1

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM
***
NGÔ THỊ VÂN
NGHIÊN CỨU VÀ TỔNG HỢP MỘT SỐ
XETON- α,β KHÔNG NO ĐI TỪ 3-
AXETYL-4METYLBENZOCUMARIN
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC


nghi cho nhiều quá trình tổng hợp, tồn tại trong tự nhiên ở dạng độc lập hay
liên kết với các hợp chất khác. Cumarin có nhiều trong cây họ đậu Tonka,
cây cải hƣơng, cỏ ngọt và cam thảo, quả dâu tây, quả mơ, quả anh đào,
trong thân cây quế và củ nghệ vàng…dƣới dạng các dẫn xuất nhƣ:
umbelliferone (7-hidroxicumarin), aesculetin (6,7-dihidroxi-4-
metylcumarin), hernirin (7-metoxicumarin )….Sự có mặt của cumarin
trong thực vật có tác dụng chống sâu bệnh cho cây. Cumarin kết hợp với
đƣờng glucozo tạo ra các cumarin glycozit có tác dụng chống nấm, chống
khối u, chống đông máu, chống virut HIV…Chúng cũng đƣợc sử dụng
nhiều làm thuốc chữa sâu răng ( wafanin ), hay thuốc giãn động mạch vành,
chống co thắt ( umbelliferone ).
3

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Các xeton α,β- không no là những chất mà trong phân tử có nhiều
trung tâm phản ứng rất đa dạng, do đó có thể chuyển hóa thành nhiều hợp
chất khác nhau. Chẳng hạn nó có thể cộng hợp đóng vòng với
phenylhidrazin để tạo thành các dẫn xuất vòng pirazolin, hay phản ứng với
guaniđin tạo thành vòng pirimiđin Nhiều xeton α,β- không no có hoạt tính
sinh học cao nhƣ: kháng khuẩn, chống nấm, chống lao, chống ung thƣ, diệt
cỏ dại … và nhiều khả năng khác mà chƣa đƣợc khám phá.
Với mục đích tìm ra hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao đi từ dẫn xuất
cumarin, chúng tôi đã lựa chọn đề tài : ‘‘Nghiên cứu và tổng hợp một số
xeton α,β- không no đi từ hợp chất 3- axetyl-4- metyl benzocumarin ’’để
làm luận văn thạc sỹ.
Mục tiêu, nộ i dung và nhiệ m vụ củ a đề tà i luậ n văn bao gồ m cá c điể m
chính nhƣ sau:
- Tổ ng hợ p chấ t đầ u: 3- axetyl-4 –metylbenzocumarin.
- Tƣ̀ chấ t đầ u trên tổ ng hợ p mộ t dã y cá c xeton α,β- không no. Nế u có

Tính chất vật l : Chấ t rắ n , t
nc
0
C= 68-71
0
C, t
0
s
= 298- 302°C, tan tố t
trong etanol, đietyl ete, clorofom
1.1.2. Các phƣơng pháp tổng hợ p vò ng cumarin
1.1.2.1. Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin
[4,7,13,25]
* Tổng hợp Perkin bằng phản ứng của andehit salixylic và anhidrit
axetic với xúc tác là natriaxetat. Đây là phƣơng pháp đơn giản nhất để tổng
hợp cumarin.
CHO
OH
+ (CH
3
CO)
2
O
CH
3
COONa
O O
+ CH
3
COOH


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Phản ứng với sự có mặt của natriaxetat hoặc piperidin axetat làm xúc
tác, và cũng là phƣơng pháp đơn giản và thuận tiện để tổng hợp cumarin.
 Phản ứng ngƣng tụ Knoevenagel dƣới tác dụng của sóng điện từ
các dẫn xuất andehit salixylic và etylcacboxylat với xúc tác là
piperidin.

CHO
OH
R
2
R
1
+
R
3
COOEt
piperidine
O
R
2
R
1
R
3
O
CHO
OH

Một số tác giả
[1,12,26,53,60]
đã nghiên cứu các phản ứng tổng hợp cumarin
trong các dung môi khác nhau nhƣ nitrobenzen, PPA( axit poliphotphoric );
với các xúc tác nhƣ POCl
3
, CH
3
COONa…cũng cho kết quả tƣơng tự.

