Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM
LÊ VĂN THUẬN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP
MỘT SỐ XETON-α,β KHÔNG NO ĐI TỪ
3-AXETYL-2-METYLBENZOCROMON

Chuyên ngành: Hoá hữu cơ
Mã số: 60-44-27

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Người hướng dẫn khoa học:
GS.TSKH. Nguyễn Minh Thảo
Thái Nguyên – Năm 2011
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

PPh
3
Cl) với anđehit pivuric (MeCOCHO) (kiểu phản ứng Vittig)

8
1.3.1.2. Tổng hợp từ sự phân hy các

-aminoxeton

9
1.3.1.3. Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu điaxetoancol
để loại một phần tử nước 9
I.3.1.4. Tổng hợp các xeton

,

- không no từ axit cacboxylic và ankyl
vinyl liti (RCH=CHLi) 10
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

1.3.1.5. Cộng hợp các hợp chất cơ thiếc với dẫn xuất halogen ca các
xeton

,

- không no đơn giản để tạo ra các xeton

,

-không no mới

2.1.3. Phổ hồng ngoại (IR) 22
2.1.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 22
2.1.5. Phổ khối lượng (MS) 22
2.2. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC 22
2.3.TỔNG HỢP CHẤT ĐẦU 23
2.3.1 Tổng hợp β-Naphtyl axetat 23
2.3.2 Tổng hợp 1-Axetyl-2-hiroxynaphtalen .24
2.3.3 Tổng hơp 3-Axetyl-2-metylbenzocromon .25
2.4. TỔNG HỢP CÁC XETON α,β-KHÔNG NO 25
2.4.1. Tổng hợp các xeton α,β- không no thuần tuý 25
2.4.2. Tổng hợp dãy chất 2-Arylvinylbenzocromon-3-ylaryl
vinylxeton 26
Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

3.1. Tổng hợp và cấu tạo 3-axetyl-2-metylbenzocromon 27
3.2. Tổng hợp các xeton

,

- không no và tnh chất phổ ca chúng 31
3.2.1. Kết quả tổng hợp các xeton

,

- không no 31
3.2.1.1 Tổng hợp các xeton

,



1
MỞ ĐẦU
Cùng với sự phát triển rất nhanh của nền kinh tế thế giới là sự xuất hiện
của nhiều căn bệnh nguy hiểm đe doạ trực tiếp đến tính mạng con người như:
Ung thư, AIDS, Điều đó đã đặt ra một nhiệm vụ quan trọng cho các nhà
khoa học là phải nghiên cứu tìm ra những hợp chất vừa có hoạt tính sinh học
cao vừa có thể ứng dụng rộng rãi trong cuộc sống.
Cromon và các dẫn xuất của nó đã được phát hiện và tổng hợp từ khá
sớm và có nhiều ứng dụng rộng rãi. Dẫn xuất của cromon là chất tạo màu cho
thực vật, tạo ra màu sắc của các loại hoa quả, Khenlin có trong họ cây hoa tán
có tác dụng giãn trợ mạch tim, đặc biệt cromon còn có mặt trong các vitamin
như tokoferol (vitamin E) hay dưới dạng glucozit như Quexetin.
Các hợp chất thuộc dãy 2-metylcromon và dẫn xuất là một trong những
chất khá hiếm trong tự nhiên nhưng lại có nhiều ứng dụng lớn cho con người.
Ví dụ như 7,8-dihidroxi-2-metylcromon, 7-hidroxi-2-metylcromon có vai trò
quan trọng trong chu trình tái tạo virut AIDS và ức chế hoạt động của enzim
tiêu hóa protein HIV-1, Vì vậy, việc nghiên cứu, tổng hợp các chất thuộc dãy
2-metylcromon là khá cần thiết và quan trọng.
Về mặt hóa học, các xeton α,β- không no là những chất mà trong phân tử
có nhiều trung tâm phản ứng rất đa dạng, do đó có thể chuyển hóa thành
nhiều hợp chất khác nhau. Chẳng hạn nó có thể cộng hợp đóng vòng với
phenylhidrazin để tạo thành các dẫn xuất vòng pirazolin, hay phản ứng với
guaniđin tạo thành vòng pirimiđin Riêng đối với các xeton α,β- không no đi
từ hợp phần o-hidroxiaxetophenon lại có thể tham gia phản ứng đehidro hóa,
sau đó đóng vòng tạo thành hợp chất tương tự như vòng flavon.
Bên cạnh đó, nhiều xeton α,β- không no có hoạt tính sinh học cao như:
kháng khuẩn, chống nấm, chống lao, chống ung thư, diệt cỏ dại … và nhiều
khả năng khác mà chưa được khám phá.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

