1H> GIẢO I)ỊJC VẢ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
Trường Đại học Khoa học Tự nhiên
• • • •
PHAN ĐÌNH LONG
TỔNG HỢP, NGHIÊN cứu CÂU TRÚC VÀ
THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT
• • •
SỐ DẪN XUẤT FURAN CHỨA NITƠ
Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ
Mã sỏ: 01 -04-02
LUẬN VÀN 1 HẠC Sỉ KHOA HỌC HOA HỌC
• • • •
Cấn hộ lurỡng (lẫn:
P(ỈS. rs. Nguyễn Đình Triệu
Mà Nói • 1999
MỤC LỤC
M ỏ đau
Trang
1
Chiroiig 1. Tổng qiuin
2
1 . 1. Cấu tạo vòng furan và 1,3,4-oxadiazol
2
1.1.1. Cấu tạo vòng íiuaiì
2
1.1.2. Cấu lạo và tính chất của dị vòng 1,3,4-oxadiazol
6
1.2. Các phương pháp tổng hợp
10
1.2.1. Tổng hợp cac hidrazon
2.5.1.1. Hidrazol và dẫn xuất
27
2.5.1.2. Hiclrazit và dẫn xuất
28
2.5.2. Phổ tử ngoại
29
2.5.3. Phổ khỏi lượng
30
2.6. Thử hoại tính sinh học
35
Chương 3. I hực nghiệm
37
3.1. Tổng hợp 5-nitrofurfurol
37
3.2. Cấc hidrnzon
38
3.2.1. 5-Niíioí\ii furyliclcii hiclm/on 38
3.2.2. 5-Nitroiurfiiryliclen semicacbaz
이
ì 38
3.2.3. Tổng hợp 5-nitrofuifuryliclen thiosemicacbaz
이
ì 39
3.2.4. Tổng hợp rur[iuyliclenhiclrazoiì 39
3.2.5. Tổng hợp f
니
ríuryliden semicacbnzoii 39
3.3. Tổng hựị) axit 2-íuroic 40
3.3.1. Phương pháp A 40
3.3.2. Phương pháp B 41
có chứa iìitơ còn có khả năng khấng kluúỉn tốt như 5-nitr(Ặirfurol. Nhận thức được
vai trò quan trọng của các hợp chất dị vòng chứa nitơ nên chúng tôi quyết định chọn
đề tài “ Tổng hợp nghiên cứu cấu tạo và hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất f IIran
chứa ni tơ'，.
Nhiệm vụ cụ (hể:
1. Tổng hợp cấc hicJraz
이
1，hidrazit và dẫn xuất chứa vòng oxodiazol.
2. Nghiên cứu mối quan hệ giữa cấu tạo với tính chất vật lí của các chất tổng
hợp được như lính chất phổ tử ngoại，hổng ngoại, phổ khối lượng và một số tính chất
vật lí thông Ihirờng khác.
3. Nghiên cứu hoạt tính kháng khuÁn của một sô hợp chất tổng hợp được.
Chương 1
TÔN
( ；
QUAN
1.1.Cấu tạo vòng furan và 1
，
3，4 - oxadiazol.
L l . L C ấ ĩi tạo vòng fu ra n
[5j.
Furan là một vòng 5 cạnh chứa một dị tố oxi về mạt hình thức cũng như phần
cis-dien như phân từ xiclopentaclien. Nhưng về bản chất và đặc tính hoá học lại
khíác hẳn nhau. Chẳng hạn xiclopentadien là hộ liên hợp, nhưng không có cấu tạo
thơm, trong khi đó dị vòng furan thể hiện tính thơm.
Theo quan diểm cùa thuyết obital phan tử thì các furan được mô tả như một hệ
thống cấu tạo phảng với bốn nguyên tứ cacbon ở trạng thái lai tạo Sp2 và một dị tố
oxi có cạp electron không liên kết.
Mỗi nguyên tử cacbon sir dụng ba obital lai tạo Sp2 để tạo liên kết a với hai
nguyên tử cacbon bên cạnh (hoặc với một cacbon và một dị tố) và với một nguyên tử
và sự đóng góp đấng kể của cấc cấu inìc cộng hương phân cực vào sự tồn tại của
chúng.
