đặt vấn đề
Louise Brown - đứa trẻ đầu tiên trên thế giới ra đời từ kỹ thuật thụ tinh
trong ống nghiệm tại Anh năm 1978 đã đánh dấu một bước đột phá trong điều
trị vô sinh, mang lại niềm hy vọng được làm cha, làm mẹ cho hàng triệu cặp
vợ chồng vô sinh. Kỹ thuật này ngày càng phát triển nhanh chóng và không
ngừng được hoàn thiện ở nhiều nước trên thế giới [24].
Song song với sự phát triển vượt bậc của kỹ thuật thụ tinh trong ống
nghiệm là các kỹ thuật liên quan, đặc biệt là kích thích buồng trứng - mét
trong những tiến bộ chính trong điều trị vô sinh ở nửa sau thế kỷ 20. Với sự
phát triển của các thuốc kích buồng trứng và các phác đồ kích thích buồng
trứng, kết quả của thụ tinh trong ống nghiệm ngày càng được cải thiện.
Nếu nh kích thích buồng trứng thành công có mang mét ý nghĩa đặc biệt
quan trọng trong kỹ thuật hỗ trợ sinh sản thì đáp ứng kém với kích thích
buồng trứng đang là một khó khăn trong thô tinh trong ống nghiệm [19].
Khả năng đáp ứng của buồng trứng với gonadotropin giảm dần khi
tuổi bệnh nhân càng tăng lên. Tuy nhiên, chóng ta vẫn quan sát thấy một
tình trạng không đáp ứng với gonadotropin trên bệnh nhân trẻ tuổi. Bệnh
nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng không phải là nhóm đông
nhất [19]. Việc tiên đoán chính xác những bệnh nhân có nguy cơ đáp ứng
kém với kích thích buồng trứng có thể gióp cho thầy thuốc thay đổi chế độ
kích thích buồng trứng phù hợp nhằm đạt kết quả tối ưu nhất [43]. Vì vậy,
việc tìm hiểu đặc điểm và các yếu tố liên quan của nhóm bệnh nhân này
góp phần quan trọng trong việc xây dựng phác đồ điều trị và tiên lượng về
khả năng thành công của chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm.
1
Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Tìm
hiểu đặc điểm của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng
trứng tại trung tâm hỗ trợ sinh sản – Bệnh viện Phụ sản Trung ương”
với các mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích
buồng trứng tại trung tâm hỗ trợ sinh sản - Bệnh viện Phụ sản

TC xảy ra do dính vòi TC sau viêm nhiễm. Nhiễm khuẩn lậu cầu và Chlamydia
Trachomatis là nguyên nhân chính gây nên những rối loạn này. Một số nguyên
nhân khác gây nên VS là do bệnh lạc nội mạc tử cung, bất thường về giải phẫu,
các kháng thể kháng tinh trùng và một yếu tố khác chưa được biết tới [3].
Nguyên nhân chính dẫn đến VS nam là suy giảm sinh tinh có thể do di
truyền, hoặc do di chứng của bệnh quai bị và các vết sẹo ở thừng tinh xuất
hiện sau các nhiễm khuẩn lây qua đường sinh dục [3]. Theo tác giả Aribary
(1995) VS nam có tinh dịch đồ bất thường khoảng 35,2% [25].
* Ở Việt Nam
Theo điều tra dân số quốc gia năm 1982, VS chiếm 13% [12]. Theo
nghiên cứu (NC) của Nguyễn Khắc Liêu và cộng sự tại Viện Bảo vệ Bà mẹ
trẻ sơ sinh trong các năm 1993 - 1997 trên 1000 trường hợp vô sinh có đầy đủ
các xét nghiệm thăm dò về độ thông đường sinh dục nữ, về phóng noãn, về
tinh trùng, thống kê tỷ lệ VS nữ chiếm 54,4%, VS nam chiếm 35,6% và
không rõ nguyên nhân 10% [12]. Trong sè VS nữ theo tác giả, nguyên nhân
do tắc vòi TC là 46,7%. NC của Phạm Như Thảo (2003) tại Bệnh viện Phụ
sản Trung ương cho thấy nguyên nhân VS nữ do tắc vòi TC là 58,6% [20].
Nguyên nhân chủ yếu dẫn đến VS nam là do rối loạn sinh tinh [6]. Theo
Trần Đức Phấn (2001) trong số các cặp vợ chồng VS có 44% có tinh dịch đồ
bất thường [16]. Theo Phạm Như Thảo (2003), 58,4% các cặp vợ chồng VS
có tinh dịch đồ bất thường [20].
4
1.2. Vai trò của trục: vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng
Chức năng của buồng trứng (BT) có liên quan mật thiết với hoạt động
của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng. Trong mối liên quan của
các hormon được chế tiết tại mỗi tầng nói trên, sự đồng bộ nhịp điệu chế tiết
được thực hiện hài hoà nhờ có cơ chế hồi tác [1].
1.2.1. Vùng dưới đồi
Vùng dưới đồi (hypothalamus) thuộc trung não, nằm quanh não thất 3
và nằm chính giữa hệ thống viền, tiết ra hormon giải phóng FSH và LH gọi là

