BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ


Phản biện 1: GS.TS Thái Hồng Quang
Bệnh viện 103, Hà Nội
Phản biện 2: PGS.TS Nguyễn Khoa Diệu Vân
Bệnh viện Bạch Mai, Hà NộiPhản biện 1:
Phản biện 3: TS Phan Huy Anh Vũ
Bệnh Viện Đa Khoa Đồng Nai
biện 3:
Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Nhà nước
họp tại ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
vào hồi …… giờ……….ngày…….tháng…… năm ………. Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Thư viện quốc gia Việt Nam
- Thư viện Khoa học Tổng hợp TP HCM
- Thư viện Đại học Y Dược TP HCM

1

GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. Đặt vấn đề
Một trong các biến chứng quan trọng ở những bệnh nhân dùng
glucocorticosteroid dài hạn là trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận bị

Nghiên cứu này lần đầu tiên ở Việt Nam trên bệnh nhân dùng
glucocorticosteroid dài hạn dùng cùng lúc 2 nghiệm pháp động đánh
giá chức năng vỏ thượng thận của bệnh nhân trước khi ngưng thuốc.
Kết quả cho thấy:
- Tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận trên những bệnh nhân này là
71%.
- Trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận nếu dùng cortisol
huyết tương nền buổi sáng ở ngưỡng 10 µg/dL cho độ nhạy 64%, độ
chuyên là 72% và độ đúng là 64%.
- Diện tích đường cong ROC của giá trị cortisol tối đa sau tiêm
synacthen trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát
trong nghiên cứu của chúng tôi 0,84 (95% KTC: 0,75-0,90;
p<0,0001). Điểm cắt tối ưu của cortisol tối đa sau synacthen là 21,4
µg/dL cho độ nhạy và độ chuyên lần lượt là 78% và 79%; độ đúng là
77%.
4. Bố cục của luận án
Luận án gồm 96 trang. Bao gồm phần đặt vấn đề và mục tiêu: 03
trang, tổng quan tài liệu: 35 trang, đối tượng và phương pháp nghiên
cứu 12 trang, kết quả nghiên cứu 23 trang, bàn luận 21 trang, kết
luận và kiến nghị 2 trang. Có 23 bảng, 15 biểu đồ, 4 hình minh họa
và 111 tài liệu tham khảo (2 tiếng Việt và 109 tiếng Anh)
3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU


ngưng thuốc: bệnh nhân có biểu hiện khó chịu khi ngưng hay chỉ
giảm liều thuốc glucocorticosteroid, mặc dù xét nghiệm đánh giá trục
hạ đồi - tuyến yên - thượng thận bình thường.
Đa số các triệu chứng của thiếu cortisol đều không đặc hiệu và
xảy ra từ từ như mệt, yếu, chóng mặt tư thế, sụt cân, và chán ăn.
Bệnh nhân có thể đến khám vì triệu chứng tiêu hóa như buồn nôn,
nôn, tiêu chảy, đau bụng. Hạ huyết áp tư thế xảy ra trong suy chức
năng vỏ thượng thận do corticoid là do giảm đáp ứng của các thụ thể
catecholamin. Bệnh nhân sẽ không có xạm da do ACTH giảm thấp
do tác dụng ức chế của glucocorticosteroid ngoại sinh. Xét nghiệm
máu thấy natri giảm do giảm cortisol, tăng tiết vasopressin, và giữ
nước. Ngoài ra, thầy thuốc cũng cần cảnh giác suy chức năng vỏ
thượng thận với những tình huống nghi ngờ có dùng
glucocorticosteroid. Bệnh nhân có thể không biết hoặc không muốn
báo cáo về việc dùng glucocorticosteroid. Bệnh nhân có thể dùng
thuốc không rõ nguồn gốc, bệnh nhân có tiền căn đau khớp, bệnh
nhân ung thư, vận động viên. Vì triệu chứng của suy chức năng vỏ
thượng thận không đặc hiệu nên cần làm xét nghiệm đo cortisol
huyết tương tĩnh hoặc nghiệm pháp động để chẩn đoán.
1.3 Các xét nghiệm chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ
phát
1.3.1 Cortisol huyết tương buổi sáng:
Dùng đánh giá chức năng của vỏ thượng thận ở bệnh nhân không
bị stress vì nó phản ánh sự hoạt động của trục hạ đồi - tuyến yên -
thượng thận mạnh nhất trong ngày. Nếu cortisol huyết tương buổi
sáng rất thấp <3µg/dL thì có thể chẩn đoán là suy chức năng vỏ
thượng thận và loại trừ suy chức năng vỏ thượng thận nếu đo cortisol
huyết tương bất kì trong ngày ≥19 µg/dl. Nếu cortisol huyết tương
trong giới hạn “bình thường” nhưng biểu hiện lâm sàng có gợi ý là

