BỘ CÔNG THƯƠNG ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

CHƯƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHCN TRỌNG ĐIỂM QUỐC GIA
PHÁT TRIỂN CÔNG NGHIỆP HOÁ DƯỢC ĐẾN NĂM 2020
BÁO CÁO CHUYÊN ĐỀ
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CÔNG NGHỆ ĐỀ TÀI

“Nghiên cứu quy trình công nghệ oxy hóa glucose thành
gluconic acid và chế tạo các muối kali-, natri- và calci gluconat ”

Mã số: CNHD.ĐT.007/09-11
Chủ nhiệm đề tài : PGS.TS. Trần Thị Như Mai
Cơ quan chủ trì đề tài: Trường ĐHKHTN - ĐHQG Hà Nội 9801-1

HÀ NỘI – 2012

BỘ CÔNG THƯƠNG ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN CHƯƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHCN TRỌNG ĐIỂM QUỐC GIA
PHÁT TRIỂN CÔNG NGHIỆP HOÁ DƯỢC ĐẾN NĂM 2020

ĐỀ TÀI: Nghiên cứu quy trình công nghệ oxy hóa Glucose thành Gluconic acid
và chế tạo các muối Kali, Natri và Calci Gluconat

Mã số: CNHD.ĐT. 007/09-10, 10-11 BÁO CÁO CHUYÊN ĐỀ: TỔNG QUAN TÀI LIỆU Chủ nhiệm đề tài PGS.TS. Trần Thị Như Mai
Người thực hiện PGS.TS. Trần Thị Như Mai


este vòng là glucono delta lacton (C
6
H
10
O
6
). (a) (b)
Hình 1: (a) Mô hình của axit gluconic và (b) dạng cân bằng của nó

Axit gluconic là axit không bay hơi, không độc, là một axit yếu, sự phân ly của nó
trong nước được đặc trưng bằng giá trị pKa nằm trong khoảng 3.5 đến 3.8. Do đó
sự phân ly của các gluconat trong nước được dự đoán là hoàn toàn. Glucono-delta-
lacton thuỷ phân chậm trong dung dịch nước đến khi đạt cân bằng với axit
gluconic. Ở nồng độ 10% thì trạng thái cân bằng axit gluconic/lacton là 80/20.
Axit gluconic và các dẫn xuất của nó là các chất có mặt trong t
ự nhiên. Axit
gluconic có mặt trong các loại quả, mật ong, trà kombucha (nấm hồng trà) và rượu
vang. Trong cơ thể động vật có vú, cả axit D-gluconic và 1,5-lacton của nó đều là
các chất trung gian quan trọng trong quá trình chuyển hóa cacbohydrat [119,126,
133].
Một số thông số vật lý, hoá học quan trọng của axit gluconic, glucono-delta-lacto
và một số muối gluconat được dẫn ra ở bảng 1:

Bảng 1: Các thông số vật lý, hoá học quan trọng của axit gluconic
và một số dẫn xuất
Chất Nhiệt độ
nóng chảy

3.70
Natri gluconat 205-209
(phân huỷ ở
≥ 210°C)
613.1 1.789 590

3.70
Canxi gluconat 120 731.1 0.3-0.65 35 3.70
Kali gluconat 174-176
(phân huỷ ở
180°C)
613.1 0.8

450-1000

3.70

Trong công nghiệp thì axit gluconic được sản xuất bằng quá trình oxi hoá D-
Glucozơ với sản lượng khoảng 1.000.000 tấn/năm [133].

1.1.2. Các ứng dụng và tính chất dược dụng của axit gluconic
Axit gluconic là chất không ăn mòn, không bay hơi, không độc, và là axit hữu
cơ êm dịu. Do có mùi thơm mát đặc trưng nên nó được áp dụng nhiều trong công
nghiệp thực phẩm, chế biến đồ uống giải khát, rượu, nước trái cây [111, 119]…
Axit gluconic và muối natri gluconat có khả năng tạo phức vòng càng (chelator) rất
hiệu quả trong môi trường pH kiềm, được đánh giá là tốt hơn cả các cấu tử tạo
phức truyền thống như EDTA, NTA và các chất tạo phức khác. Đặc trưng này được
khai thác trong các ứng dụng làm sạch kim loại, trong các quá trình gia công nhôm
và sắt, đặc biệt là các vật liệu bao bì đự
ng thực phẩm, dược phẩm và làm chất tẩy

