ĐẶT VẤN ĐỀ
Đa u tuỷ xương (ĐUTX) là một bệnh tăng sinh ác tính tương bào
(Plasma cells) chủ yếu trong tuỷ xương. Những tế bào này được biệt hóa từ các
tế bào lympho B và có khả năng sản xuất ra các globulin miễn dịch (Ig), gây ra
những rối loạn đặc trưng của bệnh. ĐUTX là một bệnh ác tính, tiên lượng xấu
và hiện nay chưa có khả năng chữa khỏi, [2], [9], [13], [14], [15], [17].
Muốn nâng cao hiệu quả điều trị, vấn đề đặt ra là cần thiết phải tiên
lượng bệnh và lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp. Việc phân chia giai
đoạn của bệnh nhân được chẩn đoán ĐUTX có nhiều quan điểm. Phân loại
giai đoạn theo Durie-Salmon được dùng hơn 30 năm nay, gồm các chỉ số như
hemoglobin, canxi, creatinin, protein đơn dòng, số xương bị tổn thương, tuy
nhiên có nhiều vấn đề nảy sinh trong việc ứng dụng phân loại giai đoạn theo hệ
thống này như phức tạp, khó khăn khi ước lượng tổn thương xương, cũng như
các chỉ số quan sát phụ thuộc nhau [34], [37]. Hiện nay, có một hệ thống phân
loại mới đơn giản hơn, chính xác hơn trong việc tiên lượng và lựa chọn phương
pháp điều trị phù hợp đó là hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS [40].
Nhằm tìm hiểu thêm về phân loại giai đoạn bệnh, và các yếu tố tiên lượng
bệnh, vì vậy mà chúng tôi tiến hành đề tài “ Nghiên cứu đặc điểm giai đoạn
bệnh theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS trong bệnh Đa u tuỷ
xương tại Viện Huyết học- Truyền máu - Trung ương ”. Với mục tiêu sau:
Tìm hiểu đặc điểm giai đoạn bệnh theo hệ thống phân loại giai đoạn
quốc tế ISS.
1
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Khái niệm và dịch tễ học ĐUTX.
Vào giữa thế kỷ XIX, các tác giả Jonh Dalrymple, Henry Bence-Jones
và William Mac Intyre lần đầu tiên mô tả bệnh ĐUTX ở một bệnh nhân (BN)
46 tuổi bị đau xương và một loại protein niệu bất thường được tìm thấy ở
bệnh nhân này [29].
Kahler đã mô tả triệu chứng lâm sàng và hình ảnh XQ xương về bệnh
chuyển đoạn NST, liên quan đến vị trí gen của Ig cho phép nhận biết một số
gen có nguy cơ gây ung thư trong ĐUTX.
Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy có một số yếu tố nguy cơ của bệnh
như tỷ lệ bệnh tăng theo tuổi, gặp ở nam nhiều hơn nữ và người da đen nhiều
hơn người da trắng [28]. Nhiều tác giả cho rằng tia xạ có thể là một yếu tố
gây bệnh, sự tiếp xúc với hoá chất như benzen, amian hay chất độc công
nghiệp và nông nghiệp có thể là yếu tố gây bệnh [19], [22], [30].
1.2. Nguồn gốc và cơ chế bệnh sinh ĐUTX
1.2.1. Nguồn gốc phát triển và sự ác tính hoá của tương bào:
Tương bào là dạng tế bào trưởng thành nhất của lympho dòng B.
Những tương bào ác tính chủ yếu khu trú trong tuỷ có mối liên quan chặt chẽ
với tổ chức đệm tuỷ xương. Ngược với các tương bào bình thường, tế bào ác
tính trong ĐUTX kém biệt hoá và có thể có hình thái của nguyên tương bào,
do đó thường có dấu ấn CD19, CD56, CD38, CD138 [19], [22]. Trong tuỷ
3
xương, tương bào ác tính và tế bào tổ chức đệm có sự hiệp đồng thông qua
tương tác với các phân tử dính, tiết ra các cytokin để hỗ trợ cho sự tồn tại và
phát triển của tương bào ác tính dẫn tới những biến chứng liên quan bệnh
ĐUTX [9], [19], [22], [26].
