B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
HN VIT TRUNG
NGHIÊN CứU ĐIềU TRị BệNH ĐA U TủY XƯƠNG
BằNG THALIDOMIDE PHốI HợP MELPHALAN Và
PREDNISOLON TạI KHOA HUYếT HọC Và TRUYềN
MáU BệNH VIệN BạCH MAI
CNG LUN VN THC S Y HC
H NI 2012
1
1
B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
HN VIT TRUNG
NGHIÊN CứU ĐIềU TRị BệNH ĐA U TủY XƯƠNG
BằNG THALIDOMIDE PHốI HợP MELPHALAN Và
PREDNISOLON TạI KHOA HUYếT HọC Và TRUYềN
MáU BệNH VIệN BạCH MAI
Chuyờn nghnh: HUYT HC V TRUYN MU
Mó s:
CNG LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
TS. V MINH PHNG
H NI - 2012
2
2
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đa u tuỷ xương (Kahler) là một bệnh lý tạo máu ác tính, đặc trưng bởi
sự tăng sinh các tương bào ác tính dẫn tới tăng sản xuất các paraprotein trong
máu và/ hoặc trong nước tiểu gây tổn thương các cơ quan khác[13,14,16].

đồ điều trị hóa chất khác hay bệnh nhân không còn khả năng ghép tủy tự thân
[13,16,20,38,54].
Ở Việt Nam các nghiên cứu về tác dụng và hiệu quả điều trị của phác
đồ này còn chưa được thống kê đầy đủ, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài
nghiên cứu: “Nghiên cứu kết quả điều trị bệnh Đa u tủy xương bằng
Thalidomid phối hợp với Melphalan và Prednisolon tại khoa Huyết học và
Truyền máu- Bệnh viện Bạch Mai” với mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nhiên
cứu.
2. Đánh giá kết quả điều trị bệnh Đa u tủy xương bằng phác đồ MPT.
4
4
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về lịch sử bệnh:
Năm 1844 Samuel Solley mô tả ca bệnh đầu tiên [13,14,27], vài năm
sau đó, William MacIntyre mô tả và ghi nhận một hội chứng của bệnh mà
ngày nay chúng ta gọi là Đa U tủy xương. Cả Bác sỹ MacIntyre và Bence
Jonce đều ghi nhận và mô tả hiện tượng có chung một loại protein trong thành
phần nước tiểu ở trên cùng một bệnh nhân. Loại protein có trong nước tiểu
này được biết đến như protein Bence Jonce [16,27,38,46]. MacIntyre và
Dalrymple đã mô tả cấu trúc xương mềm và dễ gẫy của bệnh nhân McBean,
trong đó tủy xương được thay thế bởi một cấu trúc mềm, màu đỏ. Dalrymple
cho rằng bệnh khởi đầu từ các tế bào ung thư trong xương và xâm lấn qua cả
màng xương. Các tế bào có nhân, được hình thành từ số lượng lớn tế bào
dạng gelatin không đồng nhất về hình dạng và kích thước nhưng hầu hết có
hình bầu dục. Nhiều tế bào có kích thước lớn chứa 2-3 nhân, thuật ngữ “ Đa u
tủy xương” được đặt ra năm 1873 bởi Rustizky [24,38,46,97], người mô tả
độc lập các triệu chứng xuất hiện trên cùng một bệnh nhân để nhấn mạnh tình
trạng bệnh nhân có nhiều khối u trong tủy xương.