và tiếp tục bài tiết estrogen.
1.2.3. Buồng trứng
Mỗi phụ nữ có 2 buồng trứng nằm ở 2 hố chậu. BT có rất nhiều nang
noãn, số lượng nang noãn này giảm rất nhanh theo thời gian, đến tuổi dậy thì chỉ
còn khoảng 400.000 nang. Trong suốt thời kỳ sinh sản chỉ có khoảng 400 - 500
nang phát triển tới trưởng thành và phóng noãn hàng tháng, số còn lại bị thoái
hoá [3], [5], [51].
BT hoạt động chịu sự kiểm soát của tuyến yên qua 2 hormon hướng
sinh dục FSH và LH. Buồng trứng có 2 chức năng: chức năng ngoại tiết tạo ra
noãn và chức năng nội tiết tạo ra các hormon sinh dục.
6
* Chức năng ngoại tiết (sinh noãn)
Nang noãn nguyên thủy có đường kính 0,05 mm. Dưới tác dụng của
FSH nang noãn lớn lên, chín. Nang noãn chín có đường kính xấp xỉ 20 mm.
Noãn chứa trong nang này cũng chín và chịu tác dụng phân bào. Noãn chín có
đường kính khoảng 100 µm. Dưới tác dụng của LH nang noãn chín phóng ra
1 noãn chín có thể thụ tinh được vào giữa chu kỳ kinh nguyệt [2], [3].
* Chức năng nội tiết (chế tiết hormon sinh dục)
BT chế tiết ra 3 hormon chính: estrogen, progesteron và androgen là các
hormon sinh dục có nhân steran nên còn được gọi là các steroid sinh dục.
Estrogen do các tế bào hạt các lớp áo trong của nang noãn bài tiết trong
nửa đầu CKKN và nửa sau do hoàng thể bài tiết ra.
Progesteron do các tế bào hạt của hoàng thể chế tiết ra.
Các tế bào rốn của BT chế tiết androgen.
Các hormon của nang noãn và cả hoàng thể đủ để làm thay đổi NMTC
giúp cho phôi làm tổ và nếu như người phụ nữ không thụ thai thì cũng đủ gây
ra kinh nguyệt [2], [5], [30].
1.3. Sự phát triển nang noãn và sự trưởng thành của noãn
Sự phát triển và trưởng thành của noãn không thể tách rời với sự phát
triển và trưởng thành của nang noãn trong BT của một người phụ nữ [23].

- Các lớp tế bào hạt bao quanh noãn (Cumulus and corona radiate cells)
1.3.2. Sự hình thành và phát triển của noãn (Oogenesis)
Sự phát triển của noãn là sự hình thành, lớn lên và trưởng thành của
noãn. Quá trình này bắt đầu từ rất sớm trong bào thai và chấm dứt vào tuổi
mãn kinh của người phụ nữ, gồm có 4 giai đoạn:
- Nguồn gốc ngoài cơ quan sinh dục của tế bào mầm nguyên thủy và sự
di chuyển các tế bào mầm vào cơ quan sinh dục.
- Sù gia tăng số lượng các tế bào mầm bằng gián phân.
- Sự giảm chất liệu di truyền bằng giảm phân.
- Sự trưởng thành về cấu trúc và chức năng của noãn.
* Cấu trúc của noãn
Giai đoạn trước khi chín, noãn là một tế bào hình tròn lớn có nhân
tương đối to. Nhân này được gọi là nang mầm. Noãn bào được bao quanh bởi
lớp trong suốt gọi là vùng trong suốt. Lớp tế bào hạt bao quanh vùng trong
suốt và tạo thành các tia nhánh ăn sâu vào noãn bào, đó là đường vận chuyển
thông tin và cung cấp chất dinh dưỡng [3].
Noãn bào được bao bọc bởi một màng huyết tương. Màng này có nhiều
phần kéo dài ra tạo thành những vi lông mao. Dưới lớp màng tế bào là lớp hạt
có vai trò là một cơ quan nội bào bao vòng quanh [3].
Trong giai đoạn chín, các tia nhánh từ tế bào hạt thu lại do đó noãn có
thể phát triển thêm. Nang mầm biến mất, là bắt đầu noãn bào chín muồi.
Ngay trước khi noãn bào I được giải phóng ra khái nang noãn, nhân của nó
9
được phân chia giảm nhiễm và cực cầu thứ nhất được tách khỏi nhân. Sau đó
noãn bào I trở thành noãn bào II chỉ còn lại 23 nhiễm sắc thể. Vào cuối thời
kỳ phân bào nguyên nhiễm, noãn bào II loại cực cầu II ra ngoài để trở thành
tiền nhân cái có 23 NST [3], [5].
1.3.3. Sinh lý phóng noãn
Trong những ngày đầu của chu kỳ kinh (từ ngày thứ 1 đến ngày thứ 5)
có khoảng 100 nang noãn sẵn sàng đi vào sự lựa chọn (vượt trội) để chín. Trong

chuyển phôi còn có thể trữ lạnh và sử dụng lại sau này, góp phần gia tăng khả
năng có thai cho bệnh nhân với một lần KTBT. Ngoài ra phác đồ KTBT phù hợp
sẽ tạo điều kiện NMTC thuận lợi cho sự làm tổ của phôi [17], [21], [22], [36].
1.4.2. Nguyên lý của sự KTBT
- Gia tăng số lượng các nang noãn nhỏ phát triển đến giai đoạn trưởng thành.
- Vượt qua giai đoạn chọn lọc và vượt trội của các nang noãn.
- Giảm đi sự thoái hoá của các nang noãn và vì thế nhiều nang noãn phát
triển đến giai đoạn trưởng thành.
- NMTC được chuẩn bị tốt với estradiol được tiết ra từ các nang noãn,
thuận lợi cho quá trình làm tổ [9], [17], [21], [23].
1.4.3. Vai trò của LH và FSH trong KTBT
Sự phát triển nang noãn cần thiết cả FSH và LH. KTBT với một lượng
đầy đủ, phù hợp FSH và LH là rất quan trọng cho sự phát triển của nang noãn.
Nghiên cứu sự phối hợp của FSH và LH trong quá trình phát triển của
nang noãn và sự ứng dụng của nó trong thực tế lâm sàng đã đưa đến các khái
niệm về "giá trị ngưỡng” FSH và "giá trị trần" LH [29], [41]. Sự phát triển
hoàn chỉnh và có khả năng thụ tinh của nang noãn chỉ xảy ra khi nồng độ FSH
vượt qua giá trị ngưỡng và nồng độ LH không nên vượt quá giá trị trần cần
12
thiết. Nồng độ LH thấp hơn giá trị trần sẽ dẫn đến sự phát triển nang noãn
kém và giảm sự sản xuất estradiol ở tế bào hạt. Tuy nhiên, nếu nồng độ LH
quá cao vượt quá giá trị trần, quá trình thoái hoá nang noãn gia tăng, kết quả
của chu kỳ điều trị kém và tần suất sẩy thai sớm tăng [22], [29], [41].
1.4.4. Đánh giá chất lượng noãn bào
Không có một sự thống nhất quốc gia về sự phân loại của noãn. Sự phân
loại hỗn hợp gò mầm noãn dưới đây sử dụng ở Bệnh viện đa khoa Boum Hall
ở Cambridge [3]. Tiêu chuẩn này cũng được áp dụng tại Trung tâm HTSS
Bệnh viện Phụ sản Trung ương.
- Noãn bào rất non: các tế bào gò mầm và tế bào vòng tia vẫn còn dày
đặc xung quanh noãn. Nếu noãn được phóng ra có thể thấy nhân to và túi

- GnRHa được cho từ đầu CKKN kết hợp với FSH.
- Chỉ định: bệnh nhân lớn tuổi hoặc tiền sử đáp ứng kém với KTBT.
14
N1/N21 chu
kú kinh
nguyÖt
hCG
LH < 5 IU/l
E2 < 50 pg/ml
GnRHa
FSH
1 th¸ng
- Ưu: ức chế tuyến yên Ýt hơn nên số đơn vị FSH ngoại sinh sử dụng Ýt
hơn PĐ dài.
- Nhược: kiểm soát sự xuất hiện đỉnh LH kém dẫn đến tỷ lệ phóng noãn
sớm và hoàng thể hoá cao hơn PĐ dài, thu được Ýt noãn hơn.
1.5.3. Phác đồ sử dụng GnRH đối vận
- KTBT bằng FSH từ ngày thứ 2 chu kỳ kinh nguyệt, GnRH đối vận bắt
đầu từ ngày thứ 6 – 7 của chu kỳ đến trước ngày chọc hút noãn.
- Ưu: thời gian điều trị ngắn, thuốc sử dụng Ýt hơn, kiểm soát được đỉnh LH.
- Nhược: tỷ lệ thai lâm sàng giảm nhẹ so với PĐ dài.
1.6. Các thuốc được sử dụng trong KTBT
1.6.1. Chất đồng vận (Agonist) của Gonadotropin Releasing Hormone
(GnRHa)
GnRHa là những chất tổng hợp có cấu trúc gồm một chuỗi polypeptid
gồm 10 acid amin, tương tự như GnRH trong cơ thể người. Tuy nhiên, người
ta thay thế 2 acid amin ở vị trí số 6 và số 10. Các GnRHa có tác dụng sinh học
và thời gian tác dụng cao hơn rất nhiều lần so với GnRH trong cơ thể [21],
[22], [32].
GnRHa khi tiêm vào cơ thể, ban đầu sẽ có tác dụng làm tăng tiết FSH,

Sử dông FSH tái tổ hợp làm:
16
- Kích thích phát triển các nang noãn
- Tránh được LH ngoại sinh
- Giảm sự xuất hiện đỉnh LH, tránh được hiện tượng hoàng thể hoá sớm
vì vậy cải thiện được chất lượng noãn [21].
Liều thuốc sử dụng phụ thuộc yếu tố tiền sử, tuổi và cân nặng của bệnh
nhân [21], [42].
* Chống chỉ định:
- UBT, u vó, u tử cung, u tuyến yên, u vùng dưới đồi.
- Phụ nữ có thai, cho con bó.
- Xuất huyết âm đạo không rõ nguyên nhân.
- Dị ứng thành phần của thuốc
- Suy BT nguyên phát.
- Nang BT hoặc BT to bất thường không phải do BTĐN.
- Dị dạng cơ quan sinh dục không thích hợp cho việc có thai [21], [22].
* Tác dụng không mong muốn:
- Hội chứng QKƯBT.
- Phản ứng tại chỗ tiêm: thâm tím, đau, đỏ, sưng, ngứa… [21], [22].
1.6.3. Human Chorionic Gonadotropin (hCG)
hCG là một gonadotropin do rau thai tiết ra, do cấu trúc hoá học có chứa
chuỗi β hoàn toàn tương tự như LH vì vậy có thể gây đáp ứng tương tự LH
lên nang noãn và noãn. Mặt khác, hCG dễ chiết xuất, tác dụng sinh học mạnh
hơn và thời gian tác dụng kéo dài hơn, nên thường được sử dụng thay thế LH
để kích thích sự phát triển của noãn và gây phóng noãn [21], [22].
17
hCG thường được cho vào thời điểm nang noãn đã phát triển tốt và
chuẩn bị phóng noãn. Liều sử dụng thường 5.000 hoặc 10.000 IU.
Các chế phẩm hCG hiện có: Pregnyl (Organon), Profasi (Serono) [21], [22].
* Chống chỉ định: Nghi ngờ khối u phụ thuộc androgen.