Nhir vậy, rõ ràng độ Ihơm cua dị vòng furan phụ thuộc vào cạp electron không
chia sẻ mà cỉị tô oxi đóng góp vào hộ thống electron 71 của vòng.
Cấu trúc của vòng riiran đa được lìghicii cứu bằng các phương pháp vật lí hiệĩi
đại. qua đó cũng chứng minh đíìy đủ đậc tính thơm của vòng furan.
Phổ hổng ngoại của vòng furaii cho hấp thụ vòng c = c, C -O và CH [7], [44].
1 800 -7- 1500 cm'1 . Vùng dao động nén.
1 600 -f 1300 cm 1 , Đặc trưng cho dao động vòng.
Các vạch đậc trung cho cấc dao dộng được biểu diễn dưới cấc bảng sau dAy.
Bang Ị • T rill số đạc trư n g c=c\ c o tro n g vò n g í III nu.
Hợp chất
Dung mỏi
vr=( v(,c (cni ')
F11 ran
CHCụ
lắ50, 1487， 1381
F11 ran thế ở vị trí 2
CHCI,
1611-1558
，
1512-1470
，
1495
니
977
Furan thế ở vị trí 3
lỏng tinh khiết
1562
，
一
H ngoài mặt plìẳng.
Bảng 3. Tần số đặc trưng C -H clao động ngoài mặt phẳng.
Hợp chất Dung môi
Vc-M (cnv1)
Furan thế
ờ
vị trí 2
CHCI
；
925
土
4，884
土
2
，
835-780
Furan thế ở vị trí 2
lỏng
960-915
，
890-875
，
780-7-725
Furaii thế ở vị trí 2
KBr
955-065
，
887-860
，
cùa furan Ằmnx
= 207 nm. Khấc với benzeii Xmnx = 256 nm và gần giống butađien
ẢWỈÌX
= 217 lim.
Ngoài I*a trong phổ của chúng còn có bước nhảy 11
—>
71* của cấc điện tử n cùn dị tố
nluĩng cirờng độ rất yếu.
Khi có mặt các nhóm thố ankyl ở lìhan di vòng chỉ làm đich chuyển ít các CƯC
đại hấp thụ về phía sóng dài, íìhưng có mật của các nhóm thế gây ra hiệu ứng liên
hợp với vòng thơm (
一
CHO, COR, COOH, N 0 2, NH2, Cl, Br…) làm chuyển dịch
mạnh cấc cực đại về phía sóng dài.
Ví dụ: Furan
Ả,ììiìK =
207 um Bmax = 9100
2- Brom furnn
入
, , , = 216 IÌIÌ1 eIliax = 9800
Filin lì furnnclehil
入
,,,:,x = 227 nm Blliax = 300
Dung môi cũng anh hường đến cực đại hấp (hụ của phổ tử ngoại vòng íuran.
Phố cống huủng lừ nhân [45].
Phổ cộng hưởng từ nhan 'H và nc của
nghiên cứ
니
，dộ chuyểỉì dịch lìoấ học của 1II
thơm.
bền vững của cnc hợp chất thơm mang tính bền vững của các hợp chất mang bản
chất Ihơm, pic của ion này thực lố là pic mạnh nhất, tmng phổ nó khổng nhỏ hơn
39%. Cấc ion tương ứng với các pic còn lại trong phổ không phải là nhiều và cirờng
độ rất không đấng kể pic của ioiì cl với m/e = 29 rất đặc trưng cho vòng furan nó
đirợc hình thành lừ ioiì pliíìn tử.
( ) ：
+
a
니 그
CH=()Ỉ
A
H C = ()+
d m/e = 2
Đối với cấc dẫn xuất ankyl của chúng có khuynh hướng thuận lợi là tách một
phần gốc ankyl để tạo ra i
이
ì dị vòng 6 cạnh tương ứng.
( r
째
-
II'
klìỏ Xíiy
I
R
()
Ưu thế lớn 、()
Cấc hợp chất vòng ngưng lụ có khuynh hướng vỡ dị vòng trước, chứng tỏ phần
dị vòng kém bền hơn vòng benzen.
Ví du:
CO
của chúng tăng lên nhiều so với khi không có nhóm thế. Theo [2] điện tích và độ đài
vòng 1,3,4-oxađiazol và 2-Metyl- 1,3,4-oxađiazoI nhirsau:
- 1 >36 ỊSJ.
세
，324
N -
내
\b348
()，02 IX' — I I
0
，
I7
-0,202 N
11— C
0
，
I75
,12
ỊS| -0,06^
0,059 c—CH
Kết qua tính toấn cho thấy vòng
electron Iren !ìg
니
yên lử và khoảng
1,3,4-oxađiazol không thật đổng phẳiìg. Mạt độ
cncli liổn kết giữa clúing không đồng đều như
vòng benzen. Mạt độ electron cùa nguyên lử oxi tương đối lớn, chứng tỏ cặp
electron không phân chia của nguyên lử oxi tham gia liên hợp yếu với các liên kết
dôi trong vòng. Điều này phù hợp với kết luận nêu trong [42].
Phổ hồng ngoại của các hợp chất chứa vòng 1
，
3
，
4-oxađiazol
và 2-amino-5-(2,3,5-li iobcnoyl-ịl-D-rihoruraiìosyl-1,3,4-oxađiazol trong KBĩ cho
thấy trong trường hợp Ihứ nhất cấc vạch đạc trưng cho vòng oxadiazol có tần số ở
1593, 1600 và 1632 cm
시
, còn trong trường hợp thứ hai bị lẫn với các vạch đặc trưng
của vòng benzen ử vùng 1453 - 1615 cm 1 [28].
Phổ tử ngoại của cấc hợp chấí chứa vòng 1
，
3
，
4-oxađiazol đă được nghiêĩì cứu
trong nhiều công trình, theo [I I ] phổ tử ngoại của dãy 2,5-điaryl l
，
3
，
4-oxađiazol có
thể xuất hiện hai hoặc ba băng sóng với hệ só tắt phân tử đều vào khoảng 104. Đối
với phổ tử ngoại của các hợp chất 2
시
ììetyl-5-R-1
，
3
，
4-oxađiazol (R = CH3, phenyl, p-
nitro phenyl, quinolyl-2) vị trí của cấc bãng sóng đặc trưng cho sự chuyển mức năng
luợiìg 71
•N
^ c - c r)n<
c 6h scn
q ,h 5n c o
Trong khi đó theo tác giá [ I 8J phổ khối lượng của I -(2-phenyl-1,3,4-oxađiazol)
peflopropan hoạc peflohcptan có cấc hướng phân cắt chủ yếu như sail
：
s
N-
C6I ls -c
-N
KI
( /
C(,HsCC) -f N* + Các sản phẩm khcK
(ỉ)
V
C6H5
m
ivTVc = 105
CO
Và
N- -N
C()I ụ
一
c
C-R,.
()
(ll) -i+/c = 77
N- -N
C6H
4-oxađiazol，tín hiệu
của proton còn lại trong vòng có cấc giíì trị như sau:
R C H , C 2H5
n-C 3H7 c 6h 5c h 2
^ppin
8,53 8,48
8,43
8,26
Khi thay thế cá hai nguyôii lử hidro trong vòng bằng nhóm metyl thì phổ 2,5-
dimetyI- 1,3,4-oxađiazol chỉ còn một vạch duy nhất ứng với độ chuyển dịch hoá học
5 = 2,40 ppm của nhóm
CH}
[48].
So
sáiìh phổ 'H -N M R của 5-fomyl-2-metyl-
1
，
3,4-oxađiazol và của 5-fomyl-2-phenyl-1,3,4-oxađiazol trong C D C I3, thì tín hiệu
cùa proton ở nhóm CHO trong trường hợp thứ hai chuyển dịch mạnh về phía trường
yếu hơn so vưi trirờng hợp thứ nhất và có giá trị là 10,10 ppm. Điều này cho thấy
vòng 1,3
，
4-oxactiazol cổ tính thơm và có tính hút electron.
1.2. Các p illio n g phấp tổng hợp
II、 / II
A r-C I IO +
二
N —
II II
-h 2o
1- 1
[ỎH I I ị
Xúc lác sử dụng ở đây tlìơờiìg là axetat natri. Trong quá trình phản ứng việc
khống chế pH là rất quan trọng vì phan tử aryl hidrazin có thể tạo muối trang môi
trường axit mạnh. Và như vậy:
1
广
-f
A I - N H — N II2 A r-N H — NU 3
Sẽ ảnh lurởiìg đến quá trình liếp theo.
Phản úììg của cấc anđelìit thơm với hidrazin tr
이
ìg môi trường kiềm [46]. Tuy
nhiôn sản pham này kcni bén và clễ dàng tách Iìitơ đổ tạo hiđrocacbon thơm.
Ar-CH O + H2N —N il2 A 1 CH3 -f N2
Cơ chế phả lì ứng xay ra như sail
：
A r
I
; —A r
10
R-Cl 1=0 + I I2N-N H —c — N ỉl2 -gjM-t1 R-CH =N-N H — c — NI12
Ì - - ll2()
표
1.2.2. Tống
liỢỊ)
các
liid ra z it
[3기，14기.
R: phenyl, ím.yl
，
p-nitro-pheiiyl, p-clo-pheiiyl.
Ở đây eíyl ortho-foniiat dược dùng dư vì chất này vừa là tác nhân phản ứng với
hidrazit, vừa là tấc nhânđóiìg vòng.
Sau đó vào nãm 1959, cũng bằng phương pháp trên A.P.Grekop và O.P.Svaika
[50] đã tổng hợp thêm một loại dẫn xuất 2-aryl - l
，
3
，
4-oxađiazol.
Tuy nhiên, phương phấp trên không thu được 2-(4-amilìo-phenyI)- 1,3,4-
oxacliazol, bởi vì ortho este đã phản ứng với các nhóm amino và metroxyl của vòng
benzei). Vì vậy để khắc phục điểm trên, A. p. Grekop và opsaika [50] đã điều chế 2-
(4-nitro phenyl)- 1,3,4-oxađiazol theo phương pháp trên, rồi thực hiện chuyển hoấ
nhóm lìitro như sau:
ư u điểm nhất của phương pháp này là từ dạng muối điaz
이
li ta có thể chuyển
hoá thành nhiều nhóm thế khấc ở dạng nhAii thơm.
Tổng hợp các dẫn xuất thế hai lần:
Phương phấp phổ biến nhất để tổng hợp các dẫn xuất có hai nhóm thế ở vị trí 2
và 5 của vòng 1
，
3
，
4-oxaciiazol In 111 ực hiện phản ứng đóng vòng diaxylhidrnziii lìhỏ
tác nhân tách ĩiirớc.
Theo công trình [50] quá trình tổng hợp được thực hiện theo hai giai đoạn:
- Giai đoạn 1: diều chế diaxyhidrnzin.
oxadiazol cũng được die
니
chế bằng phirưng phấp trên.
Cơ chế đóng vòng đã được O.P.Svaika [50] nghiên cứu bằng phương pháp đồng
vị đáiìh dấu. Tấc giả đã chứng minh rằng việc tách mrớc của axylhictrazin xay ra
theo hai hirớĩìg sail
：
13
UN
NU
H N —— NH
Q 1
씨
) (
UN —— N1
샀 > 교
Q>II.S
Af()rKZ)"N()r
ir II
ụ
f
\
6
h
c)
C 6
H C
NO
2
SO.DMPA
-IIOII
Khi thay thế pocụ bằng QHụPOCI; (phenyl điclophotphoric) có mặt DMFA,
hiệu suất đạt lới 91% với R; R，là phenyl và đạt 90% với R là p-metyl phenyl [20].
Ngoài các phương pháp đóng vòng qua hai giai đoạn người ta đa tổng hợp 1,3,4-
oxacliazol trực tiếp từ hidrazit qua một giai cloạn. Khi đó tác nhân oxyl hoá đồng thời
cũng là các lác nhan dóng vòng. Chầng hạn í ác giả đã dùng tác lìhân vừa đóng vòng
vừa axyl hoá là clohiđrat của imiđoeste (rong dung môi trơ hoặc octoeste [ 12, 13].
N
N
K c íl K
ᄀ
Hc
KCONHNH：
K'C(()C2I^ ) 3
ímng đó R: phciiyl, o-mctoxiphenyl, p-clophenyl; R，: metyl, etyl.
14
Khi đóng vòng p-C(>H4-(C O N ỈINH 2)2 Irong ctyl orthofomiat, các tác giá cồng
trình [37] đã thu được |>bis-( 1,3,4-oxadiazol -2-yl) bcnzen:
p ᅳ C JL r—(CONIiNII;)
lic(()c2iụ)3
N N
N
N
\ ( r
Theo tài liệu [33], phản ứng đóng vai trò bằng tác nhân R,c (OEt)3 thu được
dẫn xuất oxadiazol với liiêu xuất đat lới 91 %.
*N>v .C II-a )N II-N I!/
N
K 人 o 入 Ph
Nhung cấc nhóm thế khấc nhau thì phán ứng có thể không qua giai đoạn trung
gian. Chảng hạ lì với K là p-X -C f>H s, (X = H, N 0 2, C l) phản ứng tạo ngay rn 1,3,4 -
oxadiazoi.
dẫn xuất I
，
3
，
4-oxađiazol bằng
của axit cacboxylic，khi chúng
N
N
15
Mới đây Beriger và Ernst I 16] đă thành công trang việc điều chế hợp chất chứa
hai vòng 1,3,4-oxađiazol dính liền nhau từ hiclrazin tương ứng:
CONIINIỈ
CSC12
►
DÌOXÍUÌ
Các dẫn xuất 2-R-5-NH2-l ,3,4-oxađiazol còn được điều chế từ một số dân xuất
của thiosemicacbazit nhờ tấc nhân khép vòng là chì oxit [14] [32].
R
R-
CONHNHCSNH
N
N
i r
Với R' =
人 S H
[371
Tóm lại, có thể tổng hợp cấc dẫn xuất của vòng 1,3,4-oxađiazol bằng nhiều
phương pháp. Trong đó chúng tôi đạc biệt quan tâm đến phương pháp theo hai giai
đoạn bởi plurơng phấp này khá lluiận lợi đế diều chế những chất gắn liền với đề tài
nghiên cứu của chúng tôi.
L3. T ính cliàt phổ của dẫn xuất fu ran.
1.3.1. Tính chất phố của lĩi(ỉrazoĩì
：
X
人
o
스
CH=N-NH:
X: H, NO
；
16
Quang phổ hổng ngoại.
Các hợp chất có cấu lạo kiểu nzometin cho những hấp thụ đặc trưng ở vùng
hổng ngoại. Theo sự nghiên cứu của nhiều tác giả những hợp chất azometin oxim,
hidrazon có đạc trưng hấp thụ vr=N ở vùng lừ 1690 — 1590 cm 1 [43] các đặc trưng
hấp thụ này còn phụ thuộc vào bản chất của những nhóm thế cạnh liên kết —C=N—
Chầíig lụm đối với các nhóm ihc mạch thẳng thì vr=N nằm ở vùng 1690—1660cm'1.
Đối với các nhóm thế là aryl thì vr=N ở vùng 1660
一
1615 cm'
ở vùng 1615 -1590 cm Thí dụ 2,4-đinitropheiìyl hidrazon
trong khi đó liidrazon mạch thang nhu.:
ciụ
^ c = n - n i i - c2iỉs
이
ì lương ứng với hấp thụ cực đại chuyển dịch về phía
sóng dài, Ihí dụ phenyl hidrazin cỏ
入
Imx = 280 Í111Ì và phenyl hydrazon có
入
max= 380 nm. Tuy nhiên sự dịch chuyển này phụ tluiộc vào bản chất của nhóm thế
có trong phân tử những nhóm thế làm tãng mạch của hệ liên hợp, sẽ làm cho đặc
trung hấp thụ dịch chuyển về phía sóng dài. Ngoài ra ở phổ tử ngoại thì chmg môi có
anh hưởng cíến cực đại hấp í hụ. Cùng một chất nhưng nếu như được đo trang các
dung môi khác lìhau, sẽ cho những cực đại hấp thụ khác nhau [40].
