Kỷ yếu công trình khoa học 2014 – Phần II

Trường Đại học Thăng Long 226

HIỆN TƯỢNG KHÁNG CÓ LIÊN QUAN ĐẾN TIẾN TRÌNH CHẬM
LÀM SẠCH KÝ SINH TRÙNG PLASMODIUM FALCIPARUM SAU
ĐIỀU TRỊ THUỐC DIHYDROARTEMISININ-PIPERAQUINE TẠI
MỘT VÙNG SỐT RÉT LƯU HÀNH CÓ GIAO LƯU BIÊN GIỚI
CAMPUCHIA, 2013
Huỳnh Hồng Quang
1
, Pham Van Than
2
Nguyễn Văn Chương
1

1
Viện Sốt rét - KST - CT Quy Nhơn,
2
Trường Đại học Thăng Long
Tóm tắt: Sốt rét hiện vẫn là vấn đề y tế công cộng tại các vùng nhiệt đới và cận nhiệt
đới, kể cả Việt Nam. Sự xuất hiện kháng thuốc artemisinins do Plasmodium falciparum

tại
Campuchia, Thái Lan, Việt Nam và Myanmar gần đây có thể đe dọa chiến lược loại trừ và
các thành quả vốn đạt được trong phòng chống sốt rét. Mục tiêu: Nghiên cứu tiến hành nhằm
đánh giá hiệu lực thuốc phối hợp dihydroartemisinin-piperaquine (DHA-PPQ) trong điều trị
sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng. Phương pháp: Thiết kế thử nghiệm lâm sàng không
ngẫu nhiên, tự chứng đánh giá hiệu lực theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới: Đáp ứng
lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR), thất bại điều trị sớm (ETF), thất bại lâm sàng
muộn (LCF), thất bại ký sinh trùng muộn (LPF) và tỷ lệ ký sinh trùng dương tính ngày D

Nhiều kinh nghiệm cho thấy kháng thuốc sẽ dẫn đến rút ngắn tuổi thọ thuốc, nếu
không áp dụng các biện pháp ngăn chặn thì việc đầu tư phát triển thuốc mới là vô nghĩa. Việt
Kỷ yếu công trình khoa học 2014 – Phần II

Trường Đại học Thăng Long 227

Nam chia sẻ một dải dài biên giới Campuchia – quốc gia tập trung chủng P. falciparum đa
kháng, nên sẽ có “cơ hội” chia sẻ và lan rộng động lực kháng thuốc sớm. Do vậy, việc nghiên
cứu phát hiện sớm thực trạng nhạy kháng thuốc là cần thiết nhằm thay đổi chính sách thuốc
quốc gia
([1]),([2])
. Đề tài này tiến hành nhằm mục tiêu đánh giá hiệu lực thuốc phối hợp
dihydroartemisinin-piperaquine trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Địa điểm và thời gian
- Địa điểm: xã Đăk Drong và Cư Knia, huyện Cư Jut, tỉnh Đăk Nông;
- Thời gian: từ tháng 3/2013 - 12/2013.
Thiết kế nghiên cứu
- Thử nghiệm lâm sàng không ngẫu nhiên, tự chứng theo đề cương Mạng lưới kháng
thuốc toàn cầu (WWARN, 2012)
([7])
;
- C mẫu: trong nghiên cứu này, tỷ lệ thất bại thuốc phối hợp DHA-PPQ theo một
nghiên cứu trước đây là 10%, thì tỷ lệ thất bại lâm sàng quần thể ước tính là p (10%), CI:
95%, độ chính xác (d): 10%. Khi đó c mẫu tối thiểu cần nghiên cứu đánh giá: n  50 bệnh
nhân.
Tiêu chuẩn chọn bệnh và loại trừ
(6),(7)
Tiêu chuẩn chọn: các bệnh nhân tuổi từ 15 trở lên đến dưới 70 tuổi, nhiễm đơn loài P.
falciparum, mật độ KSTSR thể vô tính P. falciparum trong máu từ 1.000 - 100.000/µl máu,

nghiên cứu n (%)
1
Thân nhiệt (
0
C)
- Số bệnh nhân có sốt trên 37,5
0
C
- Số ca có sốt trong vòng 48 giờ
- Không có tiền sử/ hoặc sốt hiện tại

27 (58,7%)
16 (34,78%)
3 (6,52%)
Phân loại đánh giá hiệu quả điều trị theo tiêu chuẩn TCYTTG (2009)
Thất bại điều trị sớm (ETF_Early Treatment Failure)
- Xuất hiện các dấu chứng của sốt rét nguy hiểm hoặc nghiêm trọng vào ngày D
1
, xuất hiện D
2
hoặc D
3
, kèm có mặt KSTSR trong máu;
- KSTSR vào ngày D
2
cao hơn D
0
bất kể thân nhiệt;
- Xuất hiện KSTSR trong máu vào ngày D
3

42
, bất luận nhiệt độ nách thế nào và không có bất kỳ
tiêu chuẩn nào của ETF, LCF và LPF trước đó.
Kỷ yếu công trình khoa học 2014 – Phần II

Trường Đại học Thăng Long 229

- Nhiệt độ trung bình bệnh nhân
- Số ngày có sốt trung bình trước D
0

38,2
0
C
2,5 (ngày)
2
Tình trạng lách
- Bệnh nhân có lách lớn
- Bệnh nhân không có lách lớn
- Bệnh nhân cắt lách toàn/bán phần

12 (26,1%)
34 (73,9%)
0 (0%)
3
Mật độ thể vô tính P. falciparum
- Mật độ KSTSR thể vô tính/L (TB ± ĐLC)
- Số bệnh nhân có giao bào ngày D
0


1

Mất theo dõi (sau D
4 - 7
)
12
26,08%
Tổng số nghiên cứu
46

Nhận xét: phân tích 46 trường hợp, có 1 ca rút khỏi nghiên cứu và 12 ca mất theo dõi
từ ngày D
4
trở đi. Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ là tuyệt đối 100% trong số
33 ca phân tích đến 42 ngày, chưa phát hiện ca nào thất bại điều trị.
Hiệu lực làm sạch ký sinh trùng và cắt sốt của thuốc DHA-PPQ Kỷ yếu công trình khoa học 2014 – Phần II

Trường Đại học Thăng Long 230

Bảng 4. Hiệu lực cắt sốt và làm sạch KSTSR P. falciparum của DHA-PPQ
Kết quả phân tích
Thông số thời gian
(giá trị trung bình)
Tổng số ca phân tích (n = 46)
Số ngày sốt TB trước nghiên cứu
2,5 ± 1,5 ngày
Mật độ KSTSR trung bình ngày D

và sang D
5
mới sạch hoàn
toàn.
Bảng 6. Tỷ lệ tồn tại ký sinh trùng thể vô tính P. falciparum sau điều trị 3 ngày
Mã bệnh nhân
Diễn tiến làm sạch KSTSR P. falciparum
STT
Code
Tuổi
D
0

D
1

D
2

D
3

D
4

D
5

Phác đồ DHA-PPQ (Arterakine)
1

4.447
200
20
0
0
5
14DNAK
27
1.762
400
48
36
0
0
Kỷ yếu công trình khoa học 2014 – Phần II

Trường Đại học Thăng Long 231

6
26DNAK
18
7.781
3.500
695
60
0
0
7
29DNAK
19

52
0
0
11
41DNAK
25
27.314
3.013
600
28
0
0
12
44DNAK
21
94.045
11.053
1.700
52
0
0
MĐKSTSR trung bình D
0
/L
34.170
11.882
814
105
2
0

lách độ I và độ II chiếm 26,1% và số ca có lách trong giới hạn bình thường là 73,9%, chưa
phát hiện bệnh nhân nào cắt lách, kể cả qua siêu âm bụng kiểm tra.
Liên quan đến KSTSR thể vô tính P. falciparum, mật độ trung bình của thể vô tính là
26.274/L máu ngoại vi, số bệnh nhân có giao bào là 4 trường hợp (8,7%) với mật độ trung
bình của giao bào thấp chỉ là 25 (6 - 44), cho thấy mật độ như thế là lý tưởng trong đánh giá
hiệu lực trên thử nghiệm in vivo, và ở đây chỉ số giao bào chỉ là thông số mô tả chứ không
nhằm mục đích đánh giá hiệu lực của nó trong việc làm sạch giao bào vì bản thân thuốc
DHA-PPQ không giết giao bào.
Hiệu lực phác đồ DHA-PPQ trong điều trị SR do P. falciparum
Qua phân tích đánh giá 46 trường hợp P. falciparum chưa biến chứng điều trị bằng
thuốc phối hợp arterakine, liệu trình 3 ngày. Số liệu cũng cho thấy có 1 ca rút khỏi nghiên cứu
và 12 trường hợp mất theo dõi từ ngày D
4
trở đi, điều này cho thấy các nghiên cứu in vivo
hiện nay rất khó khăn trong vấn đề theo dõi đủ liệu trình cần thiết tối thiểu. Tỷ lệ đáp ứng lâm
sàng và ký sinh trùng đầy đủ cao, tuyệt đối 100% trong số 33 ca phân tích đủ liệu trình đến 42
Kỷ yếu công trình khoa học 2014 – Phần II

Trường Đại học Thăng Long 232

ngày, chưa phát hiện ca nào thất bại điều trị sớm (ETF), thất bại lâm sàng muộn (LCF) hay
thất bại ký sinh trùng muộn (LPF).
Vì tất cả 46 ca đều theo dõi được đến D4, sau đó mới có 12 ca mất theo dõi nên tất cả
đều đưa vào thân tích hiệu lực làm sạch KSTSR và cắt sốt đầy đủ. Với 46 trường hợp phân
tích hiệu lực làm sạch KSTSR và cắt sốt, cải thiện triệu chứng lâm sàng cho thấy số ngày
trung bình bệnh nhân có sốt ở nhà là 2,5 ± 1,5 ngày, thân nhiệt ngày Do là 38,2
0
C và sau khi
dùng thuốc, có thời gian cắt sốt khoảng 30 giờ. Đồng thời mật độ KSTSR ngày D
0

D
2
 D
3
 ngày D
4
). Điều này chỉ ra một nguy cơ cao phát triển kháng thuốc do áp
lực thuốc trong vùng này (tại chỗ) hoặc có nguồn gốc tử chủng ký sinh trùng Campuchia
sang!
Thử nghiệm in vivo về hiệu lực DHA-PPQ là hỗ trợ cho các kết quả dựa trên chứng cứ
nhằm thay đổi chính sách thuốc tại Việt Nam. Số liệu ở đây chỉ ra thuốc DHA-PPQ đang sử
dụng tại Việt Nam như lựa chọn ưu tiên có hiệu lực cao và dung nạp tốt. Theo định nghĩa của
Chương trình sốt rét toàn cầu của Tổ chức Y tế thế giới (WHO/Global Malaria Programme)
và Mạng lưới kháng thuốc sốt rét toàn cầu (World wide antimalarial drug resistance
Network_WWARN) định nghĩa sự tồn tại ký sinh trùng dương tính ngày D
3
như một chỉ điểm
lâm sàng gián tiếp kháng thuốc (WHO, 2011). Hơn nữa, gần đây TCYTTG đã sử dụng một
định nghĩa: (i) Một sự gia tăng thời gian làm sạch ký sinh trùng khi bằng chứng có hơn 10%
số ca còn tồn tại ký sinh trùng ở ngày D
3
sau điều trị ACTs (nghi ngờ kháng); hoặc (ii) Một sự
thất bại điều trị có bằng chứng có tồn tại ký sinh trùng ngày D
3
và hoặc có tồn tại ký sinh
trùng vào D
7
hoặc tái phát lại sau ngày D
7
trong vòng 42 ngày theo dõi, sau điều trị cùng với

việc cần thiết là nỗ lực giám sát thường quy hiệu lực thuốc tại vùng SRLH như ở Đăk Nông
để sớm cảnh báo về tình trạng kháng thuốc cũng như thay đổi chính sách thuốc theo từng giai
đoạn.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1]. Huỳnh Hồng Quang, Triệu Nguyên Trung, Li Guoqiao và cs., (2008), “Đánh giá
hiệu lực các thuốc phối hợp có gốc artemisinine (ACTs) trong điều trị sốt rét do P. falciparum
chưa biến chứng tại vùng SRLH, miền Trung-Tây Nguyên, Việt Nam (2004-2008)”. Tạp chí y
học TP. Hồ Chí Minh, Vol.12-supplement, số 4: 28-34.
[2]. Huỳnh Hồng Quang, Triệu Nguyên Trung và cs., (2011), “Hiệu lực thuốc sốt rét
phối hợp Arterakine và Artequick-primaquine trong điều trị sốt rét P. falciparum chưa biến
chứng: Một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thăm dò liều tại Gia Lai, 2010”, Tạp chí y học
thực hành, ISSN 1859-1663, vol. 796-2011: 125-133
[3]. Julien Zwang, Elizabeth A. Ashley, Corine Karema et al., (2008), Safety and
efficacy of Dihydroartemisinin-Piperaquine in falciparum malaria: A prospective multi -
centre individual patient data analysis. PLoS Hub for Clinical Trials
[4]. Shannon Takala-Harrison, Taane G. Clark, Christopher G. Jacob et al., (2013),
Genetic loci associated with delayed clearance of Plasmodium falciparum following artemisinin
treatment in Southeast Asia, PNAS, Jan 2, 2013, vol. 110, No 1: 240-245
[5]. Valecha N, et al., (2010), An open-label, randomised study of dihydroartemisinin-
piperaquine versus artesunate + mefloquine for falciparum malaria in Asia. PLoS ONE 5(7):
e11880.
[6]. WHO (2010), Global report antimalarial drugs efficacy and drugs resistance 2000-
2010
[7]. WHO (2011), Methods and technique for assessing exposure to antimalarial drugs
in clinical field studies. Informal consultation organized by the WHO with the technical
supports of the world wide antimalarial resistance network (WWARN).
[8]. WHO (2013), Emergency response to artemisinin resistance in the greater
Mekong subregion, Regional framework for action 2013-2015

Kỷ yếu công trình khoa học 2014 – Phần II

that the cure rate of DHA-PPQ was 100% in Daknong sentinel, without points in ETF, LCF,
LPF. Especially, with 26.1% positive parasite on or after D
3
after commencement of ACTs
treatment as indirect clinical marker for resistance high risk (by parasite clearance slope).
Conclusions: The efficacy of DHA-PPQ are extremely high, ideal for first-line treatment, but
displayed markedly delayed clearance following DHA-PPQ treatment, suggesting either
emergence of DHA-PPQ resistance in Daknong, Vietnam or spread to this location from its
site of origin in Cambodia. This need to be have suitable containment efforts in line with
Worldwide Antimalarial Resistance Network guidlines.
Key words: Plasmodium falciparum, drug resistance, efficacy.