BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ THỊ HẰNG
Mã sinh viên: 1101166

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
CHỨA HỆ TỰ NHŨ HÓA ARTESUNAT
BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐÙN TẠO CẦU
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ

HÀ NỘI – 2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ THỊ HẰNG
MSV: 1101166

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
CHỨA HỆ TỰ NHŨ HÓA ARTESUNAT
BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐÙN TẠO CẦU
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ

Người hướng dẫn:
PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến
Nơi thực hiện:
1. Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia
2.


1.1.

Đại cương về artesunat .................................................................................. 2

1.1.1. Công thức cấu tạo ........................................................................................... 2
1.1.2. Tính chất vật lí và hóa học.............................................................................. 2
1.1.3. Đặc tính dược động học .................................................................................. 2
1.1.4. Tác dụng dược lý ............................................................................................. 3
1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định và liều dùng ........................................................... 4
1.1.6. Các nghiên cứu về tiểu phân artesunat kích thước nano ............................. 5
1.2.

Đại cương hệ tự nhũ hóa................................................................................ 6

1.2.1. Khái niệm......................................................................................................... 6
1.2.2. Thành phần ...................................................................................................... 6
1.3.

Đại cương hệ tự nhũ hóa rắn......................................................................... 8

1.3.1. Khái niệm......................................................................................................... 8
1.3.2. Ưu điểm của hệ tự nhũ hóa rắn ..................................................................... 8
1.3.3. Các phương pháp bào chế hệ tự nhũ hóa rắn ............................................... 9
1.3.4. Các chất mang thường được sử dụng để bào chế hệ tự nhũ hóa rắn ........ 11
1.3.5. Một số nghiên cứu về phương pháp hóa rắn hệ tự nhũ hóa bằng phương
pháp đùn – tạo cầu ................................................................................................... 11
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 13
2.1.

Nguyên vật liệu, thiết bị ................................................................................ 13


Khảo sát và lựa chọn các thông số quy trình ............................................. 26

3.4.1. Khảo sát thời gian ủ ......................................................................................26
3.4.2. Khảo sát tốc độ đùn .......................................................................................27
3.4.3. Khảo sát tốc độ vo..........................................................................................28
3.4.4. Khảo sát thời gian vo ....................................................................................28
3.5.

Khảo sát ảnh hưởng của thành phần công thức đến các đặc tính của pellet

và nhũ tương tạo thành........................................................................................... 30
3.5.1. Khảo sát tỉ lệ hệ tự nhũ hóa tối đa trong công thức pellet ..........................30
3.5.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ tá dược rã natri croscarmellose ...................32
3.5.3. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ tá dược Aerosil .............................................34
3.6.

Một số chỉ tiêu chất lượng của pellet artesunat......................................... 37

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .................................................................................... 38
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ART

Artesunat

DĐVN IV

Tiêu chuẩn nhà sản xuất

TNH

Tự nhũ hóa

TNHR

Tự nhũ hóa rắn

TVNH

Tự vi nhũ hóa


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Bảng tính liều ART tiêm, lọ 60mg theo cân nặng ....................................... 5
Bảng 2.1. Nguyên liệu, hóa chất sử dụng ................................................................. 13
Bảng 2.2. Thành phần công thức hệ TNH lỏng chứa ART ....................................... 15
Bảng 3.1. Kết quả sự phụ thuộc giữa diện tích pic và nồng độ ART ........................ 21
Bảng 3.2. Kết quả thử độ ổn định của hệ TNH theo thời gian ................................. 22
Bảng 3.3. Độ ổn định của nhũ tương ART có mặt của dung dịch tá dược dính
(n=3) ......................................................................................................................... 23
Bảng 3.4. Độ ổn định của nhũ tương ART khi có mặt dung dịch tá dược dính với pH
khác nhau (n=3) ........................................................................................................ 25
Bảng 3.5. Công thức bào chế chung và thông số chung dùng khảo sát các thông số
quy trình .................................................................................................................... 26
Bảng 3.6. Kết quả khảo sát thời gian ủ ..................................................................... 27
Bảng 3.7. Kết quả khảo sát tốc độ đùn ..................................................................... 27
Bảng 3.8. Kết quả khảo sát tốc độ vo........................................................................ 28