Nghiệm pháp ACTH liều thấp có thể có ích để chẩn đoán suy
chức năng vỏ thượng thận nhẹ. Trong nghiên cứu phân tích gộp của

6

Dorin và cộng sự chưa rõ nghiệm pháp kích thích bằng ACTH liều
thấp 1µg có tốt hơn dùng liều cao 250µg hay không.
1.3.4 Nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin
Cho tới này nghiệm pháp này vẫn được xem là nghiệm pháp “tiêu
chuẩn vàng” trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận bởi vì
nó đánh giá tính toàn vẹn của toàn bộ trục hạ đồi-tuyến yên-thượng
thận.Thực hiện nghiệm pháp bằng cách tiêm tĩnh mạch insulin tác
dụng nhanh (Actrapid) liều thay đổi từ 0,1 tới 0,15 IU/kg gây hạ
đường huyết tới mức dưới 40 - 45 mg/dL (2,2 – 2,5 mmol/L). Bình
thường khi có hạ đường huyết ở mức này, nồng độ cortisol phải tăng
trên 18-20 µg/dL.
1.4 Phương pháp ngưng thuốc glucocorticosteroid và đánh giá
chức năng thượng thận.
Phương pháp thông thường là giảm từ từ liều glucocorticosteoroid
từ liều cao dược lý về liều sinh lý (prednisone từ 5 – 7,5 mg,
hydrocortisone 15-20mg). Ở giai đoạn này có thể đo cortisol huyết
tương 8 giờ sáng dùng đánh giá suy chức năng vỏ thượng thận thứ
phát. Nếu cortisol huyết tương 8 giờ sáng <3 µg/dL: có thiếu cortisol
nền, tức là bệnh nhân cần tiếp tục dùng glucocorticosteroid liều sinh
lý. Nếu cortisol huyết tương 8 giờ sáng > 20µg/dL: trục hạ đồi -
tuyến yên - thượng thận đã phục hồi và có thể ngưng
glucocorticosteroid. Nếu cortisol huyết tương 8 giờ sáng từ 3-
20µg/dL: có thể cortisol nền đủ nhưng vẫn có thể vỏ thượng thận
thiếu khả năng đáp ứng với stress. Những trường hợp này cần làm
nghiệm pháp kích thích đánh giá trục hạ đồi - tuyến yên - thượng

Được tính theo công thức N=[Z
2
1-α/2
p(1-p)]/d
2
. Trong đó Z
1-
α/2
=1.96 với α=0,05. P = tỉ lệ bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài
hạn bị suy chức năng vỏ thượng thận theo nghiên cứu dẫn đường
của chúng tôi trên 29 bệnh nhân là 65,5%; d = 0,1; Dự tính thực tế có
thể mất mẫu 10%. Tính ra được cỡ mẫu là N= 100 bệnh nhân. 8

2.2 Qui trình thực hiện nghiên cứu
Bệnh nhân sẽ được thu thập các đặc điểm lâm sàng: tuổi, giới,
bệnh lý phải dùng glucocorticosteroid, thời gian bệnh, chiều cao, cân
nặng, huyết áp, biểu hình Cushing. Chế độ dùng glucocorticosteroid:
thời gian, dùng cách ngày/hàng ngày, loại thuốc, liều dùng. Mỗi bệnh
nhân được làm cả 2 nghiệm pháp Synacthen liều 250 µg tác dụng
ngắn và nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin thực hiện vào 2
buổi sáng khác nhau, cách nhau ít nhất 3 ngày. Nghiệm pháp
Synacthen tác dụng ngắn 250 µg được thực hiện vào 1 ngày, sau đó
nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin được tiến hành trong 1
ngày khác. Bệnh nhân sẽ nhịn đói qua đêm, cả 2 nghiệm pháp được
bắt đầu trong khoảng từ 7-10 giờ sáng. Bệnh nhân không uống
prednisone hay methylprednisolone 48 giờ trước khi làm nghiệm
pháp.

có kích thích hạ đường huyết. Kết quả nghiệm pháp hạ đường huyết
được xem là tiêu chuẩn vàng tham chiếu xác định suy chức năng vỏ
thượng thận. Chức năng thượng thận bình thường khi nồng độ
cortisol tối đa ≥ 18 µg/dL. Suy chức năng vỏ thượng thận khi cortisol
tối đa < 18 µg/dL.

