ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGÔ NGỌC THẮNG

TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CYCLOBUTANE
NUCLEOSIDE MỚI

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
Hà Nội - 2011
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGÔ NGỌC THẮNG TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CYCLOBUTANE
NUCLEOSIDE MỚI

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 604427

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: GS. TSKH. ĐẶNG NHƯ TẠI Hà Nội – 2011 Lời Cám Ơn

Tổng hợp phần vòng cyclobutane 10

1.3.2.

Tổng hợp phần bazơ 1,2,3-triazole 13

1.3.3.

Phản ứng acyl hóa chọn lọc lập thể với xúc tác enzyme 16

1.4. Định hướng tổng hợp 17
Kết Quả và Thảo Luận 18

2.1. Tổng hợp hợp chất trung gian chìa khóa azide 18
2.2. Tổng hợp các dẫn xuất cyclobutane nucleoside 21
2.3. Các đặc trưng cấu trúc của các cyclobutane nucleoside 27
Thực Nghiệm 37

Kết Luận 53

Tài Liệu Tham Khảo 54

Phụ lục 61ii

Mục lục hình và bảng
Hình 1.1: Cấu tạo của virus 4

Bảng 2.1: Các sản phẩm và hiệu suất của phản ứng “Click” 21

Bảng 2.2: Các dẫn xuất cyclobutane nucleoside thu được 25

Bảng 2.3: Dữ kiện phổ của N3F1 31
1

Mở Đầu
Virus là nguyên nhân gây ra các bệnh nguy hiểm như viêm gan B và
C, cúm A và B, herpes, AIDS, Một số bệnh do virus gây ra có thể được
ngăn ngừa bằng vaccine. Tuy nhiên, bệnh do nhiễm HIV hiện nay chưa có
vaccine và không có liệu pháp chữa trị hoàn toàn, đặc biệt tỉ lệ người ở độ
tuổi thanh niên mắc bệnh cao.
Hiện nay các thuốc dùng trong liệu pháp chữa trị virus HIV gồm có:
thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược là các nucleoside (NRTIs), thuốc ức
chế enzyme phiên mã ngược không phải nucleoside (NNRTIs), thuốc ức chế
enzyme protease (PIs), thuốc ức quá trình dung hợp của virus. Trong
khoảng 30 năm trở lại đây, trọng tâm phát triển thuốc chống HIV là nghiên
cứu các thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược là các nucleoside (NRTIs).
Cho tới nay, có 7 dẫn xuất nucleoside và 1 dẫn xuất nucleotide được Cơ
quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug
Administration: FDA) cấp phép dùng trong điều trị HIV. Ngoài ra, rất
nhiều dẫn xuất nucleoside khác đang được thử nghiệm lâm sàng trên
người. Tuy nhiên do virus có khả năng tự biến đổi để kháng thuốc cho nên
nỗ lực nghiên cứu và tìm ra loại thuốc mới là rất cần thiết và cấp bách. Mặt

mã hoá cho các protein cần cho virus sinh sản trong chu kì xâm nhiễm của nó. Phức
hợp bao gồm acid nucleic và vỏ capsid được gọi là nucleocapsid. Một số loại virus
còn có màng bao (envelop).

Hình 1.1
: Cấu tạo của virus
Virus có tính kí sinh nội bào bắt buộc, chúng chỉ có thể sinh sản bằng cách
xâm chiếm tế bào sống khác vì chúng thiếu bộ máy ở mức tế bào để tự sinh sản.
Trong số đó, các retrovirus có tính chất đặc biệt đó là khản năng phiên mã hệ gene
RNA của nó thành DNA bởi enzyme phiên mã ngược (reverse transcriptase RT),
DNA virus sau đó được tích hợp vào DNA của tế bào chủ. Do tính chất đặc biệt này
mà RT là đích tấn công quan trọng trong việc nghiên cứu thuốc chống virus, đặc
biệt là HIV.
Quá trình sao chép của retrovirus, như HIV, cơ bản gồm có 5 giai đoạn
chính. Đầu tiên, virus gắn và xâm nhập vào màng tế bào bằng cách dung hợp lớp vỏ
của nó với màng tế bào chủ. Nhờ quá trình dung hợp (fusion), nucleocapsid được
đưa vào và giải phóng bộ lõi gene RNA của virus vào tế bào bị nhiễm. Tiếp đó,
RNA được phiên mã thành DNA nhờ enzyme phiên mã ngược RT. DNA này sau đó
5

được chèn vào DNA nhiễm sắc thể của tế bào chủ bởi enzyme integrase. Hệ gene
của virus được biểu hiện trong quá trình sinh tổng hợp của tế bào tạo ra các protein
virus. RNA và protein virus “lắp ráp” lại và thoát khỏi tế bào chủ bằng cách “nảy
chồi” (budding), lớp vỏ bọc lipid được kéo theo ra từ màng tế bào. Các virus mới
tạo ra tiếp tục đi lây nhiễm các tế bào lành bệnh; mỗi tế bào bị nhiễm virus có thể
sản xuất ra hàng nghìn virus mới và nhanh chóng lây lan ra toàn bộ chủ thể nhiễm
virus.

