BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÕNG
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108
QUÁCH HỮU TRUNG
NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG ASPIRIN
Ở BỆNH NHÂN CÓ YẾU TỐ NGUY CƠ
TIM MẠCH CAO
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
HÀ NỘI - 2014
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÕNG
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108 QUÁCH HỮU TRUNG
và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu đề tài này;
đến TS Lý Tuấn Khải – Chủ nhiệm Khoa Huyết học - Viện nghiên cứu
Khoa học Y dược lâm sàng 108, người đã mang lại ý tưởng nghiên cứu và
đã tận tình giúp đỡ tôi hoàn thành nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo Tổng cục Hậu cần – Kỹ thuật –
Bộ công an; Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện 19-8 đã tạo mọi điều kiện
cho tôi hoàn thành khóa học.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bố Mẹ, Vợ Con cùng tất cả người thân
trong gia đình, bạn bè, các đồng nghiệp đã luôn giúp đỡ, động viên và tạo
mọi điều kiện tốt nhất cho tôi hoàn thành luận án.
Hà nội, tháng 08 năm 2014
Tác giả
Quách Hữu Trung
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là nghiên cứu của bản thân. Các số liệu có nguồn
gốc rõ ràng và trung thực do chính tôi thu thập và ghi chép trong quá trình
nghiên cứu. Kết quả trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và
chƣa từng đƣợc ai công bố trƣớc đây.
Tác giả luận án
2.2.2. Các bƣớc tiến hành 35
2.2.3. Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu 37
2.2.4. Quy trình tiến hành kỹ thuật đo độ ngƣng tập tiểu cầu 47
2.3. XỬ LÝ SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU 51
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU………… 54
3.2. TỶ LỆ KHÁNG ASPIRIN……………………………………………. 64
3.2.1. Tỷ lệ kháng aspirin 64
66
………………………………………… 73
3.3.1. Kháng aspirin liên quan với giới 73
3.3.2. Kháng aspirin liên quan với tuổi 76
3.3.3. Kháng aspirin liên quan đến các đặc điểm lâm sàng và các yếu tố
nguy cơ 77
3.3.4. Kháng aspirin liên quan với các chỉ số nhân trắc 78
aspirin và mức độ nguy
cơ 10 năm bệnh mạch vành 82
3.3.6. Kháng aspirin liên quan với đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm
máu 84
3.3.7. Kháng aspirin liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng qua
phân tích hồi quy logistic đa biến 85
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 87
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU………… 87
4.2. TỶ LỆ KHÁNG ASPIRIN……………………………………………. 93
4.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG ASPIRIN VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ
LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG………………………………………… 105
107
109
4.3.3. Kháng aspirin liên quan đến các đặc điểm lâm sàng và các yếu tố
nguy cơ 112
Bệnh mạch vành.
CHO
Cholesterol.
ĐQNMN
Đột quỵ nhồi máu não.
ĐTĐ
Đái tháo đƣờng.
HATTh
Huyết áp tâm thu.
HATTr
Huyết áp tâm trƣơng.
HDL-C
High Density Lipoprotein Cholesterol – Lipoprotein -
Cholesterol tỷ trọng cao.
LDL-C
Low Density Lipoprotein Cholesterol – Lipoprotein -
Cholesterol tỷ trọng thấp.
LTA
Light Transmission Aggregometry – Ngƣng tập quang học.
NCBMV
Nguy cơ mắc bệnh mạch vành 10 năm.
NCTMC
Nguy cơ tim mạch cao.
NCEP-ATPIII
The National Cholesterol Education Program - Adult
Treatment Panel III – Chƣơng trình giáo dục Quốc gia
về cholesterol - Hƣớng dẫn điều trị cho ngƣời lớn lần III.
NMCT
Nhồi máu cơ tim.
NTTC
43
43
2.10. HDL cholesterol trong 44
44
44
Bảng 3.1. Đặc điểm giới, tuổi và nhân trắc của đối tƣợng nghiên cứu 54
Bảng 3.2. Đặc điểm đối tƣợng có nguy cơ tim mạch cao theo giới 55
nghiên cứu 56
Bảng 3.4. Đặc điểm yếu tố nguy cơ của đối tƣợng nghiên cứu theo giới 57
Bảng 3.5. Đặc điểm số lƣợng các yếu tố nguy cơ chuyển hóa 58
Bảng 3.6. Đặc điểm đối tƣợng có nguy cơ 10 năm BMV >20% theo giới 59
Bảng 3.7. Đặc điểm mức độ nguy cơ 10 năm BMV 60
Bảng 3.8. Đặc điểm các thuốc sử dụng trên đối tƣợng nghiên cứu 60
Bảng 3.9. Phân bố tuổi của đối tƣợng nghiên cứu theo giới 61
Bảng 3.10. Phân bố BMI của đối tƣợng nghiên cứu theo giới 62
Bảng 3.11. Đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm máu của đối tƣợng nghiên
cứu 63
Bảng 3.12. 64
Bảng 3.13. Tỷ lệ kháng aspirin chung và theo giới 65
Bảng 3.14. Phân bố kháng aspirin theo nhóm tuổi 66
Bảng 3.15. Phân bố kháng aspirin theo các mức BMI 67
Bảng 3.16. Tỷ lệ kháng aspirin ở đối tƣợng có nguy cơ tim mạch cao 68
Bảng 3.17. Tỷ lệ kháng aspirin theo các yếu tố nguy cơ tim mạch 69
Bảng 3.18. Phân bố kháng aspirin theo số lƣợng các YTNC 69
70
71
Bảng 3.21. Phân bố tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân có nguy cơ 10 năm
bệnh mạch vành lớn hơn 20% 72
Bảng 3.22. Đặc điểm nguy cơ tim mạch cao trên bệnh nhân kháng aspirin so
sánh theo giới 73
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm nguy cơ tim mạch cao kết hợp 56
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ tim mạch theo giới 57
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ kết hợp 58
Biểu đồ 3.5. Mức độ nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành 59
Biểu đồ 3.6. Phân bố tuổi của đối tƣợng nghiên cứu theo giới 61
Biểu đồ 3.7. Phân bố BMI của đối tƣợng nghiên cứu theo giới 62
Biểu đồ 3.8. ≥ ≥20% 64
g aspirin chung và theo giới 65
Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ kháng aspirin theo nhóm tuổi 66
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ kháng aspirin theo các mức BMI 67
Biểu đồ 3.12. Tỷ lệ kháng aspirin trên đối tƣợng nguy cơ tim mạch cao 68
Biểu đồ 3.13. Tỷ lệ kháng aspirin theo mức độ suy tim 70
Biểu đồ 3.14. Tỷ lệ kháng aspirin khi phối hợp các yếu tố nguy cơ 71
Biểu đồ 3.15. Tỷ lệ kháng aspirin theo mức độ nguy cơ 10 năm BMV 72
Biểu đồ 3.16. Đặc điểm nguy cơ cao trên bệnh nhân kháng aspirin 73
Biểu đồ 3.17. Đặc điểm các YTNC trên bệnh nhân kháng aspirin 74
Biểu đồ 3.18. Kháng aspirin liên quan đến tuổi ≥70 76
Biểu đồ 3.19. Kháng aspirin liên quan đến bệnh nhân có nguy cơ cao 77
Biểu đồ 3.20. Ngƣng tập tiểu cầu liên quan BMI 79
Biểu đồ 3.21. Kháng aspirin liên quan đến số đo vòng bụng 80
Biểu đồ 3.22. Kháng aspirin liên quan đến chỉ số WHR 81
Biểu đồ 3.23. Ngƣng tập tiểu cầu với ADP trên các mức nguy cơ BMV 83
1
Các yếu tố nguy cơ tim mạch
yếu tố nguy cơ
yếu tố nguy cơ
thay nhƣ
đƣờng, béo phì ,
thế giới với 1844 trích dẫn liên quan trên dữ liệu PubMed tính đến 15 tháng 7
năm 2013 [83]. Phân tích gộp về kháng aspirin đã cho thấy những đặc điểm
nổi bật của giảm đáp ứng với aspirin là giới nữ, tuổi cao và nồng độ
hemoglobin thấp. Tỷ lệ kháng aspirin là 5,2% đến 69% trên bệnh nhân
động mạch vành ổn định, 22.5% đến 83,3% trên bệnh nhân h
đột quỵ,
9% đến 65% trên bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên. Tái phát các biến cố
tim mạch có liên quan đến kháng aspirin (OR = 2,1; 95%CI = 1,4 – 3,4;
p<0,001) [145].