OH
+
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
C
6
H
5
NO
2
AlCl
3
O
CH

H
5
C
6
H
5
NO
2
AlCl
3
khan
130-140
0
C
OO
OH
CH
3
+ C
2
H
5
OH
+ H
2
O
OH
OH
CH
3

3
HO
OH
COCH
3
OH
+
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
CH
3
COONa
O
CH
3
COCH
3
HO
O
7


K
2
CO
3
O
COCH
3
O
HO
CH
3
O
CH
3
COCH
3
O
OH

Ngoài những xúc tác thông dụng hay đƣợc sử dụng cho phản ứng
ngƣng tụ Pesman, ngày nay ngƣời ta đã nghiên cứu sử dụng các xúc tác
nhƣ: H
3
PMo
12
O
40
, H
3
PW


8

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

1.1.2.4. Tổng hợp cumarin từ các dẫn xuất quinon.
[40 ]
O
OCH
3
HO
H
3
CO O
O
O
OCH
3
H
3
CO
O
OCH
3
H
3
CO
H
3
CO O

+ 1.1.eq
O
O
1.1.eq. [bmim]Cl.2AlCl
3
30, 60 hay 120
0
C
10-120min
O
R
O

Y
R
O
R
0.1.eq.Hf(OTf)
4
metylcyclohexane/ [bmim][SBF
6
]
(6:1),85
0
C,9h
Y O
R'
R
Y:O,NH


Ar
O
MeS
0.1.eq
piperidine
THF, 80
0
C
12-15h
O O
Ar
O
R

1.1.2.6. Tổng hợp cumarin từ dẫn xuất o-vinylphenol và dietyl malonat.
[ 41 ]OH
R
3
R
2
R
1
+
O

- Đỉnh phổ có cƣờng độ mạnh nhất ở 1715 cm
-1
đặc trƣng cho dao
động hóa trị của nhóm cacbonyl.
- Dao động hóa trị liên kết C=C, CH không no, thơm thể hiện ở đỉnh
1590 và 3010 cm
-1

- Dao động hóa trị liên kết C-O-C thể hiện bởi định phổ có cƣờng độ
tƣơng đối mạnh ở 1160 cm
-1
. OH
R
NEt
2
R
O O
3 eq.TFA
toluen,reflux,1h
O O
R
R
OH
10

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn


metylcumarin cho sự phân mảnh nhƣ sau:
O O
COCH
3
CH
3
HO
218
- CH
3
O O
C
CH
3
HO O
203(90%)
-CH
2
=C=O
O O
CH
3
HO
176(100%)
-CO
O O
CH
3
HO
175(31%)

8
5
6
7Phổ
13
C-NMR (, pm, CDCl
3
) của dị vòng cumarin có các đặc trƣng
về độ chuyển dịch hóa học sau:
C
2
: 160,6; C
3
: 116,5; C
4
: 143,3; C
5
: 127,8; C
6
:124,3; C
7
: 131,7; C
8
:
116,7; C
8a
: 153,9; C


*Phản ứng thế trên nguyên tử cacbon của vòng:
Khi nitro hoá và sunfon hó a chủ yếu nhận đƣợc các dẫn xuất 6-mono
thế. Trong các điều kiện khắc nghiệt hơn có thể xảy ra sự thế tiếp tục ở vị
trí 3. Phản ứng axyl hoá theo Friedel – Craft cũng xảy ra ở ví trí 6 của vòng
cumarin. Nhƣng phản ứng clometyl hoá lại xảy ra ở vị trí 3:
C3-H: 6,45 ppm

J= 9,6 Hz
C4-H: 7,75 ppm
J= 9,6 Hz
C-5,6,7,8-H: 7,2-7,5 ppm (4H)

12

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

O O
H
2
SO
4
100
O
C
O O
HO
3
S
H

20
o
C
40
o
C

O O
O O
CH
2
Cl
HCHO/HCl
ZnCl
2
/CH
3
COOH

b. Phản ứng với các tác nhân nucleophin
* Với ion hiđroxyl và ankoxyl:
Cumarin bị thuỷ phân bởi kiềm chuyển thành muối của axit
cumarinic. Nhƣng các axit này không thể tách ra đƣợc ở dạng tự do, bởi vì
khi bảo vệ cấu hình cis của liên kết đôi thì trong điều kiện đó chúng lại bị
đóng vòng một cách tự diễn biến:
O O
CH
3
OH
-

6
H
5
MgBr
O OH
CH
3
C
6
H
5
O
CH
3
C
6
H
5
HCl
-H
2
O

Cumarin không chứa nhóm thế sẽ phản ứng với phân tử thứ hai của
tác nhân ở vị trí 2 hoặc 4 và có thể kèm theo sự mở vòng:
O O
CH
3
MgI
O CH