Hình 1.2
: Quá trình sao chép của retrovirus trong tế bào chủ [54]
Hình 1.3:
Cơ chế ức chế RT của các dẫn xuất nucleoside [13]
Nhược điểm của NRTIs là triphosphate cũng như mono và diphosphate
nucleoside đều có ái lực với các enzyme của tế bào, cho nên nó gây ra tác dụng phụ
ở người được điều trị. Thêm vào đó, các virus có khả năng biến đổi cao dẫn đến
giảm hiệu quả của thuốc và kháng thuốc [4, 21, 28, 49]. Nhiều loại thuốc với cơ chế
tác dụng và mức độ kháng thuốc khác nhau được dùng kết hợp để làm tăng hiệu quả
điều trị bệnh. Do những hạn chế đó, nỗ lực tìm ra các thuốc trị bệnh mới với hoạt
tính mạnh hơn và ít gây tác dụng phụ hơn vẫn là rất cấp bách trong việc nghiên cứu
và phát triển phương pháp điều trị HIV cũng như các bệnh khác do virus gây ra.
1.2. Định hướng nghiên cứu
Rất nhiều các dẫn xuất nucleoside đã được tổng hợp dựa trên sửa đổi vòng
carbohydrate và/hoặc phần bazơ. Đáng chú ý, khi phần đường được thay bởi vòng
carboxylic, tức là nguyên tử oxi được thay bằng nhóm CH
2
, các dẫn xuất thu được
có hoạt tính mạnh hơn và bền hơn dưới tác dụng của enzyme phosphorylase –
enzyme làm phân hủy liên kết glycoside [14, 32, 56]. Rất nhiều các dẫn xuất của
8

nhóm hợp chất này đã được tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính, bao gồm các hợp
chất chứa vòng cyclopropane [40], cyclobutane [20], cyclopentane [7], cyclohexane
[20, 53]. Một số đã được dùng làm thuốc chống virus như aristeromycin A [46],
neplanocin A [8], abacavir [29], baraclude [43], và lobucavir [24]. Các dẫn xuất cyclobutyl nucleoside được chú ý nghiên cứu khi oxetanocin A
được phát hiện có hoạt tính chống virus mạnh [47]. Hướng nghiên cứu này đã dẫn

N
N
OH
O
NH
2
O
HO
HO
OH
N
N
N
O
NH
2
Brevidin Ribavirin
1,2,3-triazole TSAO

Thêm vào đó, dẫn xuất 1,2,3-triazole gần đây được chú ý nghiên cứu và tổng
hợp nhiều do khả năng tổng hợp đơn giản và hứa hẹn nhiều hoạt tính quý báu như
chống HIV, chống vi trùng, chống dị ứng [3, 10, 50, 52].
Mặt khác, một số dẫn xuất N- và C-nucleoside có chứa dị vòng, cũng là các
tác nhân chống virut và chống khối u, điển hình là Showdomycin, Tiazofurin,
Pyranomycin và Ribavirin.
10 Trên cơ sở đó, tôi đề xuất ý tưởng tổng hợp một số dẫn xuất cyclobutane
nucleoside mới có phần bazơ là vòng 1,2,3-triazole.

Phản ứng giữa alkyne đầu mạch và alkene với sự có mặt của phức cation
Au(I) án ngữ không gian làm xúc tác cho ra cyclobutene với khả năng chọn lọc cấu
tạo cao [38]:

Muối cobalt xúc tác cho phản ứng cộng hợp [2+2] giữa alkene vòng như
cyclopropen hoặc cyclohexene và alkyne giữa mạch với độ chọn lọc hóa học cao
tùy thuộc vào bản chất của alkene và phối tử tạo phức với xúc tác [26]:
12 Một trong các phương pháp thông dụng để tổng hợp các cyclobutane và
cyclobuten là phản ứng quang hóa cộng hợp đóng vòng [2+2] của olefine và
acethylen với enone vòng và lactone α,β-không no. Ưu điểm của phản ứng này là
khả năng khống chế lập thể sản phẩm tạo ra, chất đầu đơn giản, và không cần xúc
tác đắt tiền [2, 5, 15, 18, 45]:

13

1.3.2. Tổng hợp phần bazơ 1,2,3-triazole
Phản ứng cộng hợp đóng vòng lưỡng cực 1,3 Azide-Alkyne Huisgen là phản
ứng cộng hợp tạo vòng 5 1,2,3-triazole từ azide và alkyne. Phản ứng được phát hiện
bởi Huisgen [30].