Hiện tại kháng aspirin đƣợc nghiên cứu ít ở Việt Nam và chƣa có
nghiên cứu về kháng aspirin , vì
vậy đề tài “Nghiên cứu tình trạng kháng aspirin ở
” nhằm :
1. Đánh giá
được aspirin.
2. Đánh giá mối liên quan giữa kháng aspirin và một số
được
aspirin. 3
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Nghiên cứu INTERHEART từ 52 quốc gia và nghiên cứu
INTERSTROKE từ 22 quốc gia trên toàn cầu cho thấy 9 yếu tố nguy cơ
(YTNC) đóng góp vào hơn 90% nguy cơ nhồi máu cơ tim (NMCT) và đột
quỵ bao gồm: hút thuốc lá, rối loạn lipid máu (RLLP), tăng huyết áp (THA),
đái tháo đƣờng (ĐTĐ), béo bụng, yếu tố tâm lý - xã hội, mức tiêu thụ rau
quả, mức uống rƣợu và hoạt động thể lực hàng ngày [10], [102], [143].
Nghiên cứu các YTNC tim mạch ở Việt Nam xác định tỷ lệ đã chuẩn
nam và 40% ở nữ), cao nhất ở châu Âu là 54%, châu Mỹ 48%, châu Á 30%,
châu Phi 23%) [138]. Tỷ lệ tăng CHO (lớn hơn hoặc bằng 5,2mmol/l) ở Việt
Nam là 14,5% đến 21% [124].
: tăng
lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) gây ra BMV thể hiện rõ nhất ở những
ngƣời có tăng cholesterol gia đình. Trong những ngƣời này, BMV xuất hiện
sớm và thƣờng xảy ra ngay cả khi không có đầy đủ các YTNC khác.
Triglycerid (TG) tƣơng quan đáng kể với CHO toàn phần, LDL-C,
lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) và với các YTNC khác nhƣ béo phì, THA,
ĐTĐ, hút thuốc lá. Ngƣời tăng triglycerid máu có nguy cơ gia tăng bệnh tim
mạch nhƣng chƣa giải thích đƣợc một cách độc lập do tăng triglycerid.
Mức độ thấp của HDL-C liên quan đến tăng tỷ lệ mắc bệnh tim mạch
và tử vong. Mức HDL-C cao ngƣợc lại làm giảm nguy cơ này. Giảm 1%
HDL-C có liên quan với tăng 2-3% nguy cơ BMV [93].
Hiện nay trên thế giới có hơn 346 triệu ngƣời mắc ĐTĐ. Tới năm 2030
con số này có khả năng tăng gấp đôi. Gần 80% các trƣờng hợp tử vong do
ĐTĐ là ở các quốc gia thu nhập thấp và trung bình [139]. Tỷ lệ glucose máu
lớn hơn hoặc bằng 6,1 mmol/l ở Việt Nam từ 1% đến 9,8% [124].
5
: ba phần tƣ số
bệnh nhân ĐTĐ chết vì các bệnh do vữa xơ động mạch. Tỷ lệ tử vong do
bệnh tim mạch trong bệnh ĐTĐ cao hơn mƣời lần so với những ngƣời không
có bệnh ĐTĐ. Ở bệnh nhân ĐTĐ, đại thực bào thực bào hạt LDL-C nhanh
hơn, thúc đẩy quá trình glycosyl
[30].