thanh. Longsworth và cộng sự [29,35,69,71,74,94,97] đã áp dụng sự chênh lệch
điện thế để mô tả sự rộng hẹp hay cao thấp theo các điểm. Việc sử dụng giấy lọc
để hỗ trợ cho điện di protein cho phép tách các thành phần protein riêng biệt và có
thể bắt màu với các thuốc nhuộm màu khác nhau [11,19,20,92,95]. Bởi vì kỹ
thuật này đơn giản, không tốn kém nên nó đã rất phổ biến trong các phòng thí
6
6
nghiệm lâm sang. Giấy điện thế được thay thế bằng giấy lọc vào năm 1957 và
ngày nay là điện di trên thạch Agaose có độ phân giải cao [19,20,28,92,95].
Kunkel [27] đưa ra giả thiết các protein đơn dòng là sản phẩm được sản
xuất từ các tế bào Ung thư cũng tương tự như các khánh thể bình thường được
sản xuất bởi tế bào plasma thông thường. Trước năm 1960, thuật ngữ Gamma
protein được sử dụng cho bất cứ loại protein nào nằm trong dải của gamma
protein trong điện di, từ năm 1959, Heremans [19,20,26] đã đề xuất khái niệm
về dòng kháng thể hoạt động, năm 1961, ở Harvey Lecture [22,25,31,32,35],
Waldestrom đã phân biệt quá trình tăng sinh đơn dòng với tăng sinh đa dòng
các gammaglobumin.
Năm 1928, Geschickter và Copeland [5,13,19,26] đã ghi nhận nhóm
bệnh nhân chẩn đoán Đa u tủy xương nhiều nhất (13 ca) và thống kê 412 ca
bệnh đã được ghi nhận theo lý thuyết từ năm 1848. Họ chứng minh tỷ lệ bệnh
gặp ở nam cao hơn nữ với thời gian sống thêm trung bình khoảng 2 năm. Họ
nhấn mạnh các triệu chứng: (a) sự tham gia của tổ chức tủy xương, (b) gãy
xương bệnh lý, (c) protein Bence Jones niệu gặp trong 65% các trường hợp,
thiếu máu gặp trong 77% (e) và bệnh thận mạn tính (f). Họ không lưu ý đến bất
thường của protein trong máu hay tăng tỷ lệ lắng đọng của hồng cầu [5,13,19,26].
Năm 1931, Magnus-Levy mô tả bệnh amyloidosis như một biến chứng cả bệnh
Đa u tủy xương. Salmon, Durie và Smith mô tả các đánh giá chỉ số khối u
[2,5,13,19,26] hay giai đoạn bệnh nhân vào những năm 1970 và 1975.
Trong danh pháp của WHO(1972), Mathé và Rappaport định nghĩa
bệnh Đa u tủy xương là bệnh “ung thư hệ thống tương bào” , ở các mức độ

8
8
1.3. Bệnh nguyên, bệnh sinh
1.3.1. Bệnh nguyên
Nguyên nhân gây bệnh của Đa U tủy xương cho đến nay vẫn chưa hoàn
toàn sáng tỏ [13;16,29,38,66,68,69]nhiều nghiên cứu cho thấy có yếu tố chủng
tộc hay gia đình [13;29,51,52,72,100]làm gia tăng tỷ lệ bệnh nhân mắc Đa U tủy
xương, tỷ lệ này cao nhất ở nhóm người da đen (cả ở Mỹ và Châu Phi).
Ngoài ra có nhiều yếu tố khác được đưa ra như nguyên nhân biến đổi di
truyền (biến đổi gen, mức độ phân tử), Tiếp xúc với môi trường độc hại ,
Bệnh MGUS, nhiễm phóng xạ, bệnh viêm nhiễm mãn tính hay nhiễm trùng
cũng làm tăng nguy cơ bị bệnh mặc dù chưa được chứng minh.
[13;3251,52,65,67,68,72,94,100].
19% bệnh nhân MGUS phát triển thành Đa u tủy xương tỏng vòng 2-19
năm [13;39,32,46]
Tiếp xúc với tia xạ làm gia tăng đáng kể nguy cơ bị bệnh, Liều xạ càng
cao và thời gian tiếp xúc càng lâu sẽ làm gia tăng tần số mắc bệnh, đặc biệt là
những bệnh nhân sống sót sau khi tiếp xúc với phóng xạ hạt nhân với liều >
50 rad, trong khi các nghiên cứu khác lại cho thấy tỷ lệ này có lớn hơn, tuy
không nhiều [13;39,32,46]. Trong 109.000 người sống sót sau vụ nổ bom
nguyên tử tại Nagasaki trong chiến tranh thế giới thứ 2, có 29 bệnh nhân bị tử
vong do Đa U tủy xương trong những năm 1950 đến 1976[13;32].
Những người công nhân làm việc và người dân sống xung quanh khu
vực nhà máy nguyên tử tuy có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nhưng số lượng bệnh
nhân chưa nhiều và cũng chưa có bằng chứng thuyết phục [29].
Vai trò của gen và virus herpes người số 8 (HHV, human herpesvirus
8) cũng được xem là yếu tố gây bệnh nhưng những chứng minh cho giả
thuyết này còn chưa thuyết phục [45]. Không thấy bằng chứng của bệnh Đa u
9
9