ĐẶT VẤN ĐỀ
Artesunat là thuốc có tác dụng điều trị ký sinh trùng sốt rét có tác dụng mạnh,
cắt cơn sốt nhanh, dùng trong các trường hợp sốt rét ác tính. Trong những năm gần
đây, có nhiều nghiên cứu về tác dụng của artesunat trên nhiều dòng tế bào ung thư
[12], [16]. Dạng artesunat uống có sinh khả dụng không cao do dược chất có độ tan
kém (độ tan trong nước là 56,2mg/L ở 25oC [11]), kém bền với dịch tiêu hóa cũng
như vấn đề về hấp thu qua niêm mạc.
Gần 50% các thuốc mới đang được nghiên cứu gần đây chứa các dược chất ít
tan trong nước [24]. Nhiều dạng bào chế đã được nghiên cứu để cải thiện độ tan của
các thuốc ít tan trong nước như: hệ tự nhũ hóa, sử dụng hệ chất mang đưa dược chất,
bào chế hệ nano chứa dược chất, sử dụng hệ phân tán rắn,... Đặng Tuấn Anh đã nghiên
cứu thành công hệ tự nhũ hóa chứa artesunat ổn định về hình thức và hàm lượng dược
chất sau 21 ngày [1]. Tuy nhiên hệ tự nhũ hóa lỏng chứa dược chất gây khó khăn cho
quá trình phân liều, gây tăng giá thành sản phẩm khi đóng nang, có thể xảy ra tương
kỵ dược chất và hoặc tá dược với vỏ nang. Việc nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa
rắn là cần thiết vì nó kết hợp được những ưu điểm của hệ tự nhũ hóa lỏng (tăng khả
năng hòa tan và sinh khả dụng) với các dạng bào chế rắn (chi phí sản xuất thấp, thuận
tiện trong kiểm soát quá trình, tính ổn định cao và tăng khả năng tuân thủ điều trị của
bệnh nhân) [36]. Do đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế
pellet chứa hệ tự nhũ hóa artesunat bằng phương pháp đùn tạo cầu” với các mục
tiêu sau:
1. Xây dựng được công thức bào chế pellet chứa hệ tự nhũ hóa artesunat có độ
hòa tan dược chất đạt trên 80% sau 20 phút.
2. Đánh giá được một số đặc tính của pellet chứa hệ tự nhũ hóa artesunat.


2

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1.

hợp với các thuốc khác như amodiaquin, mefloquin.
1.1.4. Tác dụng dược lý
 Tác dụng chống sốt rét
ART là thuốc có hiệu lực điều trị cao nhất hiện nay đối với kí sinh trùng sốt
rét. ART và các chất thuộc nhóm artemisinin có tác dụng diệt kí sinh trùng sốt rét
ngay từ giai đoạn hình thành thể nhận và ngăn chặn chúng phát triển ở các giai đoạn
sau, nên thuốc có tác dụng làm sạch kí sinh trùng và cắt cơn sốt nhanh. ART còn làm
giảm sự lan truyền bệnh nhờ tác dụng lên thể giao bào. Thuốc ức chế sự phát triển
của giao bào ở giai đoạn sớm [29].
 Các nhóm tác dụng khác
 Một số nghiên cứu cho thấy, ngoài tác dụng chống sốt sét, ART còn có tác
dụng trên bệnh sán lá gan [23].
 Tác dụng kháng virus: các thuốc kháng virus thông thường tác động đến quá
trình tổng hợp ADN và dẫn đến hậu quả là kháng chéo thường xảy ra qua những đột
biến có liên quan đến enzym ADN polymerase. Trong khi đó, cơ chế kháng vius của
ART lại khác biệt hoàn toàn. Một số nghiên cứu cho rằng ion Fe2+ được tách ra từ tế
bào hồng cầu bị phá hủy khi nhiễm Plasmodium dẫn đến việc tạo ra các phân tử gốc
tự do và trung gian phản ứng oxy từ ART. Các tác nhân này liên quan đến một loạt
các phản ứng alkyl hóa protein Plasmodium cụ thể, gây thiệt hại cho cấu trúc tế bào,
cuối cùng gây ra cái chết của kí sinh trùng. Do vậy việc kết hợp các thuốc kháng virus
thông thường với ART có thể làm tăng hiệu quả điều trị và giảm sự kháng thuốc [15].
 Hiện nay, các nhà khoa học đã và đang nghiên cứu tác dụng khác của ART đó
là diệt các tế bào ung thư. Trong nhiều năm qua, các nhà khoa học đã thử nghiệm
hoạt tính chống ưng thư với các thuốc nhóm artemisinin trên khoảng 55 dòng tế bào
ung thư như ung thư phổi, ung thư vú, ung thư đại tràng, ung thư gan,... [12]. Kết quả
cho thấy artemisinin và các dẫn chất có khả năng tiêu diệt tế bào ung thư, trong đó
nổi bật hơn cả là ART [16]. Trong khi ART diệt được kí sinh trùng sốt rét ở nồng độ


