastectomy radiotherapy: Clinical
practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin
Oncol 19:1539-1569,2001.
15. Robson M, Levine D, Federici M, et al: Breast conservation therapy for
21
Mẫu bệnh án nghiên cứu
Đề tài: Nghiên cứu ứng dụng một số kháng thể đơn
dòng phối hợp trong điều trị ung th

Nhánh Ung th vú Nhóm:. Số hồ sơ:
I. Hành chính:
1. Họ và tên: Tuổi: .
2. Địa chỉ:

3. Khi cần báo tin
4. Số ĐT:
II. Đặc Điểm từ lần vào viện đầu đến khi vào nghiên
cứu:
1. Ngày vào lần đầu:
2. Xếp giai đoạn vào viện lần đầu:
K vú: T N M Giai đoạn:
3. Thể mô học:
4. Độ mô học: Độ 1 Độ 2 Độ 3
5. Số hạch nách di căn: hạch
6. Tình trạng thụ thể nội tiết:
* ER: Dơng tính Âm tính

2.

3.

4.

III. Đánh giá Bilan khi vào nghiên cứu:
1. Các vị trí tái phát di căn: Hình vẽ
Tại chỗ (vẽ tổn thơng, ghi kích thớc)
Nách cùng bên
Th/đòn cùng bên
Th/đòn đối bên
Nách đối bên
Phổi
Gan 23
Xơng
Vị trí khác:
2. CA15-3:
IV. ĐiềU TRị, đánh giá kết quả và theo dõi:
A- Điều trị hoá chất:
1.Ngày bắt đầu điều trị.
2. Phác đồ hoá chất:
3. Thuốc, liều, chu kỳ:.


4. Số đợt:
5. Ngày kết thúc điều trị:.

a. Hạ bạch cầu:
b. Số lợng bạch cầu hạt:
c. Hemoglobin: .
d. Số lợng tiểu cầu:
e. SGOT:
f. Creatine:
g. Các độc tính khác:

Ngày tháng năm
Ngời vào số liệu