cả những bệnh nhân đươc ghép tế bào gốc tự thân máu ngoại vi [13;29;45].
Mất đoạn NST 17 (17q13) gặp khoảng 10% bệnh nhân đa u tủy xương,
mất đoạn này liên quan đến khả năng sống thêm ngắn, tái phát sớm và bệnh
nhân nhanh tiến triển đến xâm lấn thấn kinh trung ương hay lơ xê mi cấp
dòng plasma.
Chuyển đoạn 11;14 (t(11;14)) được coi là một dấu hiệu tiên lượng tốt
của bệnh ở những bệnh nhân điều trị hóa chất hay ghép tế bào gốc(trung bình
là 50 tháng). [13;29;45].
Hình 1.1: Đột biến NST ở bệnh nhân Đa u tủy xương
1.3.2. Cơ chế bệnh sinh
1.3.2.1. Nguồn gốc phát triển và sự ác tính hoá của tương bào
Tương bào là dạng tế bào trưởng thành nhất của lympho dòng B. Tế
bào lympho B có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn năng tại tuỷ xương trải qua các
giai đoạn biệt hoá từ tiền lympho B, lympho B chín, lympho B trưởng thành
và cuối cùng biệt hoá thành tương bào có khả năng sản xuất ra các globulin
miễn dịch (các Ig ) [13;32].
11
11
Bình thường tế bào lympho B chịu trách nhiệm sinh kháng thể dịch thể
để bảo vệ cơ thể. Khi được hoạt hoá, các tế bào này tổng hợp kháng thể đặc
hiệu. Cấu trúc chung của kháng thể là gồm 4 chuỗi polypeptit. Trong đó có
hai chuỗi nặng và hai chuỗi nhẹ. Kháng thể là globulin miễn dịch, ký hiệu Ig.
Người ta thấy có 5 loại globulin miễn dịch là IgM, IgA, IgE, IgG, IgD. Mỗi
loại có chuỗi nặng khác nhau, có hai loại chuỗi nhẹ chung cho các loại
globulin là chuỗi nhẹ λ (lambda) và chuỗi nhẹ κ (kappa).
Quá trình tăng sinh và biệt hoá thành tương bào của lympho B được
kích thích bởi các kháng nguyên. Sau vài tuần hoặc vài tháng các tế bào này
sẽ chết theo chương trình. Tế bào ung thư (Plasmo) trong bệnh Đa u tủy
xương là tế bào kém biệt hoá, những tế bào này có chứa những thụ thể
(receptors) với IL-6, khi kết hợp với IL-6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho sự

lưng và các xương dài.
1.4.2. Tổn thương xương:
Tổn thương xương là triệu chứng phổ biến nhất trong bệnh Đa u tủy
xương, tỷ lệ gặp lên tới 93%, có thể gặp một hay nhiều tổn thương ở nhiều vị
trí xương khác nhau. Có thể gặp trường hợp gãy xương, đặc biệt ở những
xương dài (sườn ) hay U xương (10%) [13;25; 28;29;45].
Tổn thương xương thứ phát còn do tăng sản xuất các interleukin (IL-Iβ;
TNF β; IL-6) [13;16;28;29].
1.4.3. Chèn ép tủy xương:
Triệu chứng của chèn ép tủy bao gồm đau cột sống thắt lưng, tê bì,
giảm hay mất cảm giác
1.4.4. Xuất huyết:
Hiếm khi xảy ra, nguyên nhân là do giảm tiểu cầu, hậu quả của việc
xâm lấn các tế bào plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất tiểu cầu,
đồng thời sự gia tăng của các protein đơn dòng làm cho rối loạn hệ thống
đông cầm máu, rối loạn chức năng tiểu cầu dẫn đến hiện tượng xuất huyết
[13;25; 28;29;45].
1.4.5. Nhiễm trùng:
Nguyên nhân là do giảm bạch cầu, hậu quả của việc xâm lấn các tế bào
plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất bạch cầu, giảm khả năng đề
14
14
kháng lại các yếu tố nhiễm trùng, nhiễm trùng hay gặp là nhiễm trùng đường
hô hấp và nhiễm zona.
Ở BN Đa u tủy xương, các tế bào ung thư tiết ra một lượng lớn Ig
nhưng không bình thường. Những Ig này không có hoạt tính kháng thể để bảo
vệ cơ thể. Ngược lại chúng còn gây trở ngại cho việc tổng hợp kháng thể có
ích, hậu quả là giảm các Ig bình thường dễ gây nhiễm trùng.
Bên cạnh đó, việc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch (corticosteroid)
và hóa chất điều trị bệnh có thể làm gia tăng nguy cơ nhiễm trùng của bệnh.

