B Y T
I HC HÀ NI
NGUY

NGHIÊN CU BÀO CH
HYDROGEL CHA CÁC H NANO
BETAMETHASON DIPROPIONAT

KHÓA LUN TT NGHI
HÀ NI  2015
B Y T
I HC HÀ NI
NGUY

NGHIÊN CU BÀO CH
HYDROGEL CHA CÁC H NANO
BETAMETHASON DIPROPIONAT

KHÓA LUN TT NGHI

ng dn:

Nguy MC LC
Danh mc các kí hiu, các ch vit tt
Danh mc các bng
Danh mc các hình v th
Ph lc
T V 1
NG QUAN 2
1.1. Betamethason dipropionat 2
1.1.1. Công thc hóa hc 2
1.1.2. Tính cht lí hóa 2
1.1.3. c lý, ch nh và chng ch nh 2
1.1.4. Mt s ch phm trên th ng 3
1.1.5. Các nghiên cu v betamethason 3
1.2. Các h keo lipid (Lipid-based colloid carriers) 5
1.2.1. H keo lipid và phân loi 5
1.2.2. t s m cn, cht mang lipid
có cu trúc nano 6
1.2.3. Mt vài h u tr qua da cha corticoid 8
1.3.  v gel 10
1.3.1.  10
1.3.2. Phân loc to gel 10
1.3.3. Mt s m cc to gel 11
1.3.4. ng dng cng dùng ngoài da 12
 14
2.1. Nguyên vt liu, thit b 14
2.1.1. Nguyên vt liu 14
2.1.2. Thit b nghiên cu 15

3.3.4.  thuc trên da ca các công thc gel sau 24 gi 41
3.3.5. ng viêm ca các công thc gel 42
KT LU XUT 44 DANH MC CÁC KÝ HIU, CÁC CH VIT TT

BDP
Betamethason dipropionat
CMC
Carboxymethyl cellulose
DC
c cht
dd
Dung dch

n Vit Nam 4
EP
n châu Âu
KTTP
c tiu phân
HEC
Hydroxyethyl cellulose
HPLC
Sc kí lng hi
HPMC 606
Hydroxpropyl methylcellulose

Bng 3.3. Kh 27
Bng 3.4.  tan bão hòa cc 
Bng 3.5. Các công thc bào ch 31
Bng 3.6.  nh các công thc   31
Bng 3.7. Bng các công thc bào ch nano lipid r32
Bng 3.8.  nh các công thc nano lipid rn  33
Bng 3.9. Bng các công thc cht mang lipid có cu trúc nano.35
Bng 3.10.  nh các công thc cht mang lipid có cu trúc nano35
Bng 3.11. Các công th giá tính thm và kh  36
Bng 3.12. Bng cc t39
Bng 3.13. Mt s c và sau khi to gel ca n, cht
mang lipid có cu trúc 0
Bng PL 3.1. ng BDP thm qua da ca các công thc n,
cht mang lipid có cu trúc nano và công thc so sánh
Bng PL 3.2. ng BDP thm qua da ca các công thc gel cha 
lipid rn, cht mang lipid có cu trúc nano
Bng PL 3.3. T l gim phù chân chut ca các công thc gel 
rn, cht mang lipid có cu trúc nano cha BDP DANH MC CÁC HÌNH V TH
Hình 1.1. Phân loi các h 5 Hình 2.2.   bào ch nano lipid rn, cht mang lipid có cu trúc nao-BDP bng
 dng k thu
Hình 3.1. ng chun biu th m   a n  và mt  quang ca
BDP5
Hình 3.2. ng chun biu th m   a din tích pic và n 
BDP..28

. Tuy nhiên vic s
dng trc tip  không hiu qu do v nh và kh 
da.  gii quyt các v trên chúng tôi tin hành thc hi tài Nghiên cu bào
ch hydrogel cha các h nano betamethason dipropionati mc tiêu:
1. Nghiên cu bào ch và so sánh  các h keo lipid cha betamethason
dipropionat gm: h  nano lipid rn và h cht mang lipid có cu
trúc nano.
2. Nghiên cu bào ch  hydrogel cha h keo lipid betamethason
dipropionat.
2