được.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

3
Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. VỀ PHẢN ỨNG CHUYỂN VỊ FRIES
Trong phản ứng chuyển vị loại này các este của phenol chuyển vị tạo
thành o- hay p- axylphenol trong sự có mặt của clorua nhôm hoặc các axit
liuyt khác làm xúc tác.
Sơ đồ phản ứng:
OCOR'
R
dun nong
[AlCl
3
]
*
; [ C
6
H

2
hoặc không dung
môi.
Hiệu suất tổng cộng của các axetylphenol đạt tới 70-90 %. Sự thực hiện
phản ứng ở nhiệt độ cao hơn 100
0
C thường ưu tiên chuyển vị ortho, còn ở
nhiệt độ thấp hơn thì cơ bản tạo thành sản phẩm chuyển vị para.

OH
H
3
C
COCH
3
OCOCH
3
H
3
C
25
0
C
[AlCl
3
], [C
6
H
5
NO


OSO
2
C
6
H
5
Cl
Cl
[AlCl
3
]
Cl
Cl
OH
SO
2
C
6
H
5

1.2. VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÒNG CROMON
1.2.1. Giớ i thiệ u sơ lượ c về vò ng cromon
Tên gọ i: IUPAC Cromen-4-on, tên khác: 4-Cromon; 1,4-
Benzopyron; 4H-Cromen-4-on; Benzo-

-pyron; 4H-1-
Benzopyran-4-on; 1-Benzopyran-4-on; 4H-Benzo[b]pyran-4-
on.

O
CH
3
200
o
C
C
O
O
C
O
CH
3
CH
3
O
O
CH
3
COCH
3
- H
2
O
+
(CH
3
CO)
2
O

SO
4
O
O
CH
3
R
R
1
R
2

Công trình [38] xuất phát từ 2-Iotphenol và ankin dưới tác dụng của xúc
tác PdCl
2
, áp lực của CO và sự có mặt của NEt
3
như một bazơ trong dung môi
H
2
O đã nhận được dẫn chất cromon thế ở vị trí 2 (phản ứng Sonogashira).
Hiệu suất đạt 74-98%:
I
OH
R
R'
PdCl
2
,PPh
3

O
H
OH
HCl/C
2
H
5
OH
t
o
O
O
CH
3
-H
2
O

Phản ứng thường được thực hiện qua 2 giai đoạn: Axyl hoá nhóm
hidroxi phenol và ngưng tụ Claisen nội phân tử với xúc tác bazơ:
CH
3
O
OH
O
CH
3
O
C C
6

Cromon có thể được điều chế từ o-hidroxiaxylbenzen và các anđehit
thơm. Ở giai đoạn đầu phản ứng xảy ra trong điều kiện của sư ngưng tụ anđol
được xúc tác bởi bazơ để tạo thành flavanon, rồi flavanon lại được đehiđro
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

6
hoá thành flavon (tức là 2-phenylcromon). Tác nhân đehiđrohoá có thể sử
dụng triphenylmetyl peclorat như là một chất lấy ion hiđrua hoặc sử dụng lưu
huỳnh như là tác nhân oxi hoá:
C
OH
O
CH
3
C
6
H
5
CHO
dd KOH
C
2
H
5
OH,20
o
C
O
C
6

O/CH
3
COOH
140
o
C
O
C
6
H
5
OH
ClO
4
-
dd
NaHCO
3
20
o
C
O
O
C
6
H
5
-H
2
O

O
CHO
O
R

HO O O
CH
3
COCH
3
2DMF
POCl
3
O OO
CH
3
O
CHO

1.2.3. Tnh chất ha hc ca vòng cromon
[8,13]
a. Tính bazơ: Cromon là bazơ mạnh hơn cumarin , giá trị pK
a
=2,0. Oxi
cacbonyl trong cromon có thể đượ c metyl hó a bở i cá c tá c nhân metyl hó a
mạnh, chẳ ng hạ n như:
O
O
O
OH

3
khãi/H
2
SO
4
®Æc
20
0
C
HCHO/(CH
3
)
2
NH
HCl/C
2
H
5
OH

c. Phản ứng với bazơ: Trong môi trường kiềm nước ở lạnh thời gian dài,
cromon sẽ mở vòng thuận nghịch với sự chuyển hóa thành muối của các
phenol tương ứng:
O
O
O
O
OH
HO
O

