1
2
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
……………***……………
NGUYỄN HOA HỒNG
NåNG §é TESTOSTERONE CñA PHô N÷
MIÒN B¾C VIÖT NAM TUæI Tõ 13-80 Vµ
MéT Sè YÕU Tè ¶NH H¦ëNG
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA
Khóa 2007-2013
Người hướng dẫn:
TS.NGUYỄN THỊ THANH HƯƠNG
Hà Nội – 2013
3
LỜI CẢM ƠN
Trong thời gian học tập và nghiên cứu khoa học em đã nhận được rất
nhiều sự động viên, giúp đỡ của các thầy cô, gia đình và bạn bè.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: TS. Nguyễn Thị Thanh
Hương – giảng viên bộ môn Sinh lý trường Đại Học Y Hà Nội, là người cô đã
nhiệt tình hướng dẫn, động viên và đóng góp nhiều ý kiến quý giá để em
hoàn thành tốt luận văn này.
Em xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành tới:
∗ Ban giám hiệu nhà trường Đại Học Y Hà Nội.
∗ Bộ môn Sinh Lí trường Đại Học Y Hà Nội.
∗ Tập thể các y bác sỹ, y tá, kĩ thuật viên các khoa lâm sàng và cận lâm
sàng bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Đại Học Y Hà Nội.
Đã cho phép, giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình
học tập và nghiên cứu làm khóa luận tốt nghiệp.
Lời cảm ơn sau cùng em muốn gửi lời biết ơn tới bố mẹ, anh và em
trai đã luôn sát cánh bên em, động viên, hỗ trợ, tạo điều kiện tốt nhất và tiếp
nguy cơ mắc các bệnh tim mạch, ung thư vú, tăng triglycerid, tăng nguy cơ đề
kháng với insulin[3], và xuất hiện các đặc tính sinh dục nam thứ phát như
giọng trầm, tăng khối lượng cơ bắp, rậm lông, mụn trứng cá, hói đầu [4].
Ngược lại nồng độ testosteorone giảm bất thường có liên quan tới một số hội
chứng lo âu, trầm cảm, ám ảnh sợ [5], giảm khối lượng cơ, giảm ham muốn
tình dục, giảm nhạy cảm và tăng nguy cơ loãng xương, gãy xương đặc biệt
sau mãn kinh [3].
Nồng độ testosterone có liên quan tới một số bệnh mạn tính, dùng để
định hướng và chẩn đoán bệnh. Hội y học sinh sản Mỹ (ASMR) và Hội sinh
sản người và phôi học Châu âu(ESHRE) nhóm họp tại Rotterdam (Hà Lan) đã
chỉ ra rằng định lượng nồng độ testosterone là một trong ba tiêu chuẩn để
chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang [6], nguy nhân phổ biến gây vô
sinh ở nữ giới. Bên cạnh đó, nồng độ testosterone tăng cũng đang được nghi
ngờ là nguyên nhân gián tiếp dẫn đến ung thư vú do gắn cách cạnh tranh với
6
SHBG hoặc được chuyển hóa thành estrogen [7]. Tương tự như vậy,nồng
độtestosterone có thể liên quan với tăng nguy cơ kháng insulin và bệnh đái
tháo đường [3][8].
Một số nghiên cứu đã đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ
testosterone như: tuổi (giảm dần theo tuổi), chu kì kinh nguyệt (tăng cao nhất
vào thời kì trước rụng trứng), BMI, chu kì ngày đêm, hút thuốc, lối sống và sử
dụng thuốc tránh thai [9][10][11].
Đặc biệt Randolph và cộng sự còn chỉ ra rằng nồng độ testosterone và
các sản phẩm chuyển hóa của testosterone là rất khác nhau giữa các chủng tộc
[9]. Nồng độ testosterone ở phụ nữ Trung Quốc (68,67 ng/dl) cao hơn người
da trắng (42,49 ng/dl)và thấp nhất ở người da đen (37,92ng/dl) [12][13].
Do vậy, để có thể ứng dụng trong chuẩn đoán và điều trị, mỗi nước cần
xác định nồng độ testosteorone toàn phần trong huyết thanh trên nữ giới ở các
nhóm tuổi khác nhau. Cho tới nay, ở Việt nam chưa có nghiên cứu nào tập
trung giải quyết vấn đề này, nên chúng tôi tiến hành nghiên cứu với mục tiêu:
Từ testosterone và androstenedione tổng hợp nên estradiol nhờ enzym
aromatase.
Ở tế bào đích, dưới tác dụng của 5α reductase, testosterone được
chuyển thành dihydrotestosterone có tác dụng mạnh hơn (hình 3).
9
Hình 1.3:Quá trình tổng hợp testosterone [14]
1.2.Chuyển hóa của testosterone:
Sau khi được tổng hợp, phần lớn testosterone được liên kết chặt chẽ với
globulin gắn hormon sinh dục (SHBG) và liên kết lỏng lẻo với với albumin
huyết tương, và lưu hành trạng thái này trong vài phút tới vài giờ [15][16].
Còn lại một lượng nhỏ(1-3%) testosterone ở dạng tự do.
Testosterone ở dạng tự do và liên kết lỏng lẻo với albumin khi đến cơ
quan đích sẽ chuyển thành chất có tác dụng mạnh hơn là dihydrotestosterone
(DHT) và gây ra các tác dụng sinh lí [15][16] (hình 4).
Như vậy trong máu ngoại vi testosterone tồn tại dưới ba dạng: liên kết
chặt với SHBG,liên kết lỏng lẻo albumin, và dạng tự do.Trong đó chỉ có
testosterone dạng tự do và liên kết lỏng lẻo với albumin là có thể gây ra các
tác dụng sinh lí.
10
Hình 1.4: Chuyển hóa của testosterone [16].
1.3.Thoái hóa và bài tiết testosterone ở nữ:
Các hormon sinh dục nam được thoái hóa chủ yếu tại gan, thành
androsteron, etiocholanolon, và một phần nhỏ thành epiandrosterone.Các sản
phẩm này liên hợp với acid glucuronic và acid sulfuric tại gan và đào thải ra
ngoài qua phân, và nước tiểu [17].
1.4.Cơ chế tác dụng của testosterone:
Testoterone tác dụng theo hai cơ chế: tác dụng trực tiếp lên androgen
receptor và tác dụng gián tiếp sau khi chuyển đổi thành estradiol nhờ enzym
acromatase và sau đó hoạt hóa estrogen receptor [18].
11
1.5.2.1.Hoạt động tình dục và chức năng sinh sản:
Testosterone ở nữ giới tuy với nồng độ rất nhỏ nhưng đóng vai trò quan
trọng để duy trì hoạt động tình dục và ham muốn tình dục.Gần đây còn có
nhiều tranh cãi về vai trò của testosterone và DHEA trong ảnh hưởng hình
thành nang trứng chín và kích thích gây rụng trứng [22].
Thiếu hụt testosterone sẽ gây suy giảm chức năng tình dục,teo âm đạo,
ngứa,viêm và đau âm hộ,làm giảm ham muốn tình dục [3][21][23].
13
Như vậy testosterone giúp nâng cao chất lượng cuộc sống và hạnh phúc
gia đình.
1.5.2.2.Tác dụng lên sự phân bố lông:
Testosterone có tác dụng lên sự phát triển của lông, tuy tác dụng này
không thật sự rõ ràng như ở nam giới nhưng khi cường androgen thì tác dụng
này được thể hiện rất rõ ràng: rậm lông, hói đầu [4][13].
1.5.2.3.Tác dụng lên da:
Testosterone có tác dụng bảo vệ da,cải thiện bề mặt da,duy trì collagen,
chống mỏng da và tăng cường hoạt động của tuyến bã nhờn,tăng khả năng
miễn dịch ở da [1][24].
1.5.2.4.Tác dụng lên sản xuất hồng cầu:
Testosterone có tác dụng làm tăng số lượng hồng cầu [1][19], tuy nhiên
nồng độ testosterone ở nữ giới thấp, chỉ bằng 1/15 so với nam giới nên tác
dụng này không thật sự rõ ràng.
1.5.2.5.Tác dụng lên chuyển hóa protein và cơ:
Ở nam giới hormon testosterone đóng vai trò quan trọng là phát triển
mạnh khối cơ sau dậy thì và phát triển protein ở một số cơ quan khác:
da,thanh quản,dây thanh làm giọng nói trầm hơn. Testosterone được một số
vận động viên sử dụng để tăng sức mạnh cơ, tăng thành tích thi đấu, và ở
người già nó được sử dụng như một hormon làm “cải lão hoàn đồng”[19].
Tuy nhiên ở nữ giới testosterone không có tác dụng tăng mạnh quá
trình đồng hóa protein như nam giới,mà chỉ có tác dụng tăng nhẹ khối lượng
1.5.2.6.Tác dụng lên não,tâm thần kinh:
Testosterone đóng vai trò quan trọng đối với não và các hoạt động tâm
thần. Testosterone có tác dụng duy trì trạng thái tâm lí bình thường, và cải
thiện trí nhớ [30],tạo niềm đam mê trong cuộc sống[4].Nếu nồng độ
testosterone thấp sẽ ảnh hưởng tới các hoạt động tâm thần: lo âu, trầm cảm,
ám ảnh sợ,giảm nhạy cảm [3][5].
Như vậy nồng độ testosterone thích hợp đóng vai trò quan trọng trong
hoạt động tâm thần, trí nhớ, tăng khả năng và năng lực làm việc.
1.5.2.7.Tác dụng trên tim mạch:
Nghiên cứu tác dụng có lợi hay có hại của testosteorne trên tim mạch ở
phụ nữ còn nhiều ý kiến trái ngược nhau.Một số nghiên cứu cho thấy
testosterone có tác dụng bảo vệ chống lại các bệnh tim mạch[1][31],giãn
mạch vành giảm các triệu chứng của đau thắt ngực[30], là một liệu pháp hứa
hẹn để nâng cao cải thiện tình trạng làm việc của tim trong bệnh suy
tim[32].Mặt khác có nghiên cứu lại cho rằng mức độ cao tesosterone sẽ làm
gia tăng các nguy cơ mắc bệnh tim mạch[3][33].
Cho nên cần có nhiều nghiên cứu để đánh giá được hết vai trò, ảnh
hưởng của testosterone lên hệ tim mạch.
1.6.Sự thay đổi trong điều kiện sinh lí:
Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng nồng độ testosterone luôn thay đổi theo
tuổi, nhịp điệu ngày đêm,chu kì kinh nguyệt.
Testosterone giảm dần theo tuổi[34]:khi phụ nữ từ 40 tuổi trở ra thì
nồng độ testosterone giảm 50% so với phụ nữ 20 tuổi [4].Phụ nữ từ nhóm tuổi
18-24 có nồng độ testosterone toàn phần cao nhất trong các nhóm tuổi: 1,55
nmol/l, và thấp nhất ở độ tuổi mãn kinh 0,55 nmol/l [35].
16
Nồng độ testosterone thay đổi theo nhịp điệu ngày đêm, cao nhất vào
buổi sáng lúc 9h với nồng độ Testosterone trong nước bọt là 16,2 pg/ml, thấp
nhất lúc 21giờ: với nồng độ testosterone trong nước bọt là 14,1pg/ml, sau đó
tăng dần trở lại từ lúc 23 giờ [5][30].
gấp 25% so với những người có vòng eo <74cm [11].