Hội chứng đường hầm cổ tay (Carpal tunnel syndrome) là triệu chứng
hay gặp của bệnh Đa u tủy xương, ngoài ra viêm màng não hay các dấu hiệu
thần kinh ngoại vi khác cũng có thể gặp. Những cải thiện dấu hiệu thần kinh
ngoại vi liên quan chặt chẽ với việc chẩn đoán và hiệu quả điều trị của
bệnh[13;25;29;33; 45].
1.5. Triệu chứng cận lâm sàng bệnh Kahler
1.5.1. Tế bào máu ngoại vi:
Tế bào máu ngoại vi có thể biểu hiện thiếu máu, giảm tiểu cầu hay bạch
cầu hoặc có thể cả 3 dòng tế bào. Tốc độ máu lắng thường tăng và hồng cầu
lưới giảm. Trong tiêu bản kính hiển vi có thể quan sát thấy hình hồng cầu
chuỗi tiền (Rouleau formation)[13;16,19;29;33; 45].
Đông máu có bản có thể bình thường hoặc có rối loạn, sự rối loạn chủ
yếu do sự gia tăng globumin bệnh lý dẫn đến thay đổi huyết tương.
1.4.8. Tăng độ nhớt huyết tương:
Gặp 20-40% bệnh nhân Đa u tủy xương, do sự sản xuất protein đơn
dòng bất thường trong tủy xương được tích lũy trong huyết tương.
Tăng độ nhớt huyết tương có liên quan với nhiễm trùng, sốt, đau đầu,
16
16
ngủ gà, thậm chí đột quỵ, thiếu máu cụ bộ cơ tim Những bệnh nhân có tăng
độ nhớt huyết tương có tỷ lệ gặp các triệu chứng cao gấp 4 lần nhóm chứng
thông thường [13;25; 27;29;45].
1.4.9. Dấu hiệu thần kinh ngoại vi:
Hội chứng đường hầm cổ tay (Carpal tunnel syndrome) là triệu chứng hay
gặp của bệnh Đa u tủy xương, ngoài ra viêm màng não hay các dấu hiệu thần
kinh ngoại vi khác cũng có thể gặp. Những cải thiện dấu hiệu thần kinh ngoại
vi liên quan chặt chẽ với việc chẩn đoán và hiệu quả điều trị của
bệnh[13;25;29;33; 45].
17
17