2.3 Phân tích thống kê
Số liệu được xử lý bằng phần mềm Stata/SE 10.0 cho Window.
Hệ số tương quan Pearson dùng đánh giá sự tương quan giữa 2 biến
số liên tục có phân phối chuẩn. Dùng phép kiểm tương quan
Spearman đánh giá tương quan nếu có biến số liên tục có phân phối
không chuẩn. Dùng phân tích đồ thị đường cong ROC (The Receiver
Operating Characteristics analysis) cho giá trị cortisol huyết tương
nền buổi sáng và nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250µg so
với nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin làm tham chiếu (tiêu
chuẩn vàng).

10

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1 Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu
Có 101 bệnh nhân (67 nữ và 34 nam), Tuổi trung bình của dân số
nghiên cứu là 36 ± 12 năm. Chỉ số khối cơ thể trung bình và vòng eo
trung bình lần lượt là 21,3 ± 3,2 kg/cm
2
và 73,5 ± 8,9 cm. Huyết áp
tâm thu trung bình là 117 ± 13 mmHg và huyết áp tâm trương trung
bình là 72 ± 9 mmHg.
3.1.1 Biểu hiện lâm sàng liên hệ với glucocorticosteroid
Biểu hiện thường gặp là mặt tròn (26%), mệt (23%), dễ bầm da

7
Rạn da
6
6
Bướu mỡ ở gáy
5
5
Trứng cá
3
3
Ói
3
3
11

3.1.2. Đặc điểm các nguyên nhân phải dùng glucocorticosteroid
Phần lớn bệnh nhân đang dùng glucocorticosteroid do có chỉ định
điều trị bệnh lý hội chứng thận hư nguyên phát gồm 58 người (57%),
lupus đỏ có 20 người (20%) và viêm khớp dạng thấp có 9 người
(9%). Có 11 bệnh nhân có tiền căn sử dụng thuốc không rõ loại
chiếm 11%, những bệnh nhân này đi khám do xuất hiện các biểu
hiện lâm sàng gợi ý suy chức năng vỏ thượng thận do
glucocorticosteroid ngoại sinh như mệt mỏi, chóng mặt, chán ăn, do
đó được chỉ định đánh giá chức năng vỏ thượng thận tiết cortisol.
Còn lại là 2 bệnh nhân (2%) bị hen phế quản hay bệnh phổi tắc
nghẽn mạn tính và 1 bệnh nhân (1%) bị giảm tiểu cầu vô căn.


62 (65%)
30 (32%)
3 (3%)
Liều duy trì glucocorticosteroid tương đương prednisone (mg)*
4 (2;10)
Chế độ dùng glucocorticosteroid (n, %)
Cách ngày
Hàng ngày

69 (73%)
26 (27%)
*Số liệu trình bày dưới dạng trung vị (tối thiểu, tối đa)

3.2. Kết quả của nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250 µg
3.2.1. Cortisol huyết tương trong nghiệm pháp Synacthen tác
dụng ngắn 250 µg

Bảng 3.3 Kết quả cortisol huyết tương trong nghiệm pháp Synacthen tác
dụng ngắn 250 µg
Cortisol huyết tương trong NP Synacthen 250 µg
[µg/dL; TB ± ĐLC)]
Kết quả
(n=101)
Cortisol HT 0 phút
8,4 ± 4,7
Cortisol HT 30 phút
17.5 ± 7.7
Cortisol HT 60 phút
19.7 ± 8.7
Cortisol HT tối đa

9,8 ± 5,3
Cortisol HT 60
14,1 ± 6,4
Cortisol HT 90
12,2 ± 5,9
Cortisol HT 120
10,2 ± 5,7
Cortisol HT tối đa
14,7 ± 6,5
n: tổng số bệnh nhân; HT: huyết tương; TB : trung bình ; ĐLC : độ lệch
chuẩn