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh
1.2.2.1. Rối loạn tiết Ig bệnh lý
Sự tăng sinh ác tính của các tương bào sẽ làm tăng tổng hợp Ig và do
đó lượng protein toàn phần trong máu cũng tăng lên rất nhiều, thường là cao
hơn 80g/l và có thể vượt qua 100g/l [18]. Tuy nhiên lượng protein bình
thường cũng không loại trừ ĐUTX, đặc biệt là trường hợp chuỗi nhẹ. Protein
đó là những protein đơn dòng (protein M) bệnh lý trong huyết thanh hoặc
trong nước tiểu được phát hiện nhờ phương pháp điện di miễn dịch [7], [14],
[15], [17].
ĐUTX đủ là có cả chuỗi nặng, chuỗi nhẹ. Có những trường hợp ĐUTX
chuỗi nhẹ được tổng hợp quá nhiều và do trọng lượng phân tử thấp (25.000
cũng phải cân nhắc. Ở những bệnh nhân này khi duy trì bằng thalidomie
thường không đáp ứng. Tần suất xuất hiện mất NST 13 tăng theo giai đoạn
bệnh, có thể đạt tới 70% ở bệnh nhân lơxờmi cấp dòng plasmo [22], [34],
[57]. Chuyển đoạn 14q32 gặp ở 65-70% bệnh nhân, đa số là sự chuyển đoạn
giữa cỏc nhỏnh ngắn và chỉ phát hiện được bằng kỹ thuật FISH ( kỹ thuật cho
phép nhận biết các clone bất thường trong cả giai đoạn gián kỳ), 5 chuyển
đoạn hay gặp và ở giai đoạn sớm là t (4, 14)(p16, q32), t (11, 14)(q13, q32), t
(14, 16)(q32, q23), t (14, 20)(q32, q11). Trong nhóm chuyển đoạn 14q32:
5
chuyển đoạn t (4,14) có thời gian sống ngắn kể cả khi điều trị phác đồ chuẩn
và liều cao hoá chất (thời gian sống trung bình 26 – 32 tháng); bệnh nhõn có
chuyển đoạn t (14,16) cũng có tiên lượng xấu với thời gian sống chung là 16
tháng. Bất thường NST hay gặp là mất đoạn cánh dài NST 13 (13q
-
), mất toàn
bộ NST 13 (del 13) và chuyển đoạn 14q32, t (14,4), các tổn thương này có
thể đã ngăn cản tương bào ác tính biệt hoá, chết theo chương trình dẫn đến
sự tăng sinh và tích tụ trong tuỷ xương và kháng với điều trị. Ngược lại,
trường hợp chuyển đoạn t (11,14) tiên lượng tốt hơn sau điều trị hoá chất
thông thường là 50 tháng; và sau điều trị hoá chất tích cực có thể đạt thời
gian sống chung tới 80 tháng với tỷ lệ 88%. Nhóm đa bội có tiên lượng tốt
hơn về thời gian sống chung bao gồm thờm các NST +3, +5, +7, +9, +11,
+15, +19, +21, và bất thường cấu trúc hiếm gặp [2], [9], [13], [14], [15],
[22],[26], [30], [34], [57].
Bảng một số bất thường NST ( theo hematology 2006).
Nhóm nguy cơ Bất thường NST Thời gian sống thêm
trung bình
Xấu t ( 4 ;14) 24 ,7 tháng
t (14 ; 16)
Trung bình - 13q14 42 ,3 tháng
- Gan to (40%), lách to (15%), hiếm khi thấy hạch to.
- Bệnh nhân thường bị nhiễm trùng vì giảm hoặc không có globulin
miễn dịch bình thường.