chính và cần thiết để theo dõi đáp ứng khi điều tị. Nồng đô creatinin cần thiết
để theo dõi mức độ ảnh hưởng tới thận của bệnh nhân.
1.5.4. Suy thận:
Sự gia tăng của creatinin gặp khoảng một nửa số bệnh nhân Đa u tủy
xương, trong đó những bệnh nhân có creatinin >2 mg/dL (177 micromol/L) là
khoảng 20%. Hai nguyên nhân chính dẫn đến suy thận trong Đa u tủy xương
là sự gia tăng các protein đơn dòng và tăng calci máu. [13;25;38;84].
Sự lắng đọng các protein đơn dòng (đặc biệt là các chuỗi nhẹ ) lắng
đọng tại các tổ chức biểu mô cầu thận dẫn đến kém đàn hồi và tổn thương tổ
19
19
chức lọc cầu thận, cuối cùng làm mất chức năng và gây xơ hóa cầu thận, dẫn
đén suy thận. [13;25; 28;29;45].
Nguyên nhân thứ hai dẫn đến suy thận đó là tăng calci máu. Tăng calci
làm thay dổi hệ số lọc và lắng đọng calci, đồng thời làm giảm lượng máu đến
thận dẫn đến quá trình suy thận tiến triển nhanh hơn[13;16,33;38].
Ngoài ra, các thuốc điều trị và hỗ trợ điều trị cũng ảnh hưởng đến thận
như các thuốc chống nấm amphotericin B, hay cyclosporine A , thậm chí
thuốc chống tiêu xương và hạ calci máu Biphosphonate nếu truyền quá nhanh
cũng có thể gây nên suy thận [13;16,33;38].
1.5.5. Điện di miễn dịch cố định và điện di protein:
Điện di miễn dịch huyết thanh cố định được dùng để định danh từng
loại imumunoglobumin, cũng như điện di miễn dịch cố định nước tiểu để xác
định protein bence-jones trong nước tiểu, đồng thời định danh loại paraprotein
hay dưới typ bệnh đa u tủy xương.
Định lượng các paraprotein trước, trong và sau điều trị các ig đơn dòng
bệnh lý để định danh typ của bệnh và đánh giá đáp ứng điều trị.
Định lượng Beta-2 Microglobumin để đánh giá sự luân chuyển của tế
bào khối u. Sự gia tăng nồng độ của Beta-2 Microglobumin là chỉ số tiên
lượng xấu và Beta-2 Microglobumin là yếu tố tiên lượng quan trọng độc lập

Cần tiến hành chụp xương đồng loạt tại thời điểm chẩn đoán, bao gồm
có xương sọ (rất hay gặp hiện tượng khuyết xương, tiêu xương ), những
xương dài và cột sống [13;16,33;38,74,78].
Xạ hình xương phát hiện các tổn thương xương kiểu tiêu xương khoảng
75-90% bệnh nhân đa u tuỷ xương. Đây cũng là một kỹ thuật có giá trị lớn
trong chẩn đoán sàng lọc. Tuy nhiên phương pháp này chỉ phát hiện được tổn
thương khi có khoảng 50% bè xương bị tổn thương. Để phát hiện những tổn
thương xương giai đoạn sớm cần sử dụng kỹ thuật 18F-FDG-PET.
22
22
Hình1.4. Hình ảnh tổn thương hệ thống xương điển hình trong bệnh Đa u
tủy xương.
1.45.7. Các rối loạn khác
1.45.7.1. Xét nghiệm sinh hoá máu- nước tiểu
Protein máu tăng, có khi tới 120-130g/l
Điện di protein máu:
+ Protein máu: A/G đảo ngược, tăng β
2
microglobulin
+ Protein niệu: tăng protein đơn dòng
+ Nước tiểu: Ca
++
tăng, protein niệu Bence- Jones
23
23
1.45.7.2. Xét nghiệm miễn dịch
Có kháng thể đơn dòng: IgG, IgA hoặc chuỗi nặng (H), chuỗi nhẹ (L),
hoặc kappa (κ), hoặc lamda (λ).
Xét nghiệm các dấu ấn màng: CD
38

Các tế bào thuộc dòng tương bào > 10% ở tuỷ xương.
Tổn thương tiêu xương điển hình.
Protein M > 30g/l trong máu hoặc có mặt protein M trong nước tiểu.
Khi có 2 trong 3 tiêu chuẩn thì chẩn đoán xác định.
1.56.1.3. Tiêu chuẩn theo IMWG (International Myeloma Working Group) và
Mayo Clinic 2003[68,69]:
1. Xuất hiện protein đơn dòng trong huyết thanh (thông thường >3.0g/dL);
hoặc protein đơn dòng trong nước tiểu khi điện di miễn dịch protein cố định.
2. Tỷ lệ >10% tế bào Plasmo trong tủy xương hay sinh thiết tủy xương
3. Một hay nhiều tiêu chuẩn dưới đây:
a) Thiếu máu (Hb dưới 100g/l)
b) Bằng chứng về sự tiêu hủy tổ chức xương (qua X.Q Xương, tổn
thương ổ, hoặc gẫy xương, loãng xương trầm trọng
c) Suy thận (Suy thận với creatinin trên 1,73 mmol/L)
d) Tăng calci máu ( Tăng can xi máu trên 11,5 mg/ml )
Chẩn đoán Đa u tủy xương khi có đủ cả 3 yếu tố trên.
25
25