1.1.1.4. Thừa cân và béo phì
Theo WHO, trong khu vực Châu Âu, khu vực Đông Địa Trung Hải và
khu vực châu Mỹ có hơn 50% phụ nữ thừa cân [139]. Tỷ lệ thừa cân và béo
nhiều calo, nhiều chất béo bão hòa, nhiều muối, không đủ nƣớc, tiêu thụ
nhiều rƣợu bia. Lƣợng chất xơ cao ăn vào hàng ngày cũng liên quan với giảm
nguy cơ của BMV và đột quỵ so với chế độ ăn
tăng triglycerid và huyết áp [127], [131].
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ tim mạch không thay đổi đƣợc
1.1.2.1.
Nguy cơ phát triển BMV và NMCT tăng lên theo độ tuổi cho cả hai
giới. Ở bất kỳ mức độ LDL-C nào thì nguy cơ BMV ở ngƣời cao tuổi đều
tăng hơn so với ngƣời trẻ tuổi. Mặc dù tuổi là một yếu tố quan trọng, xác suất
mắc BMV thay đổi tùy theo sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ bổ sung
khác nhƣ THA, RLLP, ĐTĐ, thừa cân và béo phì, hút thuốc lá, hạn chế hoạt
động thể lực, chế độ ăn uống không hợp lý [72], [134].
nữ . Kết quả
là dƣới
7
nam giới cùng tuổi. Sau 65 tuổi tần số mắc
BMV ở phụ nữ tăng lên một phần ba. Nguy cơ phát triển BMV giảm 35-50%
nếu điều trị bổ sung estrogen. Điều này một phần đƣợc giải thích bởi tác
dụng của estrogen làm tăng HDL-C, giảm LDL-C và lipoprotein (a), tăng quá
trình ôxy hóa LDL-C, fibrinogen và homocystein [97], [134].
1.1.2.3. Tiền sử gia đình:
Di truyền đƣợc coi là một yếu tố nguy cơ vì nó đã đƣợc quan sát thấy
khuynh hƣớng vữa xơ động mạch gia đình, đặc biệt là tiền sử của BMV trong
các thành viên gia đình trƣớc tuổi 55 (nam) và 65 (nữ) dẫn đến tăng lên nguy
cơ tim mạch tổng thể. Một số RLLP di truyền (tăng cholesterol máu gia đình)
trực tiếp gây ra vữa xơ động mạch sớm [134].
1.1.3. N cao
Nguy cơ tim mạch cao đƣợc định nghĩa khi có bệnh động mạch vành
Aspirin đƣợc hấp thu 80-100% ở dạ dày và phần trên của ruột non, tỷ lệ
gắn với protein huyết tƣơng là 49%, thể tích phân bố trong huyết tƣơng
(lít/kg) là 0,15 ± 0,03. Tác dụng bắt đầu có sau uống 30 phút, thời gian bán
hủy 20 phút, nồng độ đỉnh trong máu đạt đƣợc sau 2 giờ. Khi dùng hàng ngày
với liều 75-100mg có nồng độ ổn định trong máu sau 7 ngày. Aspirin vào cơ
thể đƣợc chuyển hóa thành acetic acid và salicylate bởi men esterase ở mô và
máu. Dạng có hoạt tính salicylate đƣợc thải trừ nguyên vẹn (khoảng 10%)
hoặc dƣới dạng các hợp chất tan trong nƣớc khác (ester và ether glucoronides
15%, salicyluric acid 75%, gentisic acid <1%) qua thận. Độ thanh thải
(ml/phút/kg) là 9,3 ± 1,1. Sự đào thải salicylate xẩy ra trong vòng chuyển hóa
đầu tiên, thời gian bán hủy 2-19 giờ tùy thuộc liều aspirin.
Tiểu cầu là tế bào không nhân nên không có khả năng tổng hợp protein
mới. Aspirin ức chế không thể đảo ngƣợc men COX-1 nên tác dụng của
aspirin trên tiểu cầu kéo dài hết thời gian sống của tiểu cầu trong hệ thống
tuần hoàn (7
9
. Khi dừng aspirin, hoạt động của men COX-1 hồi
phục chậm song song với mức độ sản sinh tiểu cầu mới. Tác dụng của aspirin
uống hàng ngày là tác dụng cộng dồn, liều >30mg/ngày có tác dụng ức chế
>95% ngƣng tập của tiểu cầu. Các lý do trên giải thích lý do tại sao aspirin
với thời gian bán hủy 20 phút, uống thuốc liều thấp, ngày một lần lại có tác
dụng ức chế ngƣng tập tiểu cầu hoàn toàn và ổn định .
1.2.2. [121]
Phòng ngừa tiên phát:
-
-
.
10 năm >20% theo thang điểm
nguy cơ Framingham.
máu cục bộ (OR = 0,76; 95%CI = 0,63 - 0,93, p = trên nam
giới đ 14%
(OR = 0,86; 95%CI = 0,78 - 0,94, p = 0,01) và giảm 32 %
trong NMCT (OR = 0,68; 95%CI = 0,54 - 0,86, p = 0,001) [38].
Năm 2008, Gasparian và cộng sự phân tích tổng hợp hiệu quả của
aspirin trong phòng ngừa các biến cố tim mạch từ dữ liệu MEDLINE,
EMBESE, DARE. Tổng hợp có 6 nghiên cứu và một số phân tích gộp, mặc
dù có 4 nghiên cứu chỉ ra sự quan trọng của aspirin trong phòng ngừa nguyên
phát nhƣng phân tích gộp trên 95456 bệnh nhân với 54% là nữ, thời gian theo
dõi trung bình 6,4 năm cho thấy không có liên quan với nguy cơ đột quỵ,
bệnh tim mạch, tử vong do mọi nguyên nhân khả năng do phần lớn bệnh
nhân có nguy cơ tim mạch thấp. Trái lại, aspirin trong phòng ngừa thứ phát
đã chứng minh rõ hiệu quả bảo vệ đối với các biến cố tim mạch [62].
11
). Trong
phòng ngừa , aspirin làm giảm 12% tỷ lệ các biến cố mạch máu
nghiêm trọng (0,51% aspirin so với 0,57% mỗi năm, p = 0,0001),
chủ yếu do giảm khoảng một phần năm NMCT không gây tử vong (0,18 %
so với 0,23% mỗi năm, p < 0,0001). Trong phòng ngừa thứ phát, aspirin làm
giảm biến cố mạch máu nghiêm trọng nhiều hơn (6,7 % so với 8,2% mỗi
năm, p < 0,0001), với tăng không trong đột quỵ xuất
huyết nhƣng giảm khoảng một phần năm trong tổng số biến cố đột quỵ
(2,08% so với 2,54% mỗi năm, p = 0.002) và trong các
vành (4,3% so với 5,3% mỗi năm, p < 0,0001) [34].
Năm 2009, Jeffrey và cộng sự phân tích tổng hợp về hiệu quả của
aspirin phòng ngừa thứ phát trên bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên. Dữ
liệu tổng hợp từ MEDLINE, EMBASE, COCHRANE, ATC bao gồm 18
nghiên cứu với 5269 bệnh nhân. Tổng hợp cho thấy có 251 (8,9%) bệnh nhân
chung cứ 1000 bệnh nhân đái tháo đƣờng aspirin, 109 biến cố tim
mạch nặng đƣợc phòng ngừa và có 19 biến cố xuất huyết nặng xảy ra [43].
Năm 2012, Seshasai và cộng sự phân tích tổng hợp từ dữ liệu
MEDLINE, COCHRANE, Clinical Trial (tới tháng 06/2011). Nhóm nghiên
cứu cho thấy với thời gian theo dõi trung bình 6,0 ± 2,1 năm trên 100000
Copyright: Tài liệu đại học ©