- Tăng độ quánh huyết tương: chảy máu, giảm thị lực, nhức đầu, rối loạn
thị giác và có bệnh lý võng mạc.
1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng [2], [9], [13], [14], [15].
- Máu: Số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu giảm, tăng tế bào plasma
trong tuỷ
- Thay đổi thành phần protein huyết tương: Tăng protein, tăng gama
globulin, giảm Ig bình thường, giảm albumin, tăng protein C, IL-6, β2
microglobulin.
- Tổn thương bộ NST: 70% có karyotyp phức hợp: Monosomy và
trisomy ( thể đơn, thể 3 NST).
- X.Q xương: Tổn thương khuyết xương do tiêu xương hoặc loãng
xương; hình ảnh gãy xương bệnh lý.
8
1.4. Chẩn đoán
1.4.1. Chẩn đoán xác định:
Các tiêu chuẩn chủ yếu đều dựa trên ba đặc trưng cơ bản về tế bào, sinh
hoá và chụp X quang xương. Dưới đây là một số tiêu chuẩn thường được áp
dụng trên thế giới.
Tiêu chuẩn của Bart- Barlogie 1995 [24]
Tiêu chuẩn chính:
- Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức.
- Các tế bào thuộc dòng tương bào >30% trong tuỷ.
- Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu.
+ IgG > 35 g/l hoặc;
+ IgA > 20 g/l hoặc;
+ Chuỗi nhẹ > 1 g/24h trong nước tiểu.
Tiêu chuẩn phụ:
Đa u tuỷ xương không tiết: Chiếm khoảng 1% ở bệnh nhân ĐUTX để
chẩn đoán chắc chắn phải phát hiện protein M trong tương bào bằng phương
pháp miễn dịch nhuộm peroxidase hay miễn dịch huỳnh quang [49]
10
U tương bào ngoài tuỷ: Có sự tăng sinh tương bào ngoài tuỷ xương,
thường ở đường hô hấp trên. Chẩn đoán dựa trên sự phát hiện u tương bào
ngoài tuỷ xương và không có bằng chứng của sự tăng sinh tương bào trong
tuỷ [22], [49], [55].
Đa u tuỷ xương có xơ cứng xương: Triệu chứng chính là nhiều dây thần
kinh bị mất myelin do viêm mạn tính, đa số bệnh nhân có chuỗi nhẹ lamda.
Chẩn đoán dựa vào sinh thiết tổ chức xương xơ cứng [22], [26].
Đa u tuỷ xương typ IgD: Hơn 10% BN không phát hiện được đỉnh của
protein M khi điện di huyết thanh, thậm chí khi có protein M, kích thước của
đỉnh đó cũng nhỏ hơn so với typ IgA. Protein chuỗi nhẹ cú trờn > 90% trường
hợp, trong đó chuỗi nhẹ lamda gặp ở 90% trường hợp [22], [26].
Bệnh lý gama đơn dòng chưa có triệu chứng quan trọng (MGUS):
Tăng protein M trong đó : Ig A < 20 g/l, IgG < 30 g/l, protein chuỗi nhẹ trong
nước tiểu < 1 g/24h. Tỷ lệ tương bào trong tuỷ < 10%. Không có tổn thương
xương và triệu chứng khác [49],
1.4.2.2. Phân biệt với những bệnh khác:
Ngoài ra, cần phân biệt với trường hợp tăng tương bào phản ứng do
nhiễm virus, bệnh huyết thanh, bệnh u hạt, xơ gan. Trong những trường hợp
này, hình thái tương bào không rối loạn và không có mặt protein M. Sản
phẩm tiết Ig của chúng khác với ĐUTX. Chẳng hạn như trong viêm gan mạn
thấy tăng cả ba dòng IgA, IgG, Ig M [55].