OH
KOH
t
o
C
O

c. Phản ứng với các chất oxi hoá
Cumarin đƣợc xem nhƣ hợp chất không chứa nhóm chức phenol nên
tƣơng đối bền với tác dụng của các chất oxi hoá. Trong trƣờng hợp khi mà
sự oxi hoá xảy ra thì chúng sẽ bị phản ứng hoàn toàn.
d. Phản ứng với các chất khử hoá:
Hiđro hoá xúc tác cumarin và khử hoá bằng LiAlH
4
đều cho ta các
sản phẩm khử hoá bình thƣờng:
O O
LiAlH
4
OH OH
CH
2
OH
CH
2
OH

e. Một số phản ứng khác
14


H
H
HH
O
O
O
O
H
H
H
O
O
H
h
hv, C
6
H
6
C
6
H
5
COOC
6
H
5

1.2. Sơ lƣợc về các xeton α,β- không no:
1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hợp xeton α,β- không no:
Có rất nhiều phƣơng pháp tổng hợp xeton α,β- không no, dƣới đây là

R-CH=CH-CO-CH
3

Hỗn hợp hai chất đầ u đƣợc khuấy trộn đều , liên tục trong 29 giờ ở nhiệt
độ phòng trong dung môi là hỗn hợp nƣớc – toluen với xúc tác là NaHCO
3
.
Thu đƣợc sản phẩm là isoxazolylbutenon với hiệu suất là 97%.
1.2.1.2. Tổng hợp từ sự phân hủy các β- aminoxeton.
[42}
15

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Theo N.X.Kozlov và các cộng sự khi thực hiện phản ứng cộng hợp
vòng giữa các azometin với các metyl xeton thu đƣợc sản phẩm đóng vòng
benzoquinolin và các xeton α,β- không no.
N
N
N
N=CH
NH
2
NH
R
H
3
COC
R
+

H
3
C
Ba(OH)
2
H
3
C
C
H
3
C
CH
2
OH
C
O
CH
3
-H
2
O
H
3
C
C
H
3
C
CH C

+ CH
3
COCl
H
3
C C
CH
3
Cl
CH
2
CO CH
3
-HCl
H
3
C C
CH
3
CH=CO
COCH
3

1.2.1.4: Sự đồng phân hóa của 4 –benzanamino- 3-metyl-5-stiryl
isoxazolin:
[ 33 ]
HN
O
CH
3

COOH
RCH=CHLi
COOLi
RCH=CHLi
O
OLi
RHC=HC
O
CH=CHR

17

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Cho CH
2
=CH
2
Li vào huyền phù của axit cacboxylic trong dung môi
( CH
3
OMe)
2
ở nhiệt độ 5-10
0
C khuấy trộn tốt trong khoảng 18h, chế hóa
bằng dung dịch HCl sẽ nhận đƣợc vinylxeton
1.2.1.6. Cộng hợp các hợp chất cơ thiếc với dẫn xuất halogen của các
xeton α,β- không no đơn giản để tạo ra các xeton α,β- không no mới khó
điều chế bằng phương pháp thông thường :

Cơ chế phản ứng nhƣ sau :

R
O
R
OTMS
R
OTMS
Pd (II )
R
O
Pd (II )
TMS-OAc
R
O
H
( II) Pd
R
O
Pd (0)

18

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

Với phƣơng pháp này các tác giả [21] đã tiến hành tổng hợp đƣợc
xeton α,β- không no sau với hiệu suất cao :
O
OTIPS
PMBO

2
, O
3
và NaIO
4
.
Cơ chế phản ứng nhƣ sau:
O
bazo
O
O
SeC
6
H
5
O
H
Se
O
C
6
H
5
O
+ C
6
H
5
SeOH
PhSeBr

O
L
Cl
L
R'' R
O
R

19

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

* Tổng hợp xeton α-β không no từ andehit và ankenyltricloaxetat:

R
R'
H
3
COCO
+
H
O
R''
5 mol% Bu
2
Sn(OMe)
2
20eq.MeOH
THF, 30
0

C
H
3
C
-
Li
+
hv, N
2
-LiBr
Ar
O
CH
3
NO
2
CH
3
-HNO
2
Ar
O
CH
3
CH
3

1.2.1.10: Phản ứng ngưng tụ Claisen- Schmidt:
[ 1, 4 , 27 ]
Đây là phản ứng tổng hợp thông dụng nhất và thu đƣợc kết quả tốt

C
H
OH
C
O
-H
2
O
C C C
O

*Với xúc tác là axit:
* Giai đoạn andol hóa: Axit có vai trò enol hóa hợp phần metylen và
hoạt hóa nhóm cacbonyl.
R C
O
H
+H
R C
+
OH
H R C
+
H
OH
H
3
C C
O
Ar