14

3.3.2. Cách dùng insulin trong nghiệm pháp hạ đường huyết
Liều trung vị insulin Actrapid được dùng cho các bệnh nhân là 5
IU (tối thiểu là 3,5 IU và tối đa là 22 IU). Có 89 bệnh nhân (88%)
dùng 1 liều actrapid và 12 bệnh nhân (12%) phải dùng 2 lần tiêm
mạch actrapid mới đạt được mục tiêu đường huyết hạ thấp. Trong
nhóm 12 bệnh nhân phải tiêm insulin lặp lại lần 2 số người có béo
bụng 4/8 (33%) nhiều hơn so với nhóm bệnh nhân chỉ cần tiêm
insulin 1 lần có 10/89 (11%).

3.3.3. So sánh cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp
synacthen 250µg và nghiệm pháp hạ đường huyết
So sánh đáp ứng tối đa của cortisol huyết tương sau tiêm
synacthen 250µg cao hơn so với đáp ứng cortisol tối đa trong nghiệm
pháp hạ đường huyết (19,9 µg/dL so với 14,7 µg/dL; p<0,001).

3.4. Suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát

vào các thời điểm 0,30, 60, 90, 120 phút ở nhóm bệnh nhân suy chức
năng vỏ thượng thận có kết quả cortisol huyết tương đều thấp hơn có
ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân không suy chức năng thượng thận.

3.6. Xác định giá trị chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận
của cortisol huyết tương nền buổi sáng trong nghiệm pháp hạ
đường huyết.
3.6.1. Tương quan giữa cortisol huyết tương nền buổi sáng và
cortisol huyết tương tối đa đáp ứng với nghiệm pháp hạ
đường huyết

16

Chỳng tụi xỏc nh
thy cú s tng quan
gia log10 ca cortisol
huyt tng nn bui
sỏng lỳc 0 phỳt v log10
ca cortisol huyt tng
ti a trong nghim phỏp
h ng huyt vi h s
r = 0,8 cú ý ngha thng
kờ vi p<0.001 (xem
biu 3.1) 3.6.2. Giỏ tr ca cortisol huyt tng nn bui sỏng trong chn
oỏn suy chc nng v thng thn
Ly nghim phỏp h
ng huyt lm tham chiu

mc ny s cho nhy l 64% v chuyờn l 72%.
mc cortisol huyt tng bui sỏng l 4,8 àg/dL cú chuyờn
100%, giỏ tr tiờn oỏn (+) 100%, nhy l 21%. Khi nng
cortisol huyt tng bui sỏng l 5,4 àg/dL, chuyờn l 97%, cho t
s kh d (+) tng ng l 6,4 v t s kh d õm l 0,8. mc
cortisol huyt tng bui sỏng l 17,4 àg/dL thỡ nhy l 100%,
giỏ tr tiờn oỏn (-) l 100%, chuyờn 14%.

3.7. Xỏc nh giỏ tr chn oỏn suy chc nng v thng thn
ca cortisol huyt tng ti a trong nghim phỏp Synacthen
250 àg
3.7.1. S tng quan gia cortisol huyt tng ti a trong
nghim phỏp Synacthen v cortisol huyt tng ti a trong
nghim phỏp h ng huyt.
Chỳng tụi phõn
tớch thy cú s tng
quan gia nng
cortisol huyt tng
ti a sau khi kớch
thớch bng ACTH
trong nghim phỏp
Synacthen v nng
cortisol huyt
tng ti a trong
nghim phỏp h
ng huyt vi h s
tng quan r = 0,71
vi p<0,0001.
Biu 3.3 Tng quan gia cortisol ti a trong
nghim phỏp (NP) Synacthen v cortisol ti a

có thể chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát với độ đúng
là 77%.
Biểu đồ3. 4 Đường cong ROC của nghiệm
pháp Synacthen 250µg trong chẩn đoán suy
chức năng vỏ thượng thận thứ phát
(diện tích dưới đường cong là 0,84 (95%
KTC: 0,75-0,90; p<0,0001)

19

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
4.1 Nhận xét về đặc điểm chung của dân số nghiên cứu
Chúng tôi quan sát thấy bệnh nhân nữ gặp nhiều hơn chiếm 66%,
tuổi trung bình là 36 ± 12 năm.