1.4.3. Chẩn đoán giai đoạn
Trước đây, việc phân chia giai đoạn của bệnh nhân được chẩn đoán
ĐUTX có nhiều quan điểm. Từ năm 1975 phân loại giai đoạn theo Durie-
Salmon (D-S) [37] được dùng có giá trị trong dự đoán tế bào u phát triển,
11
12
III
Có một hoặc hơn trong các tiêu chuẩn sau:
Khối lượng u lớn
> 1,2 x 10
12
Hb < 85 g/l
Canxi máu >12 mg/dl ( > 3 mmol/l)
Tổn thương xương tiến triển
Protein M cao
IgG > 70 g/l
IgA > 50 g/l
Chuỗi nhẹ niệu > 12 g/24h
Phân loại giai đoạn theo D-S kết hợp với nồng độ Creatinin huyết thanh [37]
12
GĐ A < 177 àmol/l
GĐ B ≥ 177 àmol/l
Giai đoạn Phân loại giai đoạn theo ISS trong ĐUTX
I β2 M < 3,5 mg/l, Albumin ≥ 35 g/l
II 3,5 mg/l ≤ β2 M < 5,5 mg/l hoặc
β2 M ≤ 3,5 mg/l và Albumin < 35 g/l
III β2 M ≥ 5,5 mg/l
1.5. Tiên lượng
ĐUTX là một quá trình tiến triển bệnh với thời gian sống thay đổi từ
vài tháng đến vài năm, thời gian sống trung bình là 2-3 năm. Khoảng 25% BN
có thể sống 5 hoặc trên 5 năm, sống trên 10 năm dưới 5% [22], [24] [26],
[28], [30], [45] [51].
Phân chia giai đoạn lâm sàng theo Durie- Salmon dựa trên sự kết hợp
các yếu tố liên quan đến khối lượng u là một cách đánh giá tiên lượng bệnh,
tuy nhiên nhược điểm của phân loại giai đoạn theo hệ thống này phụ thuộc
Liều cao hoá chất Liều hoá chất quy ước
14
I 111 tháng 55 tháng
II 66 tháng 37 tháng
III 45 tháng 25 tháng
Ngoài ra, cú thờm một số yếu tố khác hỗ trợ để xác định bệnh ở giai
đoạn tiến triển hay ổn định: Chỉ số đánh dấu phóng xạ tương bào, nồng độ
protein C phản ứng, IL-6 huyết thanh, tổn thương xương, tổn thương NST.
Việc tăng nồng độ IL-6, LDH, protein C phản ứng, sự xuất hiện của hình thái
nguyên tương bào, mất một phần hay toàn bộ NST số 13, bất thường NST
(11q-, 14q+) là những yếu tố tiên lượng xấu [40].
Theo tác giả Mindy, những yếu tố tiên lượng xấu liên quan chứng tỏ
không đáp ứng với điều trị, thời gian lui bệnh và thời gian sống ngắn gồm: Có
suy thận; β2 M huyết thanh > 4 mg/l; Albumin huyết thanh < 30 g/l; LDH
huyết thanh > 200 àg/l; khối u tương bào > 1,2 x 10
12
tế bào/m; chuỗi nhẹ
lamda, typ IgD; có kháng nguyên CALLA [54]
1.6. Một số vấn đề về điều trị
Trong bốn thập kỷ qua, các nhà khoa học đã tìm ra nhiều loại thuốc có
hiệu quả đối với bệnh ĐUTX và nhận thấy trong điều trị ĐUTX nên sử dụng
phác đồ đa hoá trị liệu [20], [21], [22], [26], [27]. Một số phác đồ được sử
dụng rộng là VMCP (Vincristin, Melphalan, Cyclophosphamide và
Prednisone); VBAP ( Vincristin, BCNU, Adriamycin và Prednisone); hoặc
VMCP/VBAP. Năm 1984–1990 Barlogie, Alexanian và cộng sự mô tả phác
đồ VAD (Vincristin, Adriamycin và Dexamethason): Vincristin 0,4 mg (tổng
liều không quá 1,6 mg/ m2) và Doxorubicin 9 mg/m
2
pha trong 500 ml nước
muối 0,9% truyền tĩnh mạch trong 4 ngày, Dexamethasone 40 mg/ngày (1 –
bortezomib có hiệu quả với nhóm tiên lượng xấu kể cả bất thường NST (del
13) [26], [56]. Việc quyết định bắt đầu điều trị là xác định rừ giai đoạn bệnh.
Theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế (ISS): Bệnh nhân giai đoạn I không
có triệu chứng, hoặc u đơn độc không cần điều trị mà theo dừi. Bệnh ở giai
đoạn II trở lên hoặc triệu chứng tiến triển cần quyết định điều trị. Lựa chọn
phác đồ điều trị thích hợp. Đối với bệnh nhân trẻ (tuổi < 65), khụng cú cỏc
bệnh lý khác kèm theo: Lựa chọn phác đồ hoá chất liều cao và ghép tế bào
gốc tự thân. Bệnh nhân ≥ 65 tuổi, kèm theo các bệnh lý khác cần phải cân
nhắc: Thường dựng phỏc đồ MPT (Melphalan, Prednisolon và Thalidomide),
hoặc MP kết hợp với bortezomib (VMP) [38], [40].
Điều trị hỗ trợ: Là biện pháp không thể thiếu bên cạnh việc điều trị đặc hiệu
- Chăm sóc chức năng thận: Giảm canxi, giảm acid uric, trao đổi huyết
tương [19], [20], [47].
- Chống nhiễm trùng: Cú thể dùng gamaglobulin, nếu có nhiễm trùng thì
phải điều trị ngay [47], [55].
- BN thiếu máu: Truyền khối hồng cầu hoặc dùng erythropoietin.
- Điều trị tổn thương xương: Khuyến khích BN vận động nếu có thể
nhưng tránh gây ra chấn thương. Dùng Biphosphonate làm tăng chuyển
hoá của xương và trỏnh gõy huỷ xương. Trường hợp BN đau nhiều và
có tính khu trú có thể dùng tia xạ [21].
17
1.7. Tình hình nghiên cứu bệnh ĐUTX ở Việt nam.
Tại trung tâm Huyết học- Truyền máu thành phố Hồ Chí Minh, từ năm
1990 - 1992 có 0,38% BN ĐUTX trong số 2075 BN bị bệnh máu. 1/1994 -
6/1996 có 19 BN ĐUTX được chẩn đoán chiếm tỷ lệ 0,7- 0,8% (tại trung tâm
trên) [4].
Theo tác giả Trần Minh Hương tổng kết tại bệnh viện Bạch Mai số BN
ĐUTX chiếm tỷ lệ 1,9% (1997-1999) [11].
Năm 1992, Trần Ngọc Ân nghiên cứu dấu hiệu đau cột sống thắt lưng
ở 4 BN chẩn đoán ĐUTX và nhận thấy rằng biểu hiện này rất sớm ở cả 4 BN
Tiêu chuẩn chính:
- Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức.
- Các tế bào thuộc dòng tương bào > 30% trong tuỷ
- Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu
IgG > 35 g/l hoặc;
IgA > 20 g/l hoặc;
Chuỗi nhẹ > 1 g/24h trong nước tiểu.
Tiêu chuẩn phụ:
- Các tế bào thuộc dòng tương bào 10-30% trong tuỷ.
- Protein M tăng dưới mức trên.
- Tổn thương tiêu xương trên X Quang.
- Giảm Ig bình thường trong máu: (IgM < 0,5 g/l; IgA < 1 g/l; IgG
< 6 g/l).
20
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn phụ
hoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ.
Trong nhiều tiêu chuẩn của các tác giả đưa ra, chúng tôi sử dụng tiêu
chuẩn của Bart-Barlogie (1995) để chọn đối tượng nghiên cứu vỡ nú chặt chẽ
và có nhiều cách kết hợp các triệu chứng dễ dàng cho chẩn đoán.