NG QUAN
1.1. Betamethason dipropionat
1.1.1. Công thc hóa hc

C
28
H
37
FO
7

Khng phân t: 504,6
Tên khoa hc: 9-fluoro--hydroxy--methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-
17,21-diyl dipropionat
1.1.2. Tính cht lí hóa
 Betamethason dipropionat  dng bt kt tinh trng hoc gng.
  tan: thc t    c, d tan trong aceton và trong

 Góc quay cc riêng: 

1.1.5. Các nghiên cu v betamethason
Các nghiên cu v betamethason vc nano c th hin trong bng
1.1.

4

Bng 1.1. Nghiên cu v betamethason
c cht
Dng bào
ch
Kt qu c
t
bn và tác
gi
Betamethason
dipropionat
Hydrogel
ch

     60-190 nm.
Công thc ME t    nht
5

1.2. Các h keo lipid (Lipid-based colloid carriers)
1.2.1. H keo lipid và phân loi
H  phân tán cha các tic t
1 nm ti 0,5 µm [2]. ng h c phân loi da vào tính cht ca tiu
phân pha phân tán. H keo lipid có th hiu là h  dng lipid làm cht
mang.
H keo lipid có rt nhis dng lipid có cu to gn vi lipid sinh lí
tránh gây kích ng, kh  
u qu u tr ca thuc [29].
Theo Zhai (2014) h thng phân loi ca h keo vi cht mang lipid bao gm 5 h
chính: h nano lipid rn (SLN-Solid Lipid Nanoparticle), h cht mang lipid  
 (NLC-Nanostructured Lipid Carriers-Microemulsion)
siêu vi nang (Nanocapsule) và liposome c th hin trong hình 1.1.

Hình 1.1. Phân loi các h keo lipid [29]

H keo lipid  c bin t nhi nay, nhiu công ty
c phm vn tip tc phát trin do chúng  nhiu m khi dùng 
6

c nh, kim soát gic cht và tính bám dính cao [29]. Mt s m
và kh ng dng ca  trong bng 1.2.
Bng 1.2 Mm ca h keo lipid
2 ME trong bào ch
 ca 3 h k trên, tin hành so sánh c 1.2.2.
1.2.2. t s m ca n, cht mang lipid có

các git lng
c
cht.
Gm 2 pha
lng (du,
c
nh bi
cht din
hot và
ng kt
hp vi cht
ng din
hot.
c
50-300 nm
10nm-10mcm
50-1000 nm
50-1000nm
10-100 nm
Kh 
ng dng
Bào ch khó

móc và
nguyên liu
t tin.
 nh
thp, s dng
dung môi c,
chi phí ln,

- Cu to t lipid sinh lý, ít kích ng [16] ,
[20].
-  nh cc chc bit
vi nhc cht d b phân hy [10].
- c tính bao ph b mt: to lp film
mng trên b mgim mc,
p sng [10].
-c cht [10].
m
- Vinh t l các thành phn
trong ME 
-S dng các cht din hong
din hot khá cao nên có th làm
i vi cht gây
kích ng hoc ch [11].
-S phân h c cht khi s dng
  s dng
cao[20].
-S chuyn dng thù hình ca lipid [9].
-  c cht thp. Kh 
 c cht vào trong h nano lipid
ng ph thuc vào pha lipid [22].

Thành

hot
- ng s dng n  cao có
th lên ti trên 20%.
- Có th kt hp vi chng din
ho  y quá trình hình thành
ME.