O
O
O
(68%)
O
O
C
2
H
5
ONa/ete,20
0
C

d. Phản ứng với tác nhân nucleophin: Cromon có thể phản ứng vào vị trí
C
2
khi phản ứng với amoniac và amin đồng thời với sự mở vòng kèm theo:
O
O
(C
2
H
5
)
2
NH
EtOH,20
0
C

O
HO
Et
C
6
H
5
HCl, 0
0
C
O Et
C
6
H
5
Cl

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

8
e. Phản ứng với chất oxi hóa: Flavon bị phân hủy dưới tác dụng của ozon
hay hydropeoxit, phản ứng này được ứng dụng để nghiên cứu cấu tạo của
flavon nếu được thực hiện trong điều kiện bảo vệ nhóm hidroxi:
O
O
H
2
O
2
/NaOH

2
của vòng cromon tương đối
hoạt động, vì thế nó có thể tham gia phản ứng ngưng tụ với hợp chất có nhóm
cacbonyl cũng như có thể được oxi hóa bởi SeO
2
:
O
O
ArCHO
CH
3
EtONa, EtOH
O
O
CH = CH - Ar
CH
2
CH
3

1.3. Về các xeton α,β-không no
1.3.1. Các phương pháp tổng hợp xeton ,-không no
Có rất nhiều phương pháp tổng hợp xeton

,

-không no, dưới đây là
một số phương pháp chính.
1.3.1.1. Phản ứng ngưng tụ các ankyl triphenyl photphoclorua
(RCH

3
P=O

Hỗn hợp hai chất đầu được khuấy trộn đều, liên tục trong 20 giờ ở nhiệt
độ phòng trong dung môi là hỗn hợp nước – toluen với xúc tác NaHCO
3
. Thu
được sản phẩm là isoxazolylbutenon với hiệu suất 97%.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

9
1.3.1.2. Tổng hợp từ sự phân hy các  -aminoxeton
[24,29,30,31.38]

Theo N.X. Kozlov và các cộng sự khi thực hiện phản ứng cộng hợp vòng
giữa các azometin với các metyl xeton thu được sản phẩm đóng vòng
aminoquinolin và các xeton

,

-không no:

1.3.1.3. Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu điaxetoancol để
loại một phần tử nước
[2]

CO
CH
3
CH

CH
3
CH
O
CH
3
C

Do nước rất dễ dàng loại ra nên chỉ cần một ít tinh thể I
2
làm xúc tác cho
quá trình chưng cất điaxetoancol là cho hiệu suất cao 90%.
Cũng có thể điều chế xeton

,

–không no bằng phản ứng giữa một
olephin, như 2–metyl–propen–1 và axetyl clorua. Axetyl clorua sẽ cộng hợp
vào nối đôi của olephin nhờ có mặt xúc tác ZnCl
2
hay AlCl
3
sinh ra cloxeton,
sau đó cloxeton nhiệt phân sẽ loại 1 phân tử HCl và chuyển thành một xeton
chưa no (metyl oxit).
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

10
CCH
3

ankylvinyl- halogenua.
RCH=CHX + 2Li RCH=CHLi + LiX

Những hợp chất cơ liti có tính nucleophin lớn hơn so với những hợp
chất cơ magie tương ứng. Do đó, các hợp chất cacboxylat không bị tấn công
bởi các hợp chất cơ magie nhưng lại bị tấn công bởi các hợp chất cơ liti:
COOH COOLi
OLi
CH=CHR
OLi
CH=CHR
O
RCH=CHLi
RCH=CHLi

Cho CH
2
=CHLi vào huyền phù của axit cacboxylic trong dung môi
(CH
3
OMe)
2
ở 5-10
o
C khuấy trộn tốt trong khoảng 18h, chế hoá bằng dung
dịch HCl sẽ nhận được vinylxeton.
1.3.1.5. Cộng hợp các hợp chất cơ thiếc với dẫn xuất halogen ca các
xeton ,- không no đơn giản để tạo ra các xeton , -không no mới kh
điều chế bằng phương pháp thông thường
[15]

+ Giai đoạn 1: Selen hoá các xeton no với các tác nhân PhSeSePh,
SeO
2
, PhSeBr trong điều kiện nhiệt độ rất thấp.
+ Giai đoạn 2: Oxi hoá các hợp chất cơ selen ở trên thành các xeton

,

-không no bằng các tác nhân oxihoá là H
2
O
2
, O
3
và NaIO
4
.
Cơ chế phản ứng xảy ra như sau:
O
bazo
O
O
SeC
6
h
5
PhSeBr
O
[ ]
O