4

Liều giờ thứ nhất

Liều giờ thứ 12

ngày sau

(dung dịch sau

(dung dịch sau

(dung dịch sau

khi pha thuốc)

khi pha thuốc)

khi pha thuốc)

Dưới 1 tuổi

2 ml

2 ml

2 ml

Từ 1 - dưới 5 tuổi

4 ml


Theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới, ART được dùng phối hợp với
mefloquin hoặc amodiaquin trong phác đồ điều trị sốt rét.
Hướng dẫn điều trị của Bộ Y Tế cũng đưa ra các chống chỉ định cho các chế
phẩm có chứa ART như sau:
 Viên nén phối hợp artesunat – piperaquin: chống chỉ định cho phụ nữ có thai
3 tháng đầu.
 Bột tiêm ART, lọ 60mg: Không dùng cho phụ nữ có thai 3 tháng đầu trừ trường
hợp sốt rét ác tính mà không có quinin.
1.1.6. Các nghiên cứu về tiểu phân artesunat kích thước nano
ART dùng đường uống có sinh khả dụng khoảng 50 - 80% và có sự dao động
lớn giữa các cá thể [12]. Một trong những nguyên nhân làm sinh khả dụng đường
uống của ART thấp là do vấn đề về độ tan. Nhiều biện pháp tăng độ tan của dược
chất đã được nghiên cứu. Trong đó việc nghiên cứu bào chế các hệ chứa ART kích
thước nano nhằm cải thiện sinh khả dụng và tạo đặc tính hướng đích cho dược chất
ART ngày càng được quan tâm mạnh mẽ.
Năm 2015 Chinaeke E.E và cộng sự đã nghiên cứu đánh giá khả năng nạp
thuốc của công thức nano lipid rắn chứa dược chất ART gồm dầu thực vật như dầu
đậu nành và sáp dika (chiết từ hạt của cây Irvingia gabonensis), Tween 80, sorbitol,


6

thiomesal. Kết quả thử nghiệm trên chuột cho thấy tỉ lệ nhiễm kí sinh trùng trong máu
khi sử dụng viên nén ART đối chiếu tăng sau 4 ngày sử dụng. Trong khi sử dụng hệ
nano lipid rắn mang ART nhận thấy sự giảm đáng kể tỉ lệ nhiễm kí sinh trùng (tỉ lệ
nhiễm kí sinh trùng là 0,43 ± 0,62 và 0,36 ± 0,42% ở ngày thứ nhất và 2,43 ± 0,50,
0,20 ± 0,40% ở ngày thứ tư tương ứng với việc dùng viên nén ART và hệ nano lipid
rắn mang ART) [14].
Zhao Chun-xia và các cộng sự đã tiến hành nghiên cứu tác dụng chống tạo
mạch của nano ART - liposome trên tế bào ung thư gan HepG2. Kết quả nghiên cứu

-

Giúp hòa tan các dược chất thân dầu.