Alkyne 1 phản ứng với azide 2 tại 98
0
C không dung môi sau 18h cho ra sản
phẩm 3 là hỗn hợp của 2 đồng phân thế 1,4 và 1,5 [44].


Khác với quá trình cộng hợp đóng vòng đồng thời như ở trường hợp không
có xúc tác, ban đầu đồng acetilide được tạo ra từ 1-alkyne. Hợp chất cơ đồng sau đó
cộng hợp với azide để tạo ra hợp chất trung gian vòng 6 cạnh. Quá trình này làm
giảm năng lượng hoạt hóa của phản ứng đi rất nhiều so với trường hợp không có
xúc tác, do đó tốc độ phản ứng tăng và có thể xảy ra ở nhiệt độ thường. Do cơ chế
không phải là phản ứng cộng hợp 1,3, phản ứng này được gọi là phản ứng cộng hợp
15

azide-alkyne xúc tác Cu(I) (Copper(I)-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition
(CuAAC)).
Gần đây, phức pentamethylcyclopentadienyl ruthenium clorua [Cp*RuCl]
được công bố là có khả năng xúc tác cho phản ứng cộng hợp đóng vòng azide-
alkyne [9]. Không giống như CuAAC, RuAAC tạo ra sản phẩm là đồng phân 1,5 và
có thể thực hiện được với các alkyne trong mạch để tạo ra 1,2,3-triazole có 3 nhóm
thế. Phản ứng với xúc tác Ruthenium được cho là đi theo con đường sau [9]:

Trong những năm gần đây, phản ứng “Click” được ứng dụng rất rộng rãi,
nhiều phương pháp tổng hợp và điều kiện phản ứng khác nhau đã được khảo sát
16

nhằm nâng cao khả năng ứng dụng của phản ứng này trong từng trường hợp cụ thể
[19, 22, 36, 41, 55, 57].


tBuPh
2
SiCl
imidazole
DMF
NH
3
/MeOH
O
O
O
Cl
Cl
h
EtOAc
O
O
O
Cl
Cl
O
O
O
Zn
AcOAc
OH
OH
OH
OAc
OTBDPS

tương đối khắc nghiệt. Hệ phản ứng cần được chiếu đèn UV với công suất cao
(1000 W) để giảm thời gian phản ứng và thực hiện ở nhiệt độ thấp (-60
0
C). Để duy
trì điều kiện này trong thời gian nhiều giờ là rất khó khăn và nguy hiểm. Khi bộ
phận làm lạnh không đạt hiệu quả cần thiết hay có trục trặc nhỏ nhiệt độ của hệ
phản ứng sẽ tăng lên rất nhanh, hệ quả là dung môi bị cháy và làm nổ hệ phản ứng.
Gần đây, Huet và các cộng sự đã hiệu chỉnh phương pháp trên để có thể thực hiện ở
điều kiện êm dịu hơn. Thay vì đi từ acetylene, 1,2-dichloroethene được sử dụng làm
chất đầu. Theo phương pháp này, phản ứng quang hóa cộng hợp đóng vòng [2+2]
của 1,2-dichloroethene và acide maleic được thực hiện khi chiếu đèn UV 400 W tại
nhiệt độ phòng, hệ thống đèn được làm mát bằng nước [18]. Trong phản ứng này,
cả hai đồng phân Z- và E-1,2-dichloroethene có thể được sử dụng. Sản phẩm tạo ra
là hỗn 3 đồng phân 2.

Cả 3 đồng phân đều được khử với Zn hoạt hóa để thu được cis-Cyclobut-3-
ene-1,2-dicarboxylic anhydride 3 [18].
Diol 4 thu được khi khử anhydride 3 bằng LiAlH
4
trong THF. THF được làm
khan bằng Na kim loại và chuyển tiếp luôn sang hệ phản ứng trong môi trường khí
Ar. Phản ứng xảy ra toàn lượng. Muối vô cơ tạo ra sau khi thêm KOH được rửa