O
Se
C
6
H
5
H
2
O
2
,piridin
CH
2
Cl
2,
-H
2
O
25
o
C,30phut
C
6
H
5
O
(66%)

1.3.1.7. Một số phương pháp khác tổng hợp xeton ,-không no
[5,21,22,36]

Cl
Cl
O
R''
R'
R
O
( 91% )

* Tổng hợp xeton

,

–không no từ anđehit và ankenyltricloaxetat:
R
R'
OCOCCl
3
+
R''H
O
Bu
2
Sn(OMe)
2
MeOH
THF, 30 °C, 24h
R''
R
R'

Br
+
CH
3
CH
3
NO
2
Li
+
-
Ar
O
CH
3
NO
2
CH
3
-HNO
2
Ar
O
CH
3
CH
3
hv, N
2


Theo tài liệu
[26]
, một số tác giả đã thành công khi dùng HCl làm xúc
tác trong tổng hợp xeton

,

–không no chứa dị vòng quinolin, dùng H
2
SO
4
là
xúc tác trong phản ứng ngưng tụ 4-fomylquinolin với các axetophenon, dùng
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

13
xúc tác AlCl
3
, Al
2
O
3
để tổng hợp xeton

,

–không no từ benzinđol-3-anđehit
và axeton
N
H


–không no chứa nhân indol từ
3-fomylindol và các metylxeton của dãy benzen với xúc tác kiềm.
CHO
NH
CH=CH
Ar
N
H
CH
3
COAr
-H
2
O

Các tác giả
[10]
tiến hành ngưng tụ thành công dãy các xeton

,

-không
no từ các dẫn xuất axetylcumarin, axetylquinolin-2-on với các anđehit thơm,
dị vòng inđol, fufural với hiệu suất cao như:
N
OH
CO CH=CH
O
R

3

Như vậy các xeton

,

–không no chứa vòng thơm, dị vòng được tổng
hợp khá nhiều và thuận lợi bằng phương pháp ngưng tụ giữa anđehit và dẫn
xuất axetyl với xúc tác axit hoặc bazơ, nhưng xúc tác bazơ được dùng phổ
biến hơn.
1.3.2. Cấu tạo và các dữ kiện phổ ca xeton ,-không no
[5,11]

Xeton

,

-không no có công thức tổng quát:
r
1
c
c c
o
r
2
r
3


Với hệ liên hợp C=C và C=O làm cho các xeton

cũng chứng tỏ rằng phân tử có cấu hình trans.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

15
- Vạch nằm trong vùng 1550-1615cm
-1
đặc trưng cho dao động hoá trị của
liên kết đôi C=C liên hợp. Tuy nhiên vạch này hay bị lẫn với vạch dao động hoá
trị của nhóm C=O và vạch dao động của C=C nhân thơm.
- Vạch trong vùng 1635-1695cm
-1
hoặc 1631-1690cm
-1
đặc trưng cho dao
động hoá trị của nhóm C=O liên hợp.
Ngoài ra còn xuất hiện các vạch dao động khác đặc trưng cho các nhóm chức
khác trong phân tử hợp chất xeton

,

-không no.
Phổ tử ngoại của các xeton

,

-không no.
Theo các tác giả
[1,8,16]
, trên phổ tử ngoại của các xeton


Sự xuất hiện của hai tín hiệu này là bằng chứng rõ nét nhất cho thấy sự hình
thành của xeton

,

-không no, vì nó đặc trưng cho tín hiệu cộng hưởng của
nhóm vinyl ở cấu hình trans.
1.3.3. Tnh chất ha hc ca xeton ,-không no
[5,7,12,17,21,31,32,40]

Về tính chất của xeton

,

-không no: Do có hệ liên hợp C=C và C=O nên
ở điều kiện thường hầu hết chúng đều mang màu. Không những chúng mang
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

16
đầy đủ các tính chất của anken và xeton mà còn có các tính chất đặc trưng khác
của hệ liên hợp. Do tồn tại hệ liên hợp nên các xeton

,

-không no bao giờ cũng
bền hơn các xeton không no có liên kết đôi không liên hợp, nên các xeton này có
khuynh hướng chuyển thành các xeton

,


5
- CH
2
- CH
2
- CO- CH
3

O I
[(Ph
3
P)CuH]
6
THF,23
o
C,7h
O I
(83%)

- Phản ứng halogen hoá: Theo cơ chế cộng electrophin cho dẫn xuất ,-
đihalogen.
CH
2
=CH- CO- CH
3
+ Br
2
CH
2
Br- CHBr- CO- CH