bên kia của nang nếu hình ảnh nang tròn. Đo cả 2 đường kính lớn nhất rồi tính
trung bình nếu hình ảnh nang không tròn [9].
Hình 1.5. Hình ảnh các nang noãn trên siêu âm vào ngày tiêm hCG
1.7.2. Đánh giá NMTC
19
Độ dày và hình ảnh NMTC cũng là một yếu tố cần đánh giá trong quá
trình phát triển nang noãn [9], [59].
20
* Cách đánh giá độ dày NMTC trên siêu âm
Độ dày NMTC được đo trên mặt phẳng siêu âm theo trục dọc giữa của
TC, đo từ chỗ tiếp giáp của lớp NMTC với cơ TC của một bên đối xứng qua
bên kia [9], [63].
Hình 1.6. Cách đo NMTC trên siêu âm [9]
* Sự phát triển của NMTC
Vào đầu chu kỳ, trước khi KTBT, NMTC thường mỏng ≤ 5 mm. Độ dày
NMTC tăng chậm trong vài ngày đầu của chu kỳ, tăng nhanh khoảng 1 - 2
mm/ngày vào 2 - 3 ngày trước phóng noãn, ở thời điểm phóng noãn NMTC
dày từ 10 - 14 mm [9],[49].
Nhiều NC đã ghi nhận tỷ lệ thụ thai cao hơn ở những phụ nữ có NMTC
dày và phát triển nhanh hơn. Ngoài ra, nhiều báo cáo cũng ghi nhận hiếm có
thụ thai khi độ dày NMTC < 6 mm [49], [63].
21
* Hình ảnh NMTC
Hình ảnh NMTC thay đổi theo từng giai đoạn của CKKN. Đầu chu kỳ,
NMTC thường có dạng phản âm đồng nhất với hình ảnh lòng TC là một
đường tăng sáng. NMTC có hình ảnh hạt cà phê (hình 3 lá) trong pha
nang noãn. Trong khi đó, trong pha hoàng thể, hình ảnh NMTC có dạng
tăng sáng đồng nhất [9], [49].
Ở giữa chu kỳ, hình ảnh NMTC được chia làm 3 dạng (Theo trung tâm
phụ khoa và vô sinh của Luân Đôn) [9].

xảy ra ở 15 - 20% các chu kỳ KTBT [9]
Đáp ứng kém với KTBT thường xảy ra ở những phụ nữ lớn tuổi, những
người có tiền sử phẫu thuật vùng bụng có dính gây co kéo, phẫu thuật trên BT
làm giảm thể tích mô lành của BT, lạc NMTC, suy BT sớm và trong một số
trường hợp không rõ nguyên nhân [9], [23], [37].
Các phương pháp xử trí đối víi các trường hợp đáp ứng kém bao gồm
[9], [37]:
- Tăng liều sử dụng ban đầu của gonadotropin.
- Sử dụng phác đồ KTBT ngắn, cực ngắn.
- Thuốc viên tránh thai 3 tháng, sau đó KTBT lại.
- Kết hợp sử dụng hormon tăng trưởng (GH).
- TTTON với noãn người cho, có thể nói đây là giải pháp hiệu quả nhất
cho các trường hợp đáp ứng kém và với phụ nữ lớn tuổi.
23
* Một sè yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng kém với KTBT bao gồm:
- Tuổi
Tuổi là một trong những yếu tố quan trọng để đánh giá và tiên lượng đáp
ứng của BT. Tuổi càng cao thì dự trữ của BT càng giảm do đó đáp ứng với
các thuốc KTBT giảm.
Theo Popovic ở Đan Mạch (2003) và Mathur ở Anh (2006) tuổi là yếu tố dự
báo có ý nghĩa với liều FSH, sè nang noãn và số noãn thu được khi KTBT [18],
[27]. NC của Van Rooij (2003) và Qublan (2005) cũng chỉ ra rằng: tỷ lệ có
thai trong TTTON còng giảm theo tuổi của phụ nữ [50], [62].
- Chỉ số khối lượng cơ thể (BMI)
BMI cũng có giá trị để đánh giá đáp ứng BT khi KTBT. Các NC của
Salha tại Anh (2001), Dechaud ở Pháp (2006) đã chỉ ra rằng BMI tăng > 30 sẽ
làm tăng liều FSH, tăng số ngày KTBT và thu được Ýt nang noãn ≥ 14 mm
vào ngày tiêm hCG [33], [52]. Ian D. Cook ở Anh (2006) cũng khuyên rằng
để TTTON đạt kết quả tốt thì 19 < BMI < 30 trước khi KTBT [8].
- Lạc NMTC

chu kỳ kinh nguyệt FSH/LH ≥ 3 thì nồng độ E2 vào ngày chọc noãn, số noãn
thu được và tỉ lệ có thai lâm sàng giảm hơn so với nhóm FSH/LH < 3 [54].
Cùng với xét nghiệm nội tiết ngày thứ 3 CKKN, đếm số nang sơ cấp
(Antral follicle count – AFC) và đo thể tích BT bằng SÂ cũng là một trong
những yếu tố dự báo có ý nghĩa về đáp ứng của BT khi KTBT. Theo
Muttukrishna ở Anh (2005), Keck ở Thuỵ sĩ (2005), Ng EH ở Trung Quốc
25