này. Mười năm trở lại đây đã có một nghiên c
ứu đáng ghi nhận ở Nhật Bản sử dụng
natri gluconat để bổ sung cho natri clorua trong các protein chiết từ thịt của cá.
Natri gluconat được sử dụng như chất thay thế các photphat trong quá trình gia
công Surimi (thịt cá đã thái nhỏ) để làm tăng độ trắng và tính đàn hồi của sản phẩm
cá.
Một quá trình nhằm cải thiện độ mềm của thịt đã được phát triển bởi các nhà
khoa học trong trung tâm nghiên cứu thịt độ
ng vật US. Quá trình làm mềm hoạt
hoá canxi sử dụng các sản phẩm đã tiêm canxi để hoạt hoá các enzym làm mềm.
Trước kia người ta thường dùng canxi clorua, nhưng những nghiên cứu gần đây đã
cho thấy canxi gluconat cũng cho hiệu quả tương tự. Natri và kali gluconat có ảnh
hưởng độc đáo lên vị giác: các tính chất không làm đắng khi sử dụng cùng chất làm
ngọt nhân tạo, chẳng hạn như saccarit, đường hoá học và aspartam.
Natri gluconat đôi khi còn được sử dụng nh
ư một sản phẩm thay thế đường và
dùng trong các đồ uống ăn kiêng. Các chất làm ngọt nhân tạo, Aspartam, khi được
dùng một mình có nhược điểm là làm ngọt lâu và có xu hướng lưu lại lâu trên lưỡi,
chất lượng vị giác của nó có thể được cải thiện để giống đường mía hơn bằng cách
thêm natri gluconat. Kali gluconat cho thấy là làm mất vị ngọt của lactozơ đã thuỷ
phân mà không gây ra vị đắng hay làm mất hương vị
.
Các ứng dụng thực phẩm là một lĩnh vực tiềm năng góp phần vào việc phân bố
các gluconat và glucono-delta-lacton vào thực tế, khi những sản phẩm này được
thêm dưới dạng bột hay tinh thể vào thành phần thức ăn như thịt, sữa hay nước đậu
nành với lượng dưới 5% w/w. Tuy nhiên, từ khi sản phẩm cuối cùng gây hại với
con người và hầu hết đều được ăn vào bụng thì không có khả năng cụ thể nào để
phân bố trong môi trường của các gluconat từ ứng dụng này.
- Các ứng dụng dược phẩm:
Các muối natri, kali và canxi gluconat được sử dụng làm chất bổ sung

Một số thuốc trên thị trường: Chamber Brite, Sodium gluconate
solution, …
Muối kali
gluconat
Là chất cân bằng điện giải cho người. Bổ sung khoáng chất dạng
tiêm với nồng độ lên đến 55g/l.
Thành phần của thuốc lợi tiểu, thuốc chữa viêm loét miệng, hỗ
trợ chống ung thư ruột kết, …
Một số thuốc trên thị trường: Kaligluconat 595
Muối canxi
gluconat
Muối canxi gluconat là liệu pháp canxi cho bệnh thiếu canxi
thông qua các liều thuốc bổ xung canxi, chống giòn xương, chữa
bệnh cứng cơ, chữa còi xương, suy dinh dưỡng, thuốc trợ tim,
thuốc điều trị bỏng gây ra bởi axit flohidric. Đặc biệt hiện nay,
một số nghiên cứu còn chỉ ra khả năng sinh kháng thể chống ung
thư ruột kết, trực tràng của muối này [61].
Một số thuốc trên thị tr
ường: Siro Davita Solusol, Canvit-D,
Calcium gluconate 10 %
Muối sắt
gluconat
Thành phần của thuốc chữa bệnh thiếu máu do thiếu sắt, bổ xung
sắt cho cơ thể.
Một số thuốc trên thị trường: Ferovit
Muối kẽm
gluconat
Là thành phần của thuốc cảm thông thường, chữa các vết thương
sâu, và các bệnh liên quan đến thiếu kẽm cho người.

Có thể thấy, axit gluconic và muối của nó tham gia vào nhiều lĩnh vực, đặc biệt là
dược phẩm, thực phẩm và các quá trình công nghệ ứng dụng. Nhu cầu sử dụng các
muối trên thế giới hàng năm riêng cho dược phẩm và thực phẩm chức năng là:
500000-700000 tấn natri gluconat, 8000-10000 tấn canxi gluconat, và 1000-2000
tấn kali gluconat [119, 129] và ngày càng tăng. Do vậy, nhu cầu sản xuất axit
gluconic trong công nghiệp là rất lớn.