- N cht din hot nên s dng là t
0,n 5% [14].
- Cht din hot có th s d  c
hoc phi hp v n s kt
t các tiu phân [14].

bào ch
Phi hp pha d   c ri
khuy nh.
-ng nht hóa  áp sut cao [22], [23].
-K thut khuch tán dung môi[9].
-K thut bào ch      [9],
[22].
-K thung nht hóa nh lc phân ct
ln và siêu âm [23].
8

Bng 1.3  hi m ca các dng bào ch 
NLC. Nhng dng bào ch c ng dng nhiu trong h u tr qua da cha
c th hin trong m
1.2.3. Mt vài h keo lipid u tr qua da cha corticoid
1.2.3.1. Vi 
Các nghiên cu ch ra rng, cu trúc cn

Poloxamer F68 và các du rn khác nhau (Compritol ATO888, precirol và Dynasan).
Ba công thu cho hiu qu mang thuc trên 90% vc tiu phân t 144
ti 206 nm tuy nhiên th nghim in vitro cho thy kh  c cht trong
lp sng và nguyên bào si ca công thc s dng compritol làm du rn là cao nht
vi 87,5 ± 4,7 %. Tuy nhiên công thc này khôc mc cht ti
biu bì. Mt vài tác gi chc rng khi kt hp công thc trên vào kem vi
t l ng thuc thc m tiêu tác dng ti biu bì
[26].
SLN ha hn là h phân phi thuc qua da cho corticoid vi các li th: có kh
p tn và chi phí thp, ng tu tr, kim soát
gii phóng, bo v c chc bic cht d phân hy [26].
1.2.3.3. NLC
Mc dù SLN vi khá nhic l mt s m:
c hng gel hóa khó d  l kt hc cht thp ph
thu tan cc cht trong thành phn lipid rn. Corticoid là ch tan
rt th làm gim thm qua da, vì vc s d hn ch
nh tan cc cht trong lipid lng bao gi 
trong lipid rn [26].
Xu và cng s (2011)   u bào ch nano lipid cha dexamethason
acetat, mt loi thu      ng tiêm nhm m  ng
viêm. Ma nghiên cu nhm thit k các ht nano ci thin hiu qu u tr
viêm ca dexamethason acetat. Da trên kt qu tu t thí nghim, h NLC
10

c bào ch bc
có kícng nht khong 178 ± 4 nm vi th zeta âm (-38 ± 4mV),
hiu qu mang thuc trung bình khong 91 ± 3%. Nghiên cu gii phóng thuc in vitro
cho thy h NLC gii phóng tc cht sau 23 gi. H ng
ca dexamethason acetat ti các v trí viêm và gim tác dng ph ca thuc [28].
Nhng nghiên cu k trên     

b) Dng ion (anion hoc cation). Dng anion: carrageenan, dng cation:
chitosan.
c) ng tính: cha c nhóm có tính cht acid và base. Ví d: collagen.
d) Bao gm c nhóm anion và cation trong m lp li cu trúc.
1.3.3. Mt s m ca c to gel
1.3.3.1. Gel có ngun gc t nhiên
     mang các ti     c s
dng là chitosan, dextran, gôm xanthan. Chitosan là mt polyme t c t
c, phân hy sinh hc hi.
c ng dng nhiu trong y hc, sinh hc, có th phi hp chitosan vi các
 ci thim ca h phân phi thuc. Các phân t n
 i th zeta ca ht nano khi kt hp. H mang thuc s
dng chitosan giúp ci thin vi trên mt. Ngoài chitosan, gel dextran và các
dn cht cc bit h thng bán rn mang các ht nano do
   c hi, không gây kích      c s dng
nhic ph nht và m bám dính
thp [1], [9].
1.3.3.2. Gel có ngun gc tng hp
 Gel polysaccarid:
12

Bao gm các gel ch t tinh bt, tinh bt bin tính, thch, alginat. Hin nay hay
dùng alginat do d kim, giá thành r, n dùng t 5% ti 10%. Khi dùng alginat
c nht b i ph thuc nhiu yu t i kim lo
 i. Các alginat bn vng trong khong pH t 4  10 [1].
 Gel dn cht cellulose:
Tng dùng Methyl cellulose (MC), carboxymethyl cellulose (CMC), natri
carboxymethyl cellulose (Na CMC), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC),
hydroxyethyl cellulose (HEC). Dn xut bán tng hp cc s dng rng
rãi c phm. Các dn chm là an toàn, giá thành r