1.7.3. Các yếu tố về lối sống:
Tập quán ăn uống có ảnh hưởng một phần không nhỏ tới nồng độ
testosteron. Nếu ăn ít chất xơ thì giảm androgen, tăng SHBG và ngược lại
[36].Và có những nghiên cứu cho rằng số lượng protein, lipid, carbonhydrat
ăn vào không có mối liên quan tới nồng độ testosterone [11].Uống rượu làm
tăng nồng độ DHEA, DHEAS [10],nhưng không ảnh hưởng tới các androgen
khác trong đó có cả testosterone [10][11]. Uống café có tác dụng làm tăng
hoặc giảm nồng độ testosterone trong huyết thanh, điều này phụ thuộc vào
lượng café uống mỗi ngày: nếu uống lượng nhỏ, vừa phải thì café có tác dụng
tăng nồng độ testosterone huyết thanh, tuy nhiên nếu uống lượng lớn >800mg
thì lại có tác dụng làm giảm nồng độ testosterone [37]. Hút thuốc lại ảnh
hưởng rất lớn tới testosterone và các hormon chuyển hóa khác của
testosterone, cụ thể là:những người hút thuốc lá > 25 điếu thuốc/ ngày sẽ tăng
nồng độ testosterone lên 44% so với những người không hút thuốc lá trong
cùng nhóm tuổi [10].Tập thể dục thể thao làm tăng nhẹ nồng độ
testosterone,nhưng mối tương quan này không chặt chẽ với nhau [11]. Như
vậy ảnh hưởng của lối sống, thói quen sinh hoạt, thói quen ăn uống có vai trò
khá quan trọng tới nồng độ testosterone. Tuy nhiên các yếu tố này ảnh hưởng
như thế nào tới phụ nữ Việt Nam thì chưa có nghiên cứu, vậy nên cần phải có
nghiên cứu đánh giá vai trò và tác dụng của các yếu tố đó trên quần thể người
Việt Nam.
18
1.7.4. Các yếu tố liên quan tới sử dụng thuốc
Việc sử dụng một số các hormon hay các thuốc giảm đau ảnh hưởng
đánh kể tới nồng độ testosterone toàn phần.Trong những thập kỉ qua việc lạm
dụng các thuốc giảm đau nhóm opiat đang gia tăng đáng kể và chính việc sử
dụng nhiều, lâu dài các loại thuốc nhóm này đã làm giảm nồng độ các
androgen,sản xuất không đủ và gây ra các biểu hiện thiếu hụt androgen, ảnh
hưởng tới chất lượng cuộc sống [38].Bên cạnh đó sử dụng các thuốc tránh
trứng),suy tuyến thượng thận,suy tuyến yên,mắc các bệnh mãn tính,sử dụng
các liệu pháp estrogen thay thế[2][39],lạm dụng các thuốc giảm đau họ
opiat[38].
Như vậy tăng hay giảm nồng độ testosterone có liên quan tới một số
bệnh lí mà hiện nay trên thế giới đang nghiên cứu để làm rõ, nâng cao công
tác chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân. Chính vì những nguyên nhân trên mà
Việt Nam cần sớm xây dựng giá trị tham chiếu testosterone ở nữ giới ở các
lứa tuổi khác nhau để sớm phát hiện và điều trị một số bệnh có liên quan tới
sự thay đổi của hormon này, theo kịp sự phát triển y học trên thế giới.
1.9.Ứng dụng hormon testosterone trong lâm sàng:
Hiện nay đang có rất nhiều nghiên cứu đánh giá và thử nghiệm vai trò
của testosterone trong thực hành lâm sàng, một trong số đó đã cho kết quả
đáng kể.
Trong điều trị loãng xương ở phụ nữ mãn kinh hiện nay đang có xu
hướng kết hợp estrogen và testosteron để làm tăng hiệu quả điều trị,bảo tồn và
xây dựng lại các sụn xương[4][42].
20
Trong thuốc tránh thai kết hợp estrogen với testosterone làm tăng năng
lượng và chất lượng sống, tăng ham muốn tình dục, tăng khoái cảm [4][26].
Điều trị bổ sung androgen cho những bệnh nhân có phản ứng buồng
trứng thấp [43]. Testosterone có khả năng kích thích gây rụng trứng, và
testosterone còn làm tăng tỉ lệ thành công thụ tinh trong ống nghiệm[44] .
Trong điều trị rong kinh,rong huyết nếu điều trịphối hợp với
testosterone sẽ đem lại nhiều kết quả khả quan, góp phần nâng cao thể trạng
và giúp cho chuyển hóa tốt [15].