-

Tác nhân cho quá trình tự nhũ hóa.

-

Tăng tỉ lệ thuốc được vận chuyển qua hệ bạch huyết đường ruột, dẫn đến tăng

sự hấp thu thuốc từ đường tiêu hóa, tăng sinh khả dụng của thuốc [24], [39].
 Các chất hay được sử dụng làm pha dầu trong hệ tự nhũ hóa:
-

Các loại dầu tự nhiên: dầu lạc, dầu oliu, dầu hướng dương,...

-

Propylen glycol, triglycerid và dẫn chất: LabrafacTM PG, MaisineTM 35-1,

CapryolTM 90,... khả năng hòa tan dược chất tốt hơn dầu tự nhiên. Các triglycerid
mạch dài hoặc triglycerid mạch trung bình đã biến tính có độ bão hòa khác nhau được
sử dụng nhiều hơn [17].
-

Dầu có khối lượng phân tử (KLPT) càng lớn (dầu đậu nành, Miglyol 812, ethyl

oleat) khả năng hòa tan dược chất thân dầu thấp hơn so với dầu có KLPT nhỏ hơn


8

1.2.2.3. Chất đồng diện hoạt
 Vai trò của các chất đồng diện hoạt:
-

Cùng với chất diện hoạt làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha dầu - nước.

-

Làm tăng độ linh hoạt của bề mặt phân cách pha, do đó làm tăng entropy của

hệ. Từ đó thúc đẩy quá trình hình thành nhũ tương.
Làm thay đổi hệ số phân bố dược chất giữa hai pha dầu - nước của hệ. Từ đó

-

ảnh hưởng đến vùng tạo nhũ tương hoặc vi nhũ tương và khả năng giải phóng dược
chất từ hệ.
 Những chất đồng diện hoạt thường là các alcol có độ dài mạch trung bình,
thường dùng như: isopropanol, alcol benzylic, Transcutol,...
1.3.

Đại cương hệ tự nhũ hóa rắn

1.3.1. Khái niệm
Hệ tự nhũ hóa rắn (TNHR) là một dạng bào chế được tạo thành bằng cách phối
hợp hệ TNH lỏng với một số chất mang rắn để tạo thành một số dạng bào chế như
viên nén, pellet, bột,... bằng các phương pháp khác nhau. Các dạng bào chế này vẫn


1.3.3. Các phương pháp bào chế hệ tự nhũ hóa rắn
1.3.3.1. Phương pháp phun sấy
-

Phun sấy tạo hệ TNHR dạng bột
Nguyên tắc của phương pháp là trộn hệ TNH lỏng với tá dược rắn và dung

môi rồi tiến hành phun sấy. Bột thu được có thể đem đóng nang hoặc dập viên nén
[20], [36]. Trong quá trình phun sấy thường phải sử dụng nhiệt độ cao để làm bay hơi
dung môi. Do đó có thể ảnh hưởng đến chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt trong hệ
TNH, làm giảm độ ổn định của hệ TNH [35].
-

Phun sấy hệ TNH lỏng lên pellet nhân
Hệ TNH lỏng được trộn với tá dược hấp phụ như Aerosil 200, dextran,

maltodextrin, Avicel PH101 sau đó phân tán vào dung dịch PVP K30 10% trong
nước. Hỗn hợp được đem phun sấy lên bề mặt pellet nhân. Hình ảnh quan sát được
trên kính hiển vi điên tử quét xác nhận sự xuất hiện của các hạt TNHR trên bề mặt
pellet. Tuy nhiên hiệu suất mang thuốc của phương pháp này không cao [25].
1.3.3.2. Phương pháp đóng nang cứng
Có thể đóng trực tiếp hệ TNH lỏng vào nang hoặc chuyển hệ TNH lỏng về
dạng bán rắn trước khi đóng nang. Khi chuyển hệ TNH lỏng về dạng bán rắn, cần
đun chảy tá dược bán rắn, phối hợp với dược chất, đóng nang sau đó làm mát về nhiệt
độ phòng rồi đóng nắp nang [34].
Ưu điểm của phương pháp này là hiệu suất mang thuốc cao (50% kl/kl). Tuy
nhiên việc đóng nang thường đòi hỏi công nghệ đặc biệt cho quá trình phân liều chính
xác cũng như sản xuất vỏ nang thích hợp. Độ ổn định hóa học của dạng bào chế lỏng
có thể bị ảnh hưởng bởi sự không tương thích giữa vỏ nang và tá dược, do quá trình

hóa, giảm kích ứng, thời gian lưu ở dạ dày hằng định. Đặc điểm này giúp tối đa hóa
sự hấp thu thuốc đồng thời giảm sự biến đổi bất thường của nồng độ đỉnh của thuốc
trong huyết tương. Kết quả là làm giảm tác dụng phụ tiềm ẩn mà không làm giảm
sinh khả dụng của thuốc. Thêm vào đó, phương pháp đùn tạo cầu dễ dàng sản xuất
với quy mô lớn mang lại hiệu quả cao [6].


11

1.3.4.

Các chất mang thường được sử dụng để bào chế hệ tự nhũ hóa rắn

1.3.4.1. Chất mang rắn vô cơ có độ xốp cao
-

Đặc điểm: các chất rắn vô cơ thường trơ về mặt hóa học, không gây độc. Chúng

có kích thước tiểu phân nhỏ, diện tích bề mặt lớn, chứa nhiều lỗ xốp do đó có thể hấp
phụ được tỉ lệ hệ lỏng cao, lên tới 30 - 50%. Việc sử dụng chất rắn vô cơ để hấp phụ
hệ TNH lỏng có thể dùng phương pháp trộn đều đơn giản hoặc phương pháp phun
sấy. Bột thu được có thể phối hợp thêm với các tá dược khác để dập viên hoặc đùn
tạo cầu [18], [19].
-

Các chất rắn vô cơ thường dùng: calci silicat, magnesi alumium silicat, silic

dioxid,...[19].
1.3.4.2. Các chất mang bản chất polyme
-

carboxymethyl cellulose, lactose. Kích thước tiểu phân thu được của hệ TNH và pellet
chứa hệ TNH tương ứng là 64 ± 12 và 72 ± 16nm. Pellet thu được có sinh khả dụng
(tiến hành trên chó) bằng với hệ lỏng và tốt hơn dạng viên nén của nitrendipin [37].
Năm 2010, Setthacheewakul Saipin và cộng sự đã nghiên cứu đánh giá đặc
tính hệ TNH chứa curcumin cũng như pellet được tạo thành từ hệ TNH. Công thức
pellet gồm có: curcumin, Cremophor EL, Labrasol, Labrafac PG, Capryol 90,
glyceryl behenat, silic dioxid, Starch 1500, cellulose vi tinh thể. Nghiên cứu dược
động học trên chuột cho thấy có sự tăng hấp thu nồng độ curcumin trong huyết tương
14 và 10 lần, tương ứng, khi sử dụng hệ TNH lỏng và pellet, so với hỗn dịch curcumin
trong nước. Hệ TNH lỏng và pellet chứa hệ TNH lỏng cũng được nghiên cứu là ổn
định trong 6 tháng ở điều kiện thường và điều kiện lão hóa cấp tốc [33].
Bùi Thị Bích Hường đã nghiên cứu bào chế hệ tự vi nhũ hóa (TVNH) chứa
rotundin với kích thước tiểu phân thu được là 35,53nm và PDI=0,211. Hiệu suất mang
thuốc của hệ thu được là 1,32%. Đánh giá sinh khả dụng của hệ TVNH thu được trên
mô hình thỏ đối chiếu với mẫu nguyên liệu thô, thu được nồng độ thuốc cực đại trong
huyết tương tương ứng là 113,37 và 48,22ng/ml [5]. Để phát triển đề tài, Nguyễn
Đình Đức đã nghiên cứu bào chế thành công pellet chứa hệ TVNH rotundin bằng
phương pháp đùn tạo cầu. Công thức pellet gồm có: hệ TVNH, Avicel PH101, natri
croscarmellose, lactose. Kết quả nghiên cứu cho thấy pellet thu được có dạng hình
cầu, bề mặt nhẵn và có lỗ xốp, chứa rotundin ở trạng thái vô định hình. Kích thước
giọt nhũ tương không khác nhiều so với hệ TVNH lỏng [4].
Những nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng các hệ thống mang thuốc TNH dạng
lỏng và dạng pellet là những chiến lược đầy hứa hẹn cho việc xây dựng công thức
bào chế để cải thiện độ tan và sinh khả dụng của các hoạt chất kém tan trong nước có
sinh khả dụng đường uống thấp.


13

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.

Labrasol

Gattefossé - Pháp

EP

4.

Labrafil M 1944CS

Gattefossé - Pháp

EP

5.

Aerosil 200

Đức

EP

6.

Avicel PH101

Trung Quốc


Merck

Tinh khiết phân tích HPLC

Merck

Tinh khiết phân tích HPLC

Pháp

Tinh khiết phân tích HPLC

Việt Nam

DĐVN IV

Dung môi
11.

Acetonitril

12.

Ethanol

13.

Nước tinh khiết

2.1.2. Thiết bị


-

Máy đùn EXTRUDER 20 (Đức).

-

Máy tạo cầu MULTI BOWL SPHERONIZER (Đức).

-

Máy sấy chân không LVO – 2050, Daihan Labtech (Ấn Độ).

-

Máy đo pH Eutech instrument pH 510.

-

Máy thử độ hòa tan PHARMATEST (Đức).

-

Cốc có mỏ, pipet và các dụng cụ khác.

2.2.
-

Nội dung nghiên cứu
Nghiên cứu độ ổn định của hệ TNH khi có mặt của dung dịch tá dược dính

Thành phần

Vai trò

Khối lượng (g)

Labrasol

Chất diện hoạt

0,56

Trancutol HP

Chất đồng diện hoạt

0,24

Labrafil M 1994CS

Pha dầu

0,20

Artesunat

Dược chất

0,125


1,4ml/1g hệ TNH.
Pha dung dịch gồm PVA 2,5% và kali dihydrophosphat ở các nồng độ mol
khác nhau (0,00 - 0,01 - 0,05 - 0,10 - 0,20 - 0,50 - 1,00 - 2,00M). Phối hợp dung dịch
trên vào hệ TNH với tỉ lệ 1,4ml/1g hệ TNH. Sau đó thêm pha nước để được nhũ tương
có nồng độ ART khoảng 0,23mg/ml. Định lượng lại hàm lượng dược chất trong nhũ
tương tại các thời điểm 1, 3 và 5 giờ.
2.3.1.3. Phương pháp bào chế pellet chứa hệ TNH bằng phương pháp đùn tạo cầu
Chuẩn bị hệ TNH lỏng theo các bước như phần 2.3.1.1. Rây các tá dược qua
rây 0,15mm, cân lượng tá dược theo công thức. Cho hệ TNH lỏng vào cối và thêm từ
từ Aerosil, trộn đều, thêm Avicel PH101 trộn đều. Thêm natri croscarmellose, trộn
đều tạo thành hỗn hợp đồng nhất. Thêm từ từ tá dược dính tạo thành khối bột ẩm có
thể chất phù hợp. Cho khối bột ẩm vào túi bóng kín ủ trong 30 phút. Đùn khối ẩm
thành sợi qua mắt rây 1mm và vo tạo cầu. Sấy khô pellet thu được ở 30oC trong tủ
sấy chân không đến hàm ẩm từ 3% - 5%. Rây chọn pellet có kích thước trong khoảng
0,8 - 1,2mm. Quy mô thí nghiệm là 20g cho mỗi công thức.


17

Aerosil, Avicel PH101,
natri croscarmellose

Rây, cân

Trộn hệ TNH và tá
dược rắn
Tá dược dính
Nhào ẩm
Ủ
Đùn, vo tạo cầu