1
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGÔ VĂN TUẤT
§¸nh gi¸ kÕt qu¶ ®iÒu trÞ rèi lo¹n lo ©u lan táa
b»ng Mirtazapin
CHUYÊN NGÀNH: TÂM THẦN
MÃ SỐ: CK 62.72.22.45
LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. NGUYỄN KIM VIỆT
HÀ NỘI - 2013
2
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGÔ VĂN TUẤT
§¸nh gi¸ kÕt qu¶ ®iÒu trÞ rèi lo¹n lo ©u lan táa
b»ng Mirtazapin
LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II
HÀ NỘI - 2013
3
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng uỷ, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau
Đại học và Bộ môn Tâm thần Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp
đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến Đảng uỷ, Ban Giám đốc Bệnh viện
Bạch Mai, Viện Sức khoẻ Tâm thần đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi
trong quá trình học tập và nghiên cứu.

CSHQ: Chỉ số hiệu quả
CTC: Chống trầm cảm
DSM: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
FDA: Food and Drug Ad minis tration
HARS: Hamilton anxiety rating scale
ICD: International Classification of Diseases
MAO.I: Monoamino oxidase inhibitor
NaSSA: Noadrnaline – specific serotonin antidepressant
RLLALT: Rối loạn lo âu lan tỏa
SSRI: Selective serotonin reuptake inhibitor
TC: Trầm cảm
TCA: Tricylic antidepressants
TDKMM: Tác dụng không mong muốn
WHO: World Health Organization
6
7
ĐẶT VẤN ĐỀ
Rối loạn lo âu gặp phổ biến trong lâm sàng tâm thần học, chiếm tỷ lệ
30% các trường hợp điều trị nội trú, trong đó lo âu lan tỏa là rối loạn thường
gặp nhất chiếm 37% [1], [2]. Tổng hợp 27 nghiên cứu ở các quốc gia Châu
Âu, các tác giả nhận thấy tỷ lệ mắc rối loạn lo âu lan tỏa 12 tháng là 1,2-
1,9%; tỷ lệ mắc cả đời là 4,3-5,9% [3].
Rối loạn lo âu lan tỏa có xu hướng trở thành mạn tính, tiến triển nặng lên
nếu không được điều trị; người bệnh bị suy giảm khả năng lao động, tăng
nguy cơ mất việc làm, giảm chất lượng cuộc sống [4]. Chi phí xã hội đối với
rối loạn lo âu lan tỏa và các vấn đề cộng đồng kèm theo là rất đáng kể, đồng
thời bệnh nhân có xu hướng lạm dụng chất, nghiện chất. Năm 2004, chi phí
điều trị nội trú rối loạn lo âu lan tỏa ở Châu Âu dao động từ 2000-3000
EU/bệnh nhân/đợt điều trị [5].
Phương pháp điều trị rối loạn lo âu lan tỏa bao gồm liệu pháp hóa dược

9
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. KHÁI NIỆM VÀ LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU RỐI LOẠN LO ÂU
LAN TỎA
1.1.1. Một số khái niệm
* Lo âu bình thường: là hiện tượng phản ứng tự nhiên của con người trước
những khó khăn và các mối đe dọa của tự nhiên, xã hội mà con người phải tìm
cách vượt qua và tồn tại. Lo âu là một tín hiệu báo động, báo trước nguy hiểm
sắp đến, để cọn con người sử dụng mọi biện pháp đương đầu với sự đe dọa. Khi
mối đe dọa không còn thì lo âu cũng hết và thường không có hoặc có rất ít triệu
chứng cơ thể [4], [6], [7].
Lo âu trở thành bệnh lý khi lo âu quá mức, không phù hợp với các kích
thích, gây ảnh hưởng đến cuộc sống, học tập và công việc [8].
* Rối loạn lo âu lan tỏa:là một rối loạn được đặc trưng bởi tình trạng lo
âu quá mức không kiểm soát được, lo âu nhiều chủ đề, không phù hợp với
thực tế. Lo âu xuất hiện nhiều ngày, kéo dài trên 6 tháng, kèm theo các triệu
chứng cơ thể, bao gồm: căng cơ, bồn chồn kích thích, khó tập trung hoặc cảm
giác trống rỗng, dễ mệt mỏi, dễ bị kích thích, rối loại giấc ngủ [9], [10].
1.1.2. Lịch sử nghiên cứu
Lo âu được biết đến rất sớm từ thời Hy Lạp cổ đại. Người La Mã thuộc
thời Cicero dùng từ “anxietas” để biểu lộ sự sợ hãi, e ngại và kèm theo là cảm
giác đè ép ở ngực. Trong suốt thời gian này lo âu được nói nhiều nhưng chủ
yếu trong lĩnh vực tư tưởng, đạo đức, văn học; được xem là sự trói buộc của
tâm hồn, suy nghĩ của ma quỷ [1].
Năm 1621, Robert Burton đã viết cuốn sách The Anatomy of Melancholy,
10
ông tác giả đã gợi ý rằng có mối liên quan chặt chẽ giữa cảm giác lo lắng, sợ hãi
với các biểu hiện cơ thể như khó thở, mạch nhanh, đau tức ngực, chóng mặt
[11].