17
1.3.2. Tính cììất phổ của Ììidraỵií-
八
/ - c - n m - n i i 2
X: H, Br
Quang phổ hồng ngoại: Phổ hổng ngoại của hidiazit có đặc trưng hấp thụ 0 = 0 ,
VC=C) ở 1746 — 1630 cm i. v Nị| ở 3320 - 3181 cm 1 v(1Ị(furan) = 3200 — 3400 cm '1.
Ngoài ra đối với cấc dân XIIAt thế halogen còn có cấc hấp thụ ở 700—650 cm
시
.
Phổ tử ngoại.
Phổ (ử ngoại của hidrnzit kém đạc tririìg so với hidrazon các hấp thụ cực đại cỉia
các hidrazit tuoìig ứng với hidrazon tlurờng có bước sóng ngắn hơn.
Thí dụ: Furoylhidrazil có
XIÌÌ；ÌK =
216 nm
Fufurylicten hiclrazon có A.max = 334 nm
1.4. Hoạt tính kháng khuẩn của dẫn xuất 5-nitro-furfurol và 1,3,4-
oxađia/()L
thử nghiệm của một loạt ĩìhữiìg dÃn xuất hni lắn thế cùa oxadiazol.
丁
heo tài liệu này,
hầu hết Iihữug chất có nhóm thế nhân thơm hoặc dị vòng đều có khả năng kháng
khuẩn, có trường hợp hoạt tính rất cao. Do có khả năng kháng khuẩn cao nên một số
dẫn xuất của oxadiazol đã đuợc nghiên cứu sử dụng làm thuốc phòng chống bệnh
ung thư như 2-amino-5- (2,3,5-tri-o-penzoyl-D-ribofu-ranozyl)-1,3,4-oxadiazol hoặc
thuốc chống viêm lao nluf 2-R-amino-5-R，- 1,3
，
4-oxadiazol.
(R: aryl;
IV:
aryl, furyl) [27]
Nã 111 1959 A dolf và Erwin đã tổng hợp dược cấc dẫn xuất 2,5-điaryl- 1,3,4-
oxadiazol, trong số đó có một số cỏ lấc dụng khấng khuẩn [11]. Tiếp sau đó các lác
giả nhật bản 11.
丫 이
itam và vS.Akirn đã tổng hợp thành công cấc dẫn xuất 2-(5-niíro-
2-ĩuryl) vinyl-5-R - 1,3,4-oxadiazol với K là các nhóm CH3, furyl, CH3OC4H4, v.v
Cấc hợp chất này có hoạt tính kìm hãm sự phát triển của cấc loại vi khuẩn
Eschevichiacoli, Staphylococcus anreus và Trichomonas Vaginalis [38]. Khi thay
thê nhóm R trong các hợp chất trên bằng cấc nhóm amino hoặc cho sẽ thu được các
dẫn xất mới có tác dụng kháng khuẩn và diệt nấm hoạt tính kháng khuẩn của một số
dẫn xuất của axií 2(5-R 1,3,4-oxadiazolyl-2) benzoic và một số hợp chất khấc chứa
vòng 1
，
3
，
4-oxacliazol được nêu (rong cấc tài liệu [15], [2].
Theo [37] lại cho biết cấc axetamil thế chửa vòng oxadiazol có hoạt tính khấng
oxadiazol công í hức chung:
R = Q H S; 4-Br-C6H
냐
; 2
，
3,4-CIC0H,
R ’ = 4 -2 [C 0H
나
và 2-naphtyl.
Việc nghiên cứu hoạt tính sinh học cua hợp chất này đã chỉ ra rằng chủng có tác
dung điều hoà sinh ínrửng đối với cây lún mì [39].
20
Chương 2
CIS()2ArCII
、
CS2/KOIl
C-NHNHSO
SH X c r
X: Br, Cl; Ar: C0H S; R: CH3, C2H5
\ y
C1S()2AiCH,
-c n h n h 2
ᅳ
^
II z
()
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
Để đạt dược mục đích mà đề tài đặt ra chúng tôi đã tiến hành một dãy các phản
ứng theo sơ đồ 1 và 2 sau đây.
So đổ 1. Tổng hợp 1,3,4-oxadiazol.
-CH=r
n ii2- n h - s o 2
■ 니 으 " C H
3
-NH -C-N Ho
II
()
Copyright: Tài liệu đại học ©