flurbiprofen  nghiên cu tác dng chng viêm ca thuc dùng ngoài. H tiu phân
c bào ch bng nht hóa  áp sut hp vi
 to gel. Kt qu cho thc tit 124 nm
và không có s   trong thi gian bo quan là 6 tháng  20
0
C. H
nano lipid góp phn ci thin kh  thuc trên b mt da khi dùng thuc và
gim tác dng ph ca thung tiêu hóa [15].
Chen và cng s (2006) u bào ch a ibuprofen, kt
qu th thm qua bình franz trên da ln cho kh -30 ln so
v tan bão hòa. Công thc tm 3% ibuprofen, 6% ethyl
     c, cho t  thm cao 38,06 µg cm
-2
h
-1
. Khi
nghiên cu 2 loc to gel, Chen nhn thy carbopol 940 sau khi kt hp vào
i c nh
và nh sau 3 tháng bo qun không có s tách pha. Kt qu ch ra gel ch
a hn khi s dng qua da [8].
Các kt qu trên ch ra rng các cht mang gel có ng kh nh
ca h  thm thuc qua da. Vi mi mt h cn tìm ra loc
to gel phù h i cu ca chúng.
14

2 LI
2.1. Nguyên vt liu, thit b
2.1.1. Nguyên vt liu
Bng 2.1. Nguyên vt liu s dng trong quá trình thc nghim
TT

EP
8
Labrafac
Gattefossé - Pháp
EP
9
Alcol Isopropanol
Trung Quc
NSX
10
PEG 400
Singapo
NSX
11
Tween 80
Trung Quc
NSX
12
Capryol 90
Pháp
EP
13
Carbopol 940
Trung Quc
NSX
14
Triethanolamin
Trung Quc
NSX
15


15

2.1.2. Thit b nghiên cu
 Nht k Brookfield US
 c ht ZETASIZER NANO ZS90
 H thi phóng thuc qua màng Hanson Research
 H thng sc kí lng hi
 Cân phân tích Sartorius BP 121S
 Cân k thut Sartorius TE3102S
 -1800
 B siêu âm WiseClean
 Máy khuy t IKA RH basic 1
 T sy BINDER
 Eutech Instruments pH 510
 Thit b siêu âm cm tay Sonics: Vibra-Cell: VC 505
 Máy Plethymomester LE 7500
 T lnh, bn và các thit b bào ch khác.
2.2. Ni dung nghiên cu
 Nghiên cu bào ch   h keo lipid cha BDP:  
lipid rn và cht mang lipid có cu trúc nano.
 Nghiên cu bào ch a h 
lipid rn và cht mang lipid có cu trúc nano) cha BDP.
2.3. u
2.3.1.     ba h keo lipid      n, cht
mang lipid có cu trúc nano) mang BDP
Nghiên cu bào ch và so sánh ba h ME, SLN và NLC tin hành :
 Sàng lc các long gi pha và la chn
công thc cho ME.
16

17

c  m trên (nu có). Lp li thí nghim vi
các t l O/Smix khác nhau và lp gi pha cho tng t l Smix.
c) Bào ch và la chn công thc phù hp cho 
háp bào ch c ti
- Chun b 2 cc, cc 1 cha acid oleic, cremophor RH 40 và transcutol P, cc 2
chc v cho mi công thc.
- nh ng thi c 2 cy tinh khuy nh cc 1 sao cho
hn hp trong cc 1 thành dung dng nht, thêm BDP vào cc 1 tip tc
khuy cho ti khi BDP tan hoàn toàn.
-  cc 2 vào cc 1, khuy t nh  
Trong quá trình bào ch h  l các thành phn trong công thc
có ng quan trng tc tính ca h. Vì v la chc công thc
phù hp nht cn tin hành bào ch các công thc khác nhau và xem xét ng ca
chúng t nh ca h 
2.3.1.2. Bào ch SLN và NLC cha BDP
 Chun b pha dchy pha du gm lipid rn (compritol) và lipid
lng (acid oleic- nu có) ti 75-80
0
C trên bp
ti khi chy lng. Duy trì nhi 75  80
0
C.
 Chun b c: Hòa tan cht din hoc (Cremophor RH 40) vào
i 80-85
0
C trên bn. Duy trì nhi 80  85
0
C.