những bệnh nhân có rối loạn lo âu lan tỏa được chẩn đoán là “phản ứng lo âu”
(anxiety reaction). Tiếp đó, DSM-II (APA,1968) phân loại thành “tâm căn lo âu”
(anxiety neurosis) [2]. DSM-III (APA,1980) đã đồng thuận với quan điểm của
Klein (tách tâm căn lo âu thành rối loạn hoảng sợ và rối loạn lo âu lan tỏa) và
sắp xếp phân loại các rối loạn này một cách hệ thống. DSM-III là tài liệu đầu
tiên nghiên cứu về rối loạn lo âu lan tỏa - sự kiện này đánh dấu một mốc quan
trọng trong hiểu biết của chúng ta về lo âu trong tâm thần học. Tiếp theo đó là
DSM-III-R (APA, 1987), DSM-IV (APA,1994) và DSM-IV-TR (APA,
2000), rối loạn lo âu lan tỏa được bổ xung với mức độ đầy đủ và khoa học
hơn về bố cục sắp xếp, tiêu chuẩn chẩn đoán, bản chất, cơ chế, dịch tễ học,
các rối loạn phối hợp [13].
Năm 1992, Bảng Phân loại bệnh Quốc tế lần thứ 10 (ICD 10) được Tổ
chức Y tế Thế giới (WHO) công bố và áp dụng chính thức trên toàn thế giới.
Trong Bảng Phân loại bệnh Quốc tế lần thứ 10 (ICD 10), các rối loạn lo âu được
mô tả ở chương F4: “Các rối loạn tâm căn có liên quan đến stress và dạng cơ
thể”. Trong đó tiêu chuẩn chẩn đoán rối loạn lo âu lan tỏa thuộc mục F41.1 [14].
Năm 1

2005

994

, Wittchen và cộng sự cũng

tiến hành nghiên cứu dựa
trên tiêu chuẩn chẩn đoán của DSM III đã tìm thấy tỷ lệ mắc bệnh, các
bệnh phối hợp, bản chất mạn tính của các triệu chứng [2

3


Model): Căn cứ vào kết quả nghiên cứu của các thử nghiệm lâm sàng kéo dài
13
nhiều thập kỷ, Beck cho rằng lo âu bệnh lý xuất phát từ sự sai lệch trong nhận
thức về các mối nguy hiểm. Những bệnh nhân rối loạn lo âu lan tỏa thường
nhận thấy thế giới quanh họ là nơi nguy hiểm, Họ luôn tìm cách trốn tránh
hoặc lập kế hoạch đối phó khi có nguy hiểm xảy ra, Họ luôn cảm thấy bị ép
buộc phải đối mặt với nguy hiểm. Lý thuyết này được áp dụng làm cơ sở cho
liệu pháp nhận thức, nhằm thay đổi niềm tin về bản thân, thế giới và những
người xung quanh của bệnh nhân [1].
* Vai trò của sang chấn tâm lý:
Stress gồm hai trạng thái: một trạng thái là yếu tố kích thích (sang chấn
tâm lý) và một trạng thái là phản ứng với stress (thường là các cảm xúc mạnh,
phần lớn là các cảm xúc tiêu cực như lo lắng, buồn rầu, tức giận, ghen tuông,
thất vọng ).
* Đặc điểm gây bệnh của stress:
- Stress gây bệnh thường là những stress mạnh và cấp diễn. Tuy nhiên
cũng có những stress tuy không mạnh và cấp diễn nhưng lặp đi lặp lại nhiều
lần gây căng thẳng nội tâm vẫn có khả năng gây bệnh.
- Những stress liên quan đến những hoàn cảnh xung đột (xung đột nội
tâm làm cho cá nhân không tìm được lối thoát), những vấn đề không giải
quyết được, những mối quan hệ phức tạp giữa người với người hoặc đôi khi là
các nhu cầu tâm lý không được đáp ứng có thể gây ra các rối loạn lo âu [18].
* Các nhà nghiên cứu nhận thấy rối loạn lo âu lan tỏa sẽ khởi phát khi có
tác động của sang chấn tâm lý và chủ thể không tìm ra phương pháp giải
quyết được các sang chấn tâm lý này. Ngoài ra, sang chấn tâm lý còn làm
nặng thêm tiến triển của rối loạn lo âu lan tỏa. Những bệnh nhân rối loạn lo âu
lan tỏa thường có ngưỡng đáp ứng thấp hơn đối với sang chấn tâm lý và họ dễ
dàng bị bệnh khi có tác động của những sự kiện gây sang chấn nhỏ [19], [20].
14
* Vai trò của các yếu tố tâm lý xã hội

thường hay mắc các rối loạn lo âu. Những đối tượng này thường dễ mất kiểm
soát cảm xúc, tăng sự cảnh giác đối phó, mất khả năng dự đoán các tình
huống gây nguy hiểm, từ đó dẫn đến những ứng xử không thích hợp, quá
trình này kéo dài sẽ tạo ra lo âu bệnh lý trên lâm sàng [1].
1.2.2. Giả thuyết sinh học
Giả thuyết này được đề ra dựa trên việc nghiên cứu mô hình lo âu trên
động vật thực nghiệm và sự đáp ứng điều trị của các bệnh nhân rối loạn lo âu lan
tỏa trước tiên với thuốc giải lo âu Benzodiazepine và tiếp theo là các thuốc
chống trầm cảm. Trong rối loạn lo âu lan tỏa các nhà nghiên cứu sinh hóa
thần kinh nhấn mạnh vai trò của GABA (giảm hoạt tính), Norepinephrine
(Tăng hoạt tính) và Serotonine (Tăng hoạt tính).
* Các chất dẫn truyền thần kinh:
1) Gama Aminobutiric Acide (GABA): GABA là một aminoacide có
chức năng ức chế dẫn truyền thần kinh. GABA được tổng hợp từ glutamate
bởi men decarboxylase với sự tham gia của piridoxin, bị chuyển hóa bởi men
GABA-transaminase [9]. Các thụ thể của GABA có ở hầu hết các phần của
não nhưng tập trung nhiều ở những vùng não có liên quan đến cảm xúc sợ
hãi, lo âu như thùy trán, hồi hải mã, hạnh nhân. Các thụ thể GABA bao gồm
GABAa, GABAb,GABAc…Thực nghiệm trên động vật cho thấy sự rối loạn
chức năng hệ GABA gây ra triệu chứng của rối loạn lo âu lan tỏa. Khi GABA
gắn vào thụ thể của hệ GABAa sẽ làm tăng quá trình khử cực màng tế bào
thần kinh thông qua việc mở kênh clo, kết quả làm giảm và ức chế hoàn toàn
các xung động thần kinh [9], [26]. Trong rối loạn lo âu thấy giảm hoạt tính
GABA tại các thụ thể GABA
2) Norepinephrine (NE): Norepinephrin là chất dẫn truyền thần kinh có
liên quan đến cơ chế bệnh sinh của các rối loạn lo âu. Norepinephrine gặp chủ
16
yếu ở vùng cầu não, phóng chiếu qua bó trước giữa tới vỏ não, hệ viền, đồi thị,
dưới đồi (những vùng có đáp ứng với stress và tạo ra cảm xúc sợ hãi, lo âu) [27].
Các nhà khoa học nhận thấy có sự bất thường chức năng NE (Tăng hoạt tính)

chất này kích thích tuyến thượng thận giải phóng cortisol, đây là hormon duy
trì sự cân bằng và chuẩn bị cho sự đối mặt với nguy hiểm, đe dọa. Có sự tăng
cao nồng độ cortisol trên bệnh nhân rối loạn lo âu lan tỏa, từ đó gián tiếp làm
tăng quá trình vận chuyển serotonin [25]. Một số nghiên cứu khác nhấn mạnh:
việc tăng nồng độ cortisol sẽ dẫn đến những đáp ứng quá mức với stress [20].
18
* Yếu tố di truyền:
Các nhà nghiên cứu nhận thấy những gen liên quan đến lo âu và rối loạn cảm
xúc có thể có liên hệ với nhau. Có 85,4% bệnh nhân rối loạn lo âu lan toả bị trầm
cảm và 10,5% trong số đó có rối loạn cảm xúc lưỡng cực (Wittchen, 2002) [29].
1.2.3. Mối liên quan giữa cơ chế bệnh sinh của trầm cảm và rối loạn lo âu
lan tỏa [30]
Những giả thuyết hiện nay liên quan đến cơ chế nằm bên dưới của trầm
cảm và lo âu còn chưa được đánh giá, giải thích đầy đủ, toàn diện sự trùng gối
đáng ghi nhận của mối quan hệ qua lại giữa hai rối loạn này. Sự tương tác
giữa các triệu chứng có thể gợi ý sự liên quan bệnh học phổ biến của trầm
cảm và lo âu. Cả trầm cảm và lo âu được cho rằng bị gây ra bởi sự suy giảm
của rất nhiều hệ thống các chất dẫn truyền TK và sự phức tạp của các mối
quan hệ qua lại và sự tương tác.
Rất nhiều nhà nghiên cứu cho rằng, lo âu và trầm cảm nằm trên cùng
trục bệnh lý, chỉ khác nhau ở mức độ biểu hiện. Dưới ảnh hưởng của các sang
chấn tâm lý, khi không tìm được cách giải quyết có thể gây ra lo âu. Sự dai
dẳng mạn tính của rối loạn lo âu, thời gian điều trị kéo dài, người bệnh buồn
phiền chán nản về bệnh tật dẫn đến biểu hiện rối loạn hỗn hợp lo âu trầm cảm.
Mức độ cuối cùng của thang bệnh lý là trầm cảm (căn nguyên tâm lý). Thực
tế lâm sàng nhận thấy trong lo âu có trầm cảm, ngược lại có tỷ lệ khá cao
bệnh nhân trầm cảm có lo âu, nhất là ở phụ nữ và người cao tuổi.
Hệ Noradrenergic và seroroninergic được nhấn mạnh trong cả sự phát
triển của rối loạn trầm cảm và rối loạn lo âu. Cả rối loạn trầm cảm và rối loạn
lo âu có thể có rối loạn điều hòa hệ noradrenergic và serotoninergic. Phức hợp

20
+ Khô miệng.
+ Đau bụng.
+ Tiêu chảy.
+ Táo bón.
Các biểu hiện cơ thể khác
+ Dễ mệt mỏi.
+ Hay ra mồ hôi.
+ Tiểu tiện nhiều lần.
+ Đau căng đầu.
+ Chóng mặt choáng váng.
+ Run
Các than phiền về triệu chứng cơ thể trong rối loạn lo âu lan tỏa rất
thường gặp và có xu hướng dai dẳng, di chuyển. Dễ mệt mỏi 26%, đau đầu
29%, các khó chịu ở dạ dày 29% (Portman – 2009) [1], đau bụng 31%, đau
ngực chiếm 33%, mất ngủ 38% … [2], [23].
Có một số sự khác biệt giữa rối loạn lo âu lan tỏa ở nam giới và phụ nữ.
Ở phụ nữ biểu hiện cảm xúc thường là lơ đãng và chậm chạp vận động, còn ở
nam giới ngược lại, thường là trạng thái kích thích bồn chồn và thái độ thù
nghịch. Các yếu tố tâm lý xã hội, đặc biệt là căng thẳng, mâu thuẫn, xung đột
có nguy cơ gây rối loạn lo âu lan tỏa ở phụ nữ hơn so với nam giới [11].
Các triệu chứng cơ thể trong rối loạn lo âu lan tỏa thường gặp ở các cơ
quan như hệ tim mạch, hệ tiêu hóa, hệ hô hấp, hệ thần kinh. Chính vì vậy các
triệu chứng này thường được khám và điều trị ở các chuyên khoa khác, chỉ
28% các trường hợp rối loạn lo âu lan tỏa được chẩn đoán đúng ở chuyên
khoa tâm thần. Nhiều trường hợp được chẩn đoán đúng sau 5-10 năm khởi
phát bệnh [1], [29].
21
Mặc dù lo âu là biểu hiện trung tâm cốt lõi của rối loạn lo âu lan tỏa,
nhưng các triệu chứng cơ thể lại thường là lý do để các bệnh nhân đến khám

liên quan này. Đó là do mức độ nặng nề của bệnh, do có thêm bệnh phối hợp.
Thêm vào đó, sự thiếu quan tâm, nâng đỡ, trợ giúp của xã hội đối với người
bệnh cũng liên quan đến ý tưởng, hành vi tự sát trong các rối loạn lo âu.
1.3.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán
 Chẩn đoán xác định: Theo tiêu chuẩn chẩn đoán RLLALT của ICD 10 -1992 [14]
A. Phải có một khoảng thời gian ít nhất 6 tháng với sự căng thẳng nổi
bật, lo lắng và cảm giác lo sợ về các sự kiện, các rắc rối hàng ngày.
B. Ít nhất 4 trong số các triệu chứng được liệt kê dưới đây phải có mặt, ít
nhất 1 trong số 4 triệu chứng đó phải nằm trong mục từ (1) đến (4):
* Các triệu chứng kích thích thần kinh thực vật.
1. Hồi hộp, tim đập mạnh, hoặc nhịp tim nhanh.
2. Vã mồ hôi.
3. Run.
4. Khô miệng (không do thuốc hoặc mất nước).
* Các triệu chứng liên quan đến vùng ngực và bụng:
5. Khó thở.
6. Cảm giác nghẹn.
7. Đau hoặc khó chịu ở ngực.
8. Buồn nôn hoặc khó chịu ở bụng (ví dụ: sôi bụng)
23
* Các triệu chứng liên quan đến trạng thái tâm thần:
9. Chóng mặt, không vững, ngất xỉu hoặc choáng váng.
10. Cảm giác mọi đồ vật không thật (tri giác sai thực tại) hoặc bản
thân ở rất xa hoặc "không thực sự ở đây" (giải thể nhân cách).
11. Sợ mất kiềm chế, "hoá điên" hoặc ngất xỉu.
12. Sợ bị chết.
* Các triệu chứng toàn thân:
13. Có các cơn nóng bừng hoặc ớn lạnh.
14. Cảm giác tê cóng hoặc kim châm.
* Các triệu chứng căng thẳng:

Cần có từ 15-20 phút để tiến hành, HARS rất thuận tiện và hữu ích
trong chẩn đoán và điều trị.
(Ở Viện Sức khỏe Tâm thần hiện nay thường sử dụng Test Zung để
đánh giá lo âu, test này chỉ có tính chất định tính “có” hoặc “không” có lo âu,
không đánh giá được hiệu quả điều trị theo thời gian, do đó chúng tôi không
sử dụng test này trong nghiên cứu).
* Thang đánh giá chung về lâm sàng (CGI)
Thang đánh giá chung về lâm sàng (CGI) được các nhà lâm sàng sử
dụng khi nghiên cứu đánh gía giá hiệu quả điều trị của các thuốc an thần kinh
và các thuốc CTC. Cấu trúc thang CGI gồm ba phần: mức độ bệnh tật, sự cải
thiện chung và chỉ số hiệu quả.
+ Phần 1 (mức độ bệnh tật) đánh giá mức độ nặng của bệnh tại thời
điểm khám. Cách đánh giá như sau: không đánh giá được (0 điểm), bình
25
thng (1 im), trng thỏi ranh gii (2 im), bnh mc nh (3 im),
bnh mc trung bỡnh (4 im), bnh rừ rt (5 im), bnh mc nng (6
im), bnh mc rt nng (7 im).
+ Phn 2 (s ci thin chung) ỏnh giỏ s ci thin ca bnh ti thi im
khỏm (trong nghiờn cu ny chỳng tụi ỏnh giỏ hiu qu iu tr ca Remeron
bnh nhõn ri lon lo õu lan ta. Cỏch ỏnh giỏ nh sau: khụng ỏnh giỏ c (0
im), ci thin rt nhiu (1 im), ci thin rừ rt (2 im), ci thin ớt (3 im),
khụng thay i (4 im), bnh nng thờm mt chỳt (5 im), bnh nng lờn
nhiu (6 im), bnh tin trin rt trm trng (7 im).

+ Phn 3 (ch s hiu qu) ỏnh giỏ hiu qu iu tr v TDKMM ca
thuc, cú xột n s tng quan gia hiu qu iu tr v TDKMM, cỏch
ỏnh giỏ chỳng tụi trỡnh by bng sau:
Thang ỏnh giỏ chung v lõm sng (CGI)
1. Mức độ nặng của bệnh
tại thời điểm khám