4.2 Nhận xét các biểu hiện lâm sàng liên hệ với dùng
glucocorticosteroid
Biểu hiện do dùng glucocorticosteroid của các bệnh nhân trong
nghiên cứu của chúng tôi không nhiều, lý do là ở giai đoạn duy trì
liều thấp glucocorticosteroid khi bệnh lý chính (hội chứng thận hư,
viêm khớp dạng thấp, ) đã ổn thì ảnh hưởng của glucocorticosteroid
ngoại sinh cũng còn tối thiểu. Thời điểm này bác sĩ điều trị sẽ cân
nhắc có thể ngưng thuốc glucocorticosteroid cho bệnh nhân hay
không, dẫn tới quyết định đánh giá thượng thận trước khi ngưng

glucocorticosteroid,
đường dùng
Phương pháp
chẩn đoán
Tỉ lệ
Paton và cs
194
Fluticazone ≥500
µg/ngày, hít
NP ACTH
liều thấp
39,6%
Fitzgerald và cs
30
Fluticazone 750
µg/ngày hoặc
beclomethasone 1500
µg/ngày, hít
NP ACTH
liều thấp
60%
Bacharier và cs
63
Budesonide 400
µg/ngày, hít
NP ACTH
250µg
Không
ảnh
hưởng

đoán suy chức năng vỏ thượng thận trong nghiên cứu sẽ được tư vấn
tiếp tục giảm liều glucocorticosteroid và tiếp tục theo dõi để ngưng
thuốc khi bệnh lý chính ổn định. Họ cũng được chúng tôi tư vấn về
phát hiện sớm những triệu chứng suy chức năng vỏ thượng thận khi
có stress như buồn ói, ói, choáng váng, tụt huyết áp và phải tăng gấp
2-3 lần liều glucocorticosteroid đang duy trì, đồng thời nhanh chóng
liên hệ tư vấn nhân viên y tế.

4.5. Giá trị chẩn đoán của cortisol huyết tương nền buổi sáng
trong đánh giá chức năng thượng thận
Log10 của cortisol nền buổi sáng có tương quan tuyến tính có ý
nghĩa thống kê với log10 của cortisol huyết tương tối đa đáp ứng với
kích thích hạ đường huyết. (biểu đồ 3.1) Phân tích đường cong ROC
của nồng độ cortisol huyết tương buổi sáng chẩn đoán suy chức năng
vỏ thượng thận có diện tích dưới đường cong là 0,71 (95% KTC:
0,6-0,8; p<0,0005) (biểu đồ 3.2).
Chúng tôi cũng thấy kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi
tương tự các nghiên cứu trước. (bảng 4.6) Nếu chúng tôi dùng
cortisol nền buổi sáng 10 µg/dL cho độ nhạy 64%, độ chuyên là 72%
và độ đúng là 64%. Như vậy sẽ có 28% dương tính giả nghĩa là bệnh
nhân đã có chức năng thượng thận hoạt động bình thường nhưng vẫn
chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận nên phải dùng tiếp tục
glucocorticosteroid không cần thiết. Trong khi đó có 36% âm giả,
bệnh nhân vẫn còn suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do
glucocorticosteroid nhưng được xem là bình thường do đó ngưng
thuốc glucocorticosteroid sớm, không theo dõi thì bệnh nhân vẫn có
nguy cơ suy chức năng vỏ thượng thận cấp nếu có stress cấp tính
(phẫu thuật, nhiễm trùng, )

22

38
Hagg 1987
68
10,9
67
94
7
23
Chúng tôi 2012
101
9,9
64
72
28
36
N: số bệnh nhân; ĐN: độ nhạy; ĐC: độ chuyên;

4.6. Giá trị của cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp
Synacthen trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận
thứ phát
Diện tích đường cong ROC của giá trị cortisol tối đa sau tiêm
synacthen trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát
trong nghiên cứu của chúng tôi 0,84 (95% KTC: 0,75-0,90; p <
0,0001) cho thấy xét nghiệm này có giá trị để chẩn đoán. Cũng
tương tự các nghiên cứu trước đây cho thấy nghiệm pháp kích thích
bằng ACTH liều cao trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận
thứ phát có diện tích dưới đường cong ROC từ 0,79– 0,9. Từ phân
tích biểu đồ ROC, điểm cắt tối ưu của cortisol tối đa sau synacthen là

23