1.2.Quá trình Oxi hóa D-glucozơ
1.2.1.Các quá trình cổ điển oxi hóa glucozơ
:
Con đường oxi hoá glucozơ theo phương pháp cổ điển, thường sử dụng các
tác nhân oxi hoá mạnh, bằng quá trình oxi hoá đồng thể như dung dịch đậm đặc
Kali-permanganat KMnO
4
, Kali-perclorat KClO
4
… [41]. Một phương pháp oxi hóa
glucozơ khác là dùng nước brom trong một dung dịch đệm với một giá trị pH từ 5-
6. Sản phẩm là các axit andonic, thí dụ D-glucozơ cho axit D-gluconic. Ở andozơ,
nhóm andehit là vị trí nhạy cảm nhất nên phản ứng thường tạo thành các sản phẩm
chuyển hoá ở vị trí này.
Tương tự các axit
γ
và
δ
-hidroxicacboxylic, các axit onic nêu trên dễ tách
nước để tạo thành các
γ

4
, KClO
4
lại sinh ra các phụ phẩm độc
hại như MnO
2
, HCl… Các quá trình này chỉ có ý nghĩa đánh giá tính chất phản
ứng và khả năng oxi hoá của các tác nhân mà không thể ứng dụng để triển khai
công nghệ.

1.2.2. Quá trình oxi hoá sinh học D-glucozơ với xúc tác enzym
Trong cơ thể động vật, D- glucose được chuyển hóa hoàn toàn nhờ emzym
thành glucono delta lacton và sau đó mở vòng trong sự có mặt của nước tạo thành
axit gluconic. Nhờ có quá trình chuyển hóa đường mà cơ thể có năng lượng hoạt
động và dự trữ.

Hình 3: Sự chuy
ển hóa glucozơ trong cơ thể người
(E-FAD: enzym flavin adenin dinucleotit)
Trong công nghiệp, từ lâu, xúc tác enzym đã được sử dụng cho quá trình oxi hoá
glucozơ tạo thành các sản phẩm cuối cùng như etanol, axit butyric, axit lactic, axit
xitric… đồng thời có giải phóng ra sản phẩm khí như H
2
, CO
2
. Một số quá trình sản
xuất sử dụng xúc tác vi sinh- enzym mang lại hiệu quả cao hiện nay như :
Quá trình lên men rượu tạo ra ancol etylic.
H
5
OH + CO
2
enzym
Axit butyric
enzym
C
6
H
12
O
6
CH
3
-CH
2
-CH
2
-COOH + 2CO
2
+ 2H
2
C
6
H
12
O
6
Lactobacillus bacteria

HOH
HOH
Glucodaza
glaucum. Quá trình này đã được phát triển thành quy trình công nghệ oxi hóa sinh
học sản xuất axit gluconic lớn nhất hiện nay – Quy trình Aspergillus Niger cung
cấp hơn 60% lượng axit gluconic. (Hình 4 )
Trong quy trình này, enzym này được đưa vào dung dịch có nồng độ D-glucozơ
cao, môi trường pH khoảng 5.5, nhiệt độ 45
0
C và điều kiện phản ứng dư oxi. Ở
điều kiện này, enzym Glucozơ oxidaza hoạt động tốt và cho hiệu suất của quá trình
khoảng 45% với sự chọn lọc 100% axit gluconic. Tuy nhiên, khi nhiệt độ phản ứng
lên trên 50
0
C, enzym mất hoạt tính xúc tác nhanh chóng. Mặt khác, quá trình sản
xuất axit gluconic theo con đường này luôn tạo ra sản phẩm phụ là hydroperoxit
H
2
O
2
, chính là chất kìm hãm hoạt tính của enzym [106]. Hình 4: Quy trình Aspergillus Niger sản xuất axit gluconic

Quá trình sản xuất axit gluconic sử dụng enzym gluco-oxidaza như đã trình bày ở
trên có ưu điểm là tăng đáng kể hiệu suất và độ chọn lọc sản phẩm axit gluconic so
với các phương pháp oxi hoá cổ điển bởi các tác nhân hoá chất khác [41]. Tuy
nhiên, quy trình công nghệ sản xuất này đặt ra một loạt các vấn đề không nhỏ cho
các nhà công nghệ hoá học là điều khiển qúa trình phản ứng và tách lo

2
)
4
CHO. Cặp ghép đôi này được ngưng tụ với cả amin của
polyme và amin trên enzym. Enzym trypsin và glucozơ 6-photphat dehydrogenaza
được cố định theo kiểu này.
Trong những năm cuối của thế kỷ 20, việc phát minh ra vật liệu mao quản
trung bình M41S (1992) và SBA-15 (1998) là một bước ngoặt trong lĩnh vực vật
liệu xúc tác. Các vật liệu này có diện tích bề mặt riêng lớn, kích thước mao quản >
20Å được sử dụng làm chất nền để phân tán hoặc thế đồng hình các c
ấu tử hoạt
động. Những nghiên cứu gần đây thấy rằng sự thích hợp về mặt kích thước của
mao quản vật liệu và kích thước enzym dẫn đến khả năng sử dụng vật liệu mao
quản trung bình để cố định các enzym nhằm tạo ra các hệ xúc tác dị thể gần đồng
thể áp dụng cho nhiều quá trình hoá học, đặc biệt là trong tổng hợp chọn lọc lập
thể. Về sự tương đồng kích thước, MCM-41 có thể “neo” các enzyme như
Cytochrome –aza, Lipase, Trypsinaza trong khi SBA-15 thích hợp để cố định các
enzyme kích thước lớn hơn như Penicillin Acylase, Chloroperoxidase,
Horseradishperoxidase [Hình 5].
Hình 5: Kích thước mao quản của vật liệu và khả năng cố
định các enzym

Hiện nay, trên thế giới đã có các thông báo về việc thử nghiệm ở quy mô pilot
Công nghệ ôxy hóa glucozơ bằng xúc tác enzym được cố định trên màng thẩm
thấu DOWEX (MBR, Hãng Millipore) [35].

Hình 7. Các hướng chuyển hoá glucozơ

Thậm chí trong những điều kiện và xúc tác đặc biệt, quá trình chuyển hoá D-
glucozơ còn đồng thời cho cả sản phẩm khử hoá là sorbitol và sản phẩm oxi hoá là
axit gluconic (Phản ứng Cannizaro)

Hình 8. Chuyển hoá glucozơ theo phản ứng Cannizaro

1.2.4.Xúc tác dị thể trên cơ sở các kim loại chuyển tiếp
Hiện nay, các kim loại được sử d
ụng làm xúc tác chỉ giới hạn trong 12
nguyên tố nhóm VIII và nhóm IB trong bảng tuần hoàn. Các kim loại được sử dụng
+
2
rộng rãi nhất là các kim loại thuộc phân lớp 3d như Fe, Co, Ni và Cu; các kim loại
thuộc nhóm 4d như Rh, Pd, Ag, và các kim loại thuộc nhóm 5d như Pt, Ru (4d) và
Ir (5d) chỉ được sử dụng giới hạn trong một số quá trình. Os không được sử dụng
làm xúc tác bởi oxit của nó là một chất độc. Au (5d) được coi là một xúc tác có
hoạt tính rất kém [44].



HÌnh 10. Quá trình oxi hóa glucozo trên xúc tác Pt/C

Xúc tác trên cơ sở Ag đã được biết đến từ xa xưa, AgNO3/NH3 từ lâu đã được
sử dụng làm tác nhân oxi hóa D-glucozo thành muối gluconat (Hình phản ứng),

C
5
H
11
O
5
CHO + Ag
2
O

→ C
5
H
11
O
5
COOH + 2 Ag↓
Glucozơ Axit gluconic
Quá trình này dùng cho công nghệ tráng bạc, không có ý nghĩa cho việc chế tạo
axit gluconic. Bạc còn được sử dụng để điều trị các bệnh ngoài da. Vào thế kỷ IV
trước Công nguyên, Ag được biết đến là chất có khả năng kháng khuẩn tốt. Bạc có
khả năng diệt vi khuẩn, virus và nấm. Một số thí nghiệm cho thấy Ag giết chết
mầm bệnh chỉ trong vài phút. Trong một thời giàn dài, người ta dùng thuố
c có chứa