BN có đủ tiêu chuẩn phân loại giai đoạn theo ISS:
- GĐ I: β2 M < 3,5 mg/l, Albumin máu ≥ 35 g/l
- GĐII: giữa I và III (3,5 mg/l ≤ β2 M < 5,5 mg/l, hoặc β2 M < 3,5
mg/l, Albumin máu < 35 g/l
- GĐ III: β2 M ≥ 5,5 mg/l
BN có đủ tiêu chuẩn phân loại giai đoạn theo Durie-Salmon:
- GĐ I: Tất cả các tiêu chuẩn sau:
Hb > 100 g/l, Canxi máu > 12 mg/dl ( < 3 mmol/l), X.Q xương bình
thường hoặc tổn thương đơn độc, Protein M thấp ( IgG < 50 g/l, IgA <
30 g/l, chuỗi nhẹ niệu < 4 g/24 h)
- GĐ II: Giữa I và III
kiện hoá trước khi ghép tế bào gốc tự thân.
22
Tiêu chuẩn chọn BN điều trị theo phác đồ VAD:
- Chọn 27/83 BN tuổi < 65 (26 - 64 tuổi)
- Giới: Nam 12 BN; Nữ 15 BN
- Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS (II và III).
Lý do chọn số bệnh nhân này vì có kế hoạch ghép tế bào gốc tự thân.
Phác đồ VAD: Vincristin 0,4 mg và doxorubicin 9 mg/m
2
pha trong
500ml nước muối 0,9% truyền tĩnh mạch trong 4 ngày. Dexamethasone 40
mg/ngày (1 - 4, 9 - 12, 17 - 20) nghỉ 4 tuần sau đó điều trị đợt tiếp. Sau mỗi
đợt điều trị làm các xét nghiệm để đánh giá hiệu quả của phác đồ.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu:
Nghiên cứu tiến cứu, mô tả, cắt ngang có kết hợp nghiên cứu hồi cứu.
2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu:
Chọn tất cả BN có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán của Bart-Barlogie(1995):
Phân loại nhóm BN theo tiêu chuẩn của ISS;
Phân loại nhóm BN theo tiêu chuẩn của Durie-Salmon;
So sánh phân loại giai đoạn bệnh ĐUTX theo ISS và Durie – Salmon;
So sánh phân loại giai đoạn bệnh ĐUTX theo ISS và Durie – Salmon;
Xác định một số thông số nghiên cứu:
- Huyết học: Nồng độ huyết sắc tố (Hb) (g/l), số lượng tiểu cầu (G/l), tỷ
lệ Plasmocyte trong tuỷ (%).
23
- Sinh hoá: Định lượng các Ig (g/l) ( IgG, IgA, IgM); định lượng protein
niệu (g/l); định lượng creatinin (àmol/l); canxi (mmol/l); LDH (U/l-
37
0
- Máy ly tâm.
- Ống nghiệm.
- Máy Capilarys Sebia (Pháp) để xét nghiệm điện di miễn dịch
- Tủ ấm Thermo (Mỹ ) ở 37
0
- CO2(5%) để nuôi cấy NST.
2.4. Các kỹ thuật áp dụng và tiêu chuẩn đánh giá
Các kỹ thuật xét nghiệm được thực hiện theo quy trình đang được áp
dụng tại khoa tế bào, khoa sinh hoá, khoa miễn dịch - di truyền, Viện Huyết
học – Truyền máu –Trung ương.
2.5. Phương pháp xử lý số liệu:
Số liệu được xử lý bằng các thuật toán thống kê y sinh học với phần
mềm SPSS 16.0, Epi info 6.04 của Tổ chức Y tế Thế giới.
Mô tả kết quả:
- Các biến định lượng được trình bày theo giá trị trung bình và độ
lệch chuẩn (X ± SD).
- Các biến định tính được trình bày theo tỷ lệ %.
25
Copyright: Tài liệu đại học ©