Như vậy tuy nồng độ testosterone ở nữ giới rất thấp, chỉ bằng 1/15 so
với nam giới nhưng lại có ứng dụng quan trọng trong y học, có thể mở ra
nhiều phương hướng điều trị mới, đồng thời kết hợp, nâng cao hiệu quả điều
trị của các phương pháp truyền thống.
1.10.Điều hòa bài tiết testosterone ở nữ:
1.11.1.Phương pháp miễn dịch phóng xạ (RIA):
1.11.1.1.Nguyên tắc chung:
Dựa vào sự gắn cạnh tranh giữa hormon tự nhiên(hormon trong máu
cần định lượng) và hormon đánh dấu phóng xạ với kháng thể đặc hiệu.Mức
độ gắn của 2 hormon này với kháng thể tỉ lệ với nồng độ ban đầu của
chúng.Đo phức hợp hormon gắn đồng bị phóng xạ- kháng thể bằng máy đếm
phóng xạ rồi dựa vào đường cong chuẩn tính ra lượng hormon có trong dịch
cần định lượng[1].
1.11.1.2.Bước tiến hành:
- Tạo kháng thể đặc hiệu cao với hormon cần định lượng bằng cách
tiêm hormon tinh khiết cho một số loài động vật( thỏ, chuột ).
- Các bước tiến hành:
Hình 1.7: Bước tiến hành của phương pháp RIA[46]
23
Lưu ý: điều kiện của phương pháp: kháng thể không đủ để gắn với
hormon,mục đích để tạo ra tình trạng gắn cạnh tranh giữa hormon có trong
dịch cần định lượng với hormon chẩn gắn phóng xạ.
- Sau đó đo hormon gắn phóng xạ-kháng thể bằng máy đếm phóng xạ
- So sánh phức hợp hormon phóng xạ gắn kháng thể đếm được ở trên
với đường cong chuẩn để tính lượng hormon trong mẫu cần định
lượng.
1.11.1.3. Ưu điểm, nhược điểm:
− Ưu điểm:Có thể định lượng với số lượng lớn cùng một lúc, nhanh và
chính xác
− Nhược điểm: đồng vị phóng xạ bị phân rã nên thời gian sử dụng hạn
chế, sử dụng chất phóng xạ nên cần được thiết kể đảm bảo an toàn khi
sử dụng.
1.11.2.Phương pháp miễn dịch enzym(EIA):
1.11.2.1.Nguyên tắc chung:
Dựa vào nguyên tắc dùng hai kháng thể đơn dòng “kẹp” vào hai đầu
-Cho chất nền không màu vào phức hợp “ Kháng thể - Hormon –
Kháng thể đánh dấu”. Dưới tác dụng của enzym gắn trên kháng thể đánh dấu,
chất nền từ không màu chuyển sang có màu.
-Sau khi chất màu chuyển màu kết thúc,đo nồng độ của chất nền có
màu bằng máy đo phổ hấp phụ.Cường độ của màu trên phổ hấp phụ tỉ lệ với
nồng độ hormon cần định lượng.
-So sánh lượng phức hợp đánh dấu từ mẫu chưa biết với đường cong chuẩn
từ mẫu đã biết trước để tính lượng hormon trong mẫu cần định lượng[47].
25
Hình 1.8: Bước tiến hành của phương pháp EIA [47].
1.11.2.3.Ưu điểm, nhược điểm:
−Ưu điểm: Phương pháp này có độ nhạy cao, tiến hành được trên nhiều
mẫu thử và không phải tiếp xúc với các chất phóng xạ.
−Nhược điểm: giá thành cao.
1.11.3.Phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang (ECLIA):
1.11.3.1.Nguyên tắc chung:
Dựa vào nguyên lý cạnh tranh, sử dụng kháng thể đơn dòng đặc hiệu
kháng trực tiếp testosterone[48].
1.11.3.2.Bước tiến hành:
-Trộn mẫu cần định lượng với hỗn hợp gồm kháng thể đặc hiệu gắn biotin
và kháng thể gắn Rutenium là chất đánh dấu điện hóa phát quang.Testosterone
gắn đồng thời với 2 kháng thể tạo nên phức hợp miễn dịch tương ứng.
Copyright: Tài liệu đại học ©