-
toluen, -78 °C
CH
3
CHO
( 72% )

Đien tham gia phản ứng phải có cấu dạng s-cis hoặc có thể chuyển từ
dạng s-trans sang dạng s-cis. Vì vậy các nhóm thế ở vị trí cis đầu mạch đien
sẽ cản trở phản ứng do hiệu ứng không gian. Nếu như đưa nhóm thế đẩy
electron vào phân tử đien mà không gây ra án ngữ không gian thì sẽ làm tăng
khả năng phản ứng. Đienophin tham gia phản ứng có thể có cấu hình E hoặc Z
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

17
và cấu hình này sẽ giữ nguyên ở sản phẩm cộng. Khi đưa nhóm thế hút
electron vào phân tử anken sẽ làm tăng khả năng phản ứng. Như vậy với
đienophin là các xeton

,

- không no sẽ làm tăng khả năng phản ứng Diels -
Alder.
b) Cộng-1,2: Phản ứng của riêng nhóm CO
Phản ứng cộng 1,2 thường xảy ra khi cho xeton

,

-không no tác dụng
với hợp chất cơ magie.

H
CH
3
COO
NaBH
4
.CeCl
3
CH
3
CN,CH
3
OH
78%
N
N
H
H
H
H
CH
3
COO
OH

Ngoài ra nhóm CO còn có khả năng tham gia các phản ứng ngưng tụ, tách
loại thế
c) Phản ứng cộng 1,4.
Phản ứng cộng hợp 1,4 là phản ứng đặc trưng nhất của xeton


3
CH
2
CH
2
C
O
Br
CH
3

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

18
Cộng 1,4 cũng có thể xảy ra khi cho các xeton

,

-không no tác dụng
với hợp chất cơ Magie.
R
2
R
1
O
R
3
R-MgX
R
2

nhiều giai đoạn cộng 1,2 và 1,4 tạo thành những hợp chất dị vòng là pirazolin và
isoxazolin:
H
2
C C
H
C CH
3
O
+
H
2
N
NH
2
CH
2
C
H
C C
6
H
5
NH
2
N
N
H
N
C


O
O
OH
COCH=CH-Ar
CH
3
+
NH-NH
2
CH
3
COOH
O
O
OH
CH
3
N
N Ar

e) Đóng vòng nội phân tử thành các hợp chất kiểu flavon.
Một số xeton

,

-không no có nhóm OH và nhóm -CO–CH=CH- cạnh
nhau thì chúng có thể tham gia phản ứng đóng vòng nội phân tử
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn


-H
2
O
N
N
Ar'
NHAr
''
Ar
[O]

Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi etanol, tuy nhiên
xeton

,

- không no thường khó tan trong dung môi này. Khó khăn này đã
được khác phục bằng việc sử dụng DMF, DMSO, benzen hoặc đioxan có mặt
bazơ như NaHCO
3
, KOH để chuyển guaniđin clohiđat về dạng guaniđin tự
do.
Phản ứng bắt đầu với nucleophin của dẫn xuất guaniđin tấn công vào liên
kết đôi hoạt động của xeton

,

-không no (kiểu cộng Michael), sau đó đề
hiđrat hóa tạo 2-aryamino-1,6-đihiđropirimiđin (hoặc 2-aryamino-1,4-
đihiđropirimiđin), và cuối cùng là sự oxi hóa bởi oxi không khí tạo vòng

N
N
Ar'
NHAr''
Ar
[O]
C
HO
Ar
H
2
C
CH N
C NHAr''
HN
Ar'
N
H
N
NHAr''
Ar'
Ar
N
NH
Ar'
NHAr''
Ar
-H
2
O


-không no chứa vòng
1,3,4-oxađiazol với bốn loại vi khuẩn: (B. s)-không gây bệnh, (E. c)-trực
khuẩn đại tràng, (S. a)-gây mụn nhọt và (P. a)-gây bệnh truyền nhiễm, sốt
viêm họng. Cho kết quả:
- Các xeton

,

-không no đều có tác dụng đáng kể với vi khuẩn (B.s.).
- Xeton

,

-không no chứa nhóm nitro hay gốc quinolin-2 ở nhân
oxađiazol có tác dụng với vi khuẩn (S. a).
- Chỉ những xeton

,

-không no có nhóm thế nitro ở vị trí para của
nhân thơm và nhóm quinolin-2 ở nhân thơm mới có tác dụng với vi khuẩn (E.
c).
- Với vi khuẩn (P. a) thì các xeton

,

-không no cũng có tác dụng đáng
kể. Một số tác giả
[22]