H
2
và O
2
trên bề mặt hạt Au nhẵn ở nhiệt độ dưới 473 K. Điều đó cho thấy Au
không có hoạt tính đối với quá trình oxy hóa và hydro hóa. Trên thực tế các xúc tác
vàng mang trên chất mang thông thường như các oxit kim loại có hoạt tính rất kém
so với các xúc tác kim loại nhóm Pt. Tuy nhiên có thể nhận thấy rằng hầu hết các
xúc tác của Au đã biết đều không có sự phân tách cao trên chất mang so với các
kim loại khác. Khi điều chế bằng phương pháp tẩm, các hạt Au thường có kích
thước lớn hơn 30 nm, trong khi đó Pt thường chỉ có kích thước khoảng 5nm.
Nguyên nhân của sự khác nhau này là do nhiệt độ nóng chảy của Au thấp hơn
nhiều so với Pt và Pd (Au: 1336K, Pt: 2042K, Pd:1823K) [87, 96, 100]. Do ảnh
hưởng của hiệu ứ
ng kích thước hạt, nhiệt độ nóng chảy của Au có đường kính dưới
2nm thấp hơn 573 K. Và những hạt vàng kích thước nhỏ này có khuynh hướng co
cụm lại thành tập hợp đám (cluster) dễ dàng hơn nhiều so với các hạt Pd và Pt trong
quá trình làm việc ở nhiệt độ trên 573K. Theo Schwank, hầu hết các xúc tác Au
trên chất mang trước đây đều có chứa các ion Cl
-
hoặc Na, lượng các ion này phụ
thuộc vào hàm lượng Au. Sự có mặt các ion này làm giảm rất nhiều tác dụng xúc
tác của Au [96].
Về mặt xúc tác Au bắt đầu được quan tâm từ những năm đầu của thế kỉ 21
khi phát hiện vàng ở trạng thái nano có tính chất xúc tác vượt trội. Những phát hiện
tính chất xúc tác của Au nano từ những nghiên cứu của Haruta và các cộng sự đã
phát hiện ra rằng trái ngược với tính trơ củ
a kim loại vàng dạng khối, kích thước
lớn, khi Au được tạo thành dưới dạng các hạt hình cầu kích thước nano trên các
chất mang có hoạt tính xúc tác đặc biệt cao đối với phản ứng oxi hóa CO, ngay cả

1
.
Tuy nhiên, khi tồn tại ở kích thước hạt rất nhỏ- kích thước nano, tính chất của các
phần tử vàng kim loại có sự thay đổi mạnh mẽ. Kích thước hạt vàng càng nhỏ thì
bản chất kim loại của nó càng biến đổi mạnh. Các hạt vàng có kích thước trong
khoảng 1 nm tương ứng với sự gói ghém của 30 nguyên tử, kích thước ~2 nm
tương ứng với khoảng 250 nguyên tử, 3 nm tương ứng với khoảng 800 nguyên tử
vàng [42]. Kích thướ
c hạt vàng càng nhỏ, số tâm xúc tác sẽ càng lớn, do đó, hoạt
tính xúc tác trở nên mạnh hơn rất nhiều so với các hạt có kích thước lớn. Trong
phản ứng oxi hoá CO ở nhiệt độ thấp, cấu trúc icosahedron tương ứng với cụm
cluster Au
13
sẽ có hoạt tính mạnh hơn so với cấu trúc cubo-octohedron tương ứng
với cụm Au
n
với n = 140 – 310 [42].
Mô hình quá trình hóa học xanh với xúc tác nano Au

Sự phát triển của vật liệu có kích thước nano và nano Au với những tính chất ưu
việt đã tạo nên những bước nhảy vọt trong sự phát triển của khoa học công nghệ,
góp phần thay đổi các quá trình công nghệ đặc biệt là quá trình xúc tác xanh, hóa
học xanh. Phản ứng diễn ra ở nhiệt độ thấp, dung môi là nước, chất oxi hóa là oxi
không khí, sản phẩm chọn lọc, tránh phản ứng phụ

xúc tác được quan tâm hiện nay. Đặc tính quan trọng của xúc tác vàng dạng hạt
nano, hoạt động trong một khoảng pH rộng (từ môi trường axit đến kiềm).
Nhiều vật liệu mang để "neo" nano đã được nghiên cứu là vật liệu cấu trúc
mao quản nano cacbon, mao quản nano silic làm pha nền mang các hạt nano Au.
Các công trình nghiên cứu cơ bản là chế tạo hệ xúc tác nano Au / chất mang Silic là
vật liệu c
ấu trúc mao quản trung bình trật tự(VLMQTB) như MCM-41, với kích
thước mao quản 4nm(sử dụng template là xetyl trimetyl amonibromua CTAB),
SBA-15 kích thước mao quản khoảng 10 nm (sử dụng template hữu cơ là P123
(EO)
20
(PO)
70
(EO)
20
trong đó (EO) là etilen oxit và (PO) là propylen oxit) đã và
đang được nghiên cứu nhằm "neo" nano Au, Ag vào trong mao quản, cố định nano
Au, Ag bảo vệ hạt nano trong quá trình phản ứng không bị co cụm. Các VLMQTB
này đều được phát minh từ những năm cuối của thế kỷ 20, việc chế tạo các hệ vật
liệu này sử dụng các templat đặc hiệu, rất đắt tiền, ứng dụng công nghệ là không
kinh tế.