R CH
OH
CH
2
C
O
Ar
-H
+
-H
+
+H
+

* Giai đoạn đề hidrat hóa andol: Phản ứng có thể theo cơ chế tạo thành
enol hay cơ chế tạo thành cacbocation tùy theo bản chất của nhóm thế trong
andol.
+ Nếu ở gần nhóm –OH là nhóm thế hút electron thì proton sẽ ƣu tiên
tấn công vào nhóm C=O ( ở xa hơn ) để tạo ra enol rồi chuyển hóa thành
xeton α- β không no.
21

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

O
2
N
CH
CH
2

CH
C
O
R

+ Nếu ở gần nhóm –OH có nhóm đẩy electron, thì proton sẽ ƣu tiên tấn
công vào nhóm –OH và tách loại H
3
O
+
.
CH
3
O
CH
CH
2
OH
C R
O
H
3
CO
CH
CH
2
+
OH
2
C R


-OH
+
H CH
2
C
O
Ar
(1)
-
CH
2
C
O
Ar
+ H
2
O
R C H
O
+
-
CH
2
C
O
Ar
(2)
R
H

phản ứng andol hóa axeton trong D
2
O thì lại thấy đotơri đi vào nhóm
metyl. Nguyên nhân là do hiệu ứng điện tử và hiệu ứng không gian gây ra
bởi nhóm metyl làm cho cacbanion khó tƣơng tác với nguyên tử cacbon-
cacbonyl.
 Giai đoạn đề hidrat hóa andol: Xảy ra ngay tiếp theo giai đoạn cộng
andol nhờ tác dụng của xúc tác hay nhiệt độ khi đung nóng. Phản
ứng xảy ra theo cơ chế E
1
qua một cacbocation trung gian:
R
H
C
OH
CH
2
C O
Ar
R
H
C
C
H
C O
Ar
-HOH

Sản phẩm đề hidat hóa theo cơ chế E
1

H
C O
CH
3
AlCl
3

Tuy nhiên xúc tác bazo là thông dụng hơn cả vì điều kiện phản ứng đơn
giản và phù hợp với nhiều phản ứng kể cả xeton chƣa no, thơm hay dị
23

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

vòng. Vai trò của bazơ trong việc xúc tác phản ứng là hoạt hóa nhóm
metyl trong metyl xeton, chuyển thành cacbanion liên hợp tạo điều kiện
thuận lợi cho chúng cộng hợp vào nguyên tử cacbon-cacbonyl. Xúc tác
thƣờng dùng là NaOH, ancolat kim loại hay piperidin trong CHCl
3
hoặc
C
2
H
5
OH.
Ngƣời ta đã tổng hợp đƣợc dãy xeton α,β- không no chứa nhân indol
từ 3-formyl indol và các metyl xeton của dãy benzen với xúc tác kiềm
[59]:
N
H
CHO

O
CH=CH- Ri
N
O
OH
COCH
3
+ R-CHO
N
O
OH
COCH=CH
Ar

Ngoài ra các xeton α,β- không no chứa nhân thơm cũng đƣợc tổng hợp
bằng phƣơng pháp này: Ngƣng tụ dẫn xuất resoxinol và hidroquinon với
benzandehit thu đƣợc xeton α-β không no có công thức sau:
24

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
COCH=CH
OH
OCH
3
Ar
OH
COCH=CH

O
C
+
C
-
C
O
C
+
C
-
C O Mặc dù sự đóng góp các dạng công thức cộng hƣởng ở các trạng thái cơ
bản có vai trò nhỏ song cũng góp phần giải thích tính chất hóa học cũng
nhƣ momen lƣỡng cực…của các xeton α,β- không no. Mặt khác sự liên hợp
và đặc biệt là sự đóng góp của các dạng cộng hƣởng đến tần số dao động
của nhóm cacbonyl trong phổ IR và NMR là rấ t đá ng chú ý .
25

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

 Phổ hồng ngoại của các xeton α,β- không no đƣợc đặc trƣng bởi ba
vạch sau:
- Vạch nằm trong vùng 960- 995 cm
-1
đặc trƣng cho dao dộng biến
dạng không phẳng của liên kết = CH trong nhóm vinyl. Việc xuất
hiện vạch này cũng chứng tỏ rằng nhó m vinyl có cấu hình trans.

,đặc
trƣng cho bƣớc chuyển electron π → π
*
( đôi electron π của liên kết
trans- vinyl ).
Ngoài ra còn có các cực đại hấp thụ với λ
max
nhỏ hơn đặc trƣng cho
bƣớ c chuyể n π → π
*
của nhân thơm và dị vòng.
 Phổ cộng hƣởng từ proton: