BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
ĐOÀN THỊ MINH XUÂN ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ
TDF + 3TC + EFV/NVP TRÊN BỆNH NHÂN
HIV/AIDS TẠI BỆNH VIỆN 09 HÀ NỘI
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI 2014
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐOÀN THỊ MINH XUÂN
đại học, các thầy, cô giáo trường
đã giảng dạy và
tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu
tại trường.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban Giám đốc, các Khoa
phòng Bệnh viện 09 đã tạo mọi điều kiện cho tôi được học tập, làm việc
và hoàn thành luận văn
.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới
,
những người đã luôn quan tâm, động viên và là chỗ dựa tinh thần vững chắc
để tôi hoàn thành tốt nhiệm vụ của mình trong 2 năm học qua.
Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2014

Đoàn Thị Minh Xuân MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3
1.1. Tình hình nhiễm HIV/AIDS 3


3.1.1. Tỷ lệ về giới tính và tuổi của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 28
3.1.2. Đường lây nhiễm HIV 29
3.1.3. Nhiễm trùng cơ hội 29
3.1.4. Tình trạng đồng nhiễm HBV, HCV 30
3.1.5. Tỷ lệ bệnh nhân và thời gian sử dụng phác đồ nghiên cứu 31
3.1.6. Các thuốc dùng đồng thời 31
3.1.7. Các thuốc ARV được sử dụng trong mẫu nghiên cứu 32
3.1.8. Tỷ lệ bệnh nhân đổi phác đồ và lý do đổi phác đồ của bệnh nhân trong
mẫu nghiên cứu 34

3.2. Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ TDF + 3TC + NVP/EFV 35
3.2.1. Kết quả điều trị về mặt lâm sàng. 35
3.2.2. Kết quả điều trị về miễn dịch học 36
3.2.3. Kết quả điều trị về virus học 38
3.3. Xác định các AE của phác đồ TDF + 3TC + EFV/NVP trên các bệnh nhân
trong mẫu nghiên cứu. 39

3.3.1. Đặc điểm AE trong mẫu nghiên cứu 39
3.3.2 Xác suất gặp AE tích lũy theo thời gian điều trị 42
3.3.3. Mức độ nghiêm trọng và cách xử trí của AE tới điều trị ARV 44
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 47
hân và thuốc sử dụng trong mẫu nghiên cứu 47

4.1.1 T 47
4.1.2. Đường lây nhiễm nhiễm HIV 48
4.1.3. Các bệnh nhiễm trùng cơ hội và các thuốc dùng kèm 48
, HCV 48
4.1.5. Tỷ lệ bệnh nhân và thời gian sử dụng phác đồ nghiên cứu 49
4.1.6. Các thuốc ARV gặp trong mẫu nghiên cứu 49
4.1.7. Tỷ lệ bệnh nhân đổi phác đồ và lý do đổi phác đồ 50

ADE/AE
Adverse Drug Event/ Adverse Event
Biến cố bất lợi của thuốc

AIDS
Acquired immune deficiency syndrome
Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải

BN Bệnh nhân
DNA Acid desoxyribonucleic
ALT (SGPT) Alanin aminotransferase
AST (SGOT) Aspartat aminotransferase
ARV Antiretroviral - Thuốc kháng retrovirut
AZT Zidovudin
CD4 Tế bào lympho T mang thụ thể CD4
CTM Công thức máu
D4T Stavudin
EFV Efavirenz
GĐLS Giai đoạn lâm sàng
HAART
Highly Active Anti Retroviral Therapy
Điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao

HBV Hepatitis B virus - Virus viêm gan B
HCV Hepatitis C virus - Virus viêm gan C
HIV
Human immunodeficiency virus
Virus gây suy giảm miễn dịch ở người

NsRTIs

Tổ chức Y tế Thế giới
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

Hình 1.1. Vòng đời của HIV và đích tác dụng của thuốc ARV 10
Hình 1.2. Quá trình xâm nhập vào tế bào CD4 của HIV và đích tác dụng của
thuốc 13
Hình 3.1. Thay đổi giai đoạn lâm sàng theo thời gian điều trị 36
Hình 3.2. Tỷ lệ bệnh nhân gặp AE trên các hệ cơ quan 40
Hình 3.3. Đồ thị xác suất gặp AE trên hệ cơ quan tích lũy theo thời gian 43
1

ĐẶT VẤN ĐỀ

HIV/AIDS là một đại dịch nguy hiểm, là mối hiểm họa đối với tính
mạng, sức khỏe con người và tương lai nòi giống của các quốc gia, các dân
tộc trên toàn cầu, tác động trực tiếp đến sự phát triển kinh tế, văn hóa, trật tự
và an toàn xã hội, đe dọa sự phát triển bền vững của đất nước [13].
Trong những năm qua, Việt Nam đã nỗ lực thực hiện các giải pháp
nhằm đẩy lùi sự gia tăng của HIV/AIDS. Bên cạnh các giải pháp truyền

EFV/NVP ghi nhận được trên bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu. 3

Chương 1. TỔNG QUAN

1.1. Tình hình nhiễm HIV/AIDS
1.1.1. Tình hình nhiễm HIV/AIDS trên thế giới
Kể từ khi phát hiện trường hợp đầu tiên nhiễm HIV/AIDS vào năm
1981 ở Los Angeles (Mỹ), số người nhiễm được phát hiện trên toàn cầu tính
đến cuối năm 2013 là hơn 78 triệu người trong đó có 39 triệu người đã chết
[38].
Theo Báo cáo của UNAIDS, trong năm 2013, năm thứ 33 của cuộc
chiến chống HIV/AIDS nhân loại vẫn phải “nhận” thêm 2,1 triệu người mới

So sánh 11 tháng đầu năm 2012 và năm 2013: số trường hợp nhiễm
HIV giảm 15% (2.062 trường hợp), số bệnh nhân AIDS giảm 16% (1.064
trường hợp), tử vong do AIDS giảm 2% (40 trường hợp).
Về địa bàn phân bố dịch: tính đến 30/11/2013, toàn quốc đã phát hiện
người nhiễm HIV tại 78% xã/phường, gần 98% quận/huyện và 63/63
tỉnh/thành phố. Trong năm 2013 tăng thêm 3 huyện và 47 số xã/phường mới
phát hiện có người nhiễm HIV.
Phân bố người nhiễm HIV theo giới: phân bố người nhiễm HIV phát
hiện trong năm 2013 ở nam giới chiếm 67,5%, nữ giới chiếm 32,5%.
Phân bố người nhiễm HIV phát hiện trong năm 2013 vẫn chủ yếu tập
trung ở nhóm tuổi từ 20 - 39 tuổi chiếm 79% số người nhiễm HIV, trong đó
nhóm tuổi 30-39 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất 45,1%, nhóm tuổi 20-29 tuổi
chiếm 32,9%, nhóm tuổi 40-49 tuổi chiếm 13,7%.
* Tình hình nhiễm HIV tại Thành phố Hà Nội [11]
Tình hình nhiễm HIV/AIDS trên địa bàn Thành phố Hà Nội tính đến
ngày 31/05/2013 như sau:
- Tổng số trường hợp nhiễm HIV/AIDS hiện đang còn sống: 20.476
- Tổng số bệnh nhân AIDS hiện đang còn sống: 5.272
5

- Tổng số bệnh nhân nhiễm HIV đã tử vong do AIDS: 3.800
- Tổng số trường hợp nhiễm HIV lũy tích đến cuối kỳ báo cáo: 24.276
- Tổng số bệnh nhân AIDS lũy tích đến cuối kỳ báo cáo: 9.072
- Về địa bàn phân bố dịch: 100% quận/huyện trên địa bàn thành phố Hà
Nội có người nhiễm HIV, 92,8% (536/577) xã/phường có người nhiễm HIV.
So với năm 2012, số các trường hợp nhiễm mới HIV trong 5 tháng đầu
năm 2013 (240 trường hợp) giảm 53,3 %, nhưng Hà Nội là một trong 5 tỉnh
có số người nhiễm HIV luỹ tích cao nhất nước.
1.2. Điều trị ARV trên thế giới và tại Việt Nam
1.2.1. Điều trị ARV trên thế giới.


+ Người nhiễm HIV có triệu chứng ở giai đoạn lâm sàng 3 hoặc 4
không phụ thuộc số lượng tế bào CD4.
Phác đồ bậc một được ưu tiên hàng đầu:
TDF + 3TC (hoặc FTC) + EFV (liều phối hợp)
Theo báo cáo của WHO, tính đến cuối năm 2012, hiện đã có khoảng 9,5
triệu người đang được điều trị HIV so với 300.000 người năm 2002.
Mục tiêu
đến năm 2015 là 15 triệu người được điều trị ARV.
Tuy nhiên, theo hướng dẫn
của WHO 2013 thì ước tính sẽ có 25,9 triệu người đủ điều kiện điều trị ARV (so
với hướng dẫn 2010 tăng 9,2 triệu người) [45], [44].

1.2.2. Điều trị ARV tại Việt Nam
Tại Việt Nam, điều trị thuốc ARV cho bệnh nhân HIV/AIDS được bắt
đầu thực hiện năm 1995, chủ yếu với một thuốc ban đầu sau đó là hai thuốc,
với số lượng bệnh nhân được tiếp cận rất hạn chế (mỗi năm chỉ có 50
bệnh nhân được điều trị). Từ năm 2005, Bộ Y tế đã ban hành " Hướng dẫn
chẩn đoán và điều trị nhiễm HIV/AIDS”, đồng thời triển khai chương trình
chăm sóc và điều trị cho người nhiễm HIV/AIDS trên phạm vi toàn quốc với
sự hỗ trợ của các tổ chức nước ngoài nên số bệnh nhân được tiếp cận điều trị
đã tăng lên. Năm 2005 và 2007, lần lượt có 3.000 bệnh nhân và 7.800 bệnh
nhân được điều trị bằng thuốc ARV.
7

Tính đến 10/2013, toàn quốc có 80.702 bệnh nhân (người lớn và trẻ
em) được điều trị ARV, tăng 7.991 bệnh nhân so với kết quả tháng 12/2012,
trung bình tăng 800 bệnh nhân/tháng [5]. Mục tiêu tăng tỷ lệ người nhiễm
HIV/AIDS đủ tiêu chuẩn điều trị được điều trị bằng thuốc kháng virus (ARV)
lên đến 70% vào năm 2015 và 80% vào năm 2020. Thuốc ARV hiện đang

bệnh có đủ tiêu chuẩn lâm sàng, và/hoặc xét nghiệm và chứng tỏ đã sẵn sàng
điều trị.
- Bất cứ phác đồ điều trị nào cũng phải có ít nhất 3 loại thuốc. Điều trị
ARV là điều trị suốt đời; người bệnh phải tuân thủ điều trị tuyệt đối để đảm
bảo hiệu quả và tránh kháng thuốc.
- Người nhiễm HIV được điều trị ARV vẫn phải áp dụng các biện pháp
dự phòng lây nhiễm virus cho người khác.
- Người nhiễm HIV được điều trị ARV khi tình trạng miễn dịch chưa
phục hồi cần tiếp tục điều trị dự phòng các bệnh nhiễm trùng cơ hội.
1.3.3. Tiêu chuẩn bắt đầu điều trị ARV
- Theo Quyết định sửa đổi số 4139/QĐ-BYT ngày 2/11/2011 của Bộ Y
tế quy định [2]:
+ Người nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng 3,4 không phụ thuộc vào số
lượng tế bào CD4.
+ Nếu số lượng CD4 < 350 TB/mm3 không phụ thuộc vào giai đoạn
lâm sàng.
Đánh giá trước điều trị ARV [1]
Ngay sau khi có đủ tiêu chuẩn điều trị ARV về lâm sàng và/ hoặc xét
nghiệm, bệnh nhân cần được đánh giá trước điều trị ARV theo các bước như
sau:
- Ghi nhận giai đoạn lâm sàng và số lượng tế bào CD4 trước điều trị
9

- Sàng lọc lao và các bệnh NTCH, điều trị lao và các bệnh nhiễm trùng
cơ hội nếu có.
- Làm các xét nghiệm cơ bản và các xét ghiệm để lựa chọn phác đồ.
- Hỏi tiền sử dùng thuốc ARV trước đó: lý do sử dụng, nơi cung cấp,
phác đồ cụ thể, lưu ý tiền sử dùng các phác đồ không đúng, sự tuân thủ…
- Đánh giá mong muốn được điều trị của người bệnh và khả năng có
người hỗ trợ điều trị.

tác dụng chia thành:
+ Thuốc ức chế quá trình dung hợp (Fusion Inhibitors - FIs).
+ Thuốc ức chế đồng thụ thể (Co-Receptor Inhibitors - CRIs): gồm
Chất đối kháng CCR5 (CCR5 antagonists) và chất đối kháng CXR4 (CXR4
antagonists).

Hình 1.1. Vòng đời của HIV và đích tác dụng của thuốc ARV Ức chế
Protease

(PI)
Ức chế hòa
màng/xâm
nhập
Ức chế enzym sao
chép ngược

(NRTI + NNRTI)
Ức chế tích
hợp
Ức chế
Protease

(PI)
Ức chế hòa
màng/xâm
nhập
Nguồn: wires.wiley.com-2010

tiếp và không cạnh tranh với enzym ở vị trí gần sát với nơi gắn các nucleosid.
Kết quả là làm phong bế hoàn toàn vị trí gắn các chất xúc tác giúp hoạt hóa
enzym sao chép ngược, làm giảm đáng kể quá trình tổng hợp nucleic của
virus. Virus không thể chuyển RNA thành DNA, do đó không thể gây nhiễm
tế bào và tạo virus mới. Ngược lại với các NRTIs, các thuốc NNRTIs không
cần hoạt hóa nội bào và chỉ có tác dụng trên HIV-1. [35], [25].
- Nhóm ức chế enzym protease (PIs): Các thuốc này ức chế hoạt động
của enzym protease của virus HIV. Đây là một enzym mã hóa của virus, có
cấu trúc protein, bao gồm 99 aminoacid tạo nên một homodimer. Trong vòng
12

đời của HIV, có một polyprotein tiền thân được tổng hợp. Polyprotein này
bao gồm các protein cấu trúc (protein Gag) và các enzym mã hóa của virus,
bao gồm mem sao chép ngược (reverse transcriptase), tích hợp (intergrase) và
cả protease. Sự phân cắt protein này bởi các hiv-protease để tao thành các
protein chức năng nhỏ hơn là cần thiết cho sự hình thành của hạt virus hoàn
chỉnh. PIs tham gia vào giai đoạn cuối trong vòng đời của HIV, ngăn chặn sự
phân tách của protein gag và protein tiền thân gag-pol trong các tế bào nhiễm
cấp tính và mãn tính, ngăn cản sự trưởng thành và do đó, ngăn chặn sự lây
nhiễm của virion mới hình thành. Nhóm PIs có hoạt tính với cả HIV-1, HIV-
2 và đều được chuyển hóa qua CYP P450 do đó tương tác với nhiều loại
thuốc [46] [23].
- Nhóm ức chế enzym tích hợp (IIs): Mặc dù enzym integrase đã
được theo đuổi nhiều năm như là một mục tiêu tiềm năng cho sự phát triển
thuốc mới trong điều trị HIV, nhưng mãi đến năm 2007, Raltegravir mới là
chất đầu tiên được FDA cấp phép để điều trị nhiễm HIV. HIV- integrase là
một trong 3 enzym quan trọng trong chu trình nhân lên của HIV, nó có cấu
tạo gồm 288 amino acid và được mã hóa bởi gen pol HIV, tham gia vào quá
trình tích hợp của DNA virus vào nhiễm sắc thể tế bào chủ. Phản ứng tích
được xúc tác bởi enzym integrase xảy ra theo 2 bước quan trọng, được gọi là

1. Nhóm thuốc ức chế enzym sao chép ngược nucleosid (NRTIs)
Zidovudin (AZT) Retrovir GlaxoSmithKline 19/03/1987
Didanosin,
dideoxyinosin, ddI
Videx
Bristol Myers-
Squibb
09/10/1991
Stavudin, d4T Zerit
Bristol Myers-
Squibb
24/06/1994
Lamivudin, 3TC Epivir GlaxoSmithKline 17/11/1995
Abacavir sulfat, ABC Ziagen GlaxoSmithKline 17/12/1998
Tenofovir disoproxil
fumarat, TDF
Viread Gilead 26/10/2001 Nguồn: Pnas 2003[30]
Nhóm CRIs
Nhóm FIs
14

Tên hoạt chất Biệt dược gốc Nhà sản xuất Ngày cấp phép
1. Nhóm thuốc ức chế enzym sao chép ngược nucleosid (NRTIs)
Emtricitabin, FTC Emtriva Gilead Sciences 02/07/2003

Bristol-Myers
Squibb
20/06/2003
Darunavir Prezista Tibotec, Inc. 23/06/2006
4. Nhóm thuốc ức chế tích hợp (Intergration inhibitors - IIs)
Raltegravir Isentress Merck & Co., Inc. 12/10/2007
Dolutegravir Tivicay GlaxoSmithKline 13/08/2013
5. Nhóm thuốc ức chế hòa màng (Fusion inhibitors - FIs)
Enfuvirtid, T-20 Fuzeon
Hoffmann-La
Roche & Trimeris
13/03/2003
6. Nhóm thuốc ức chế đồng thụ thể (CCR5 antagonists)
Maraviroc Selzentry Pfizer 06/08/2007

15

* Các thuốc ARV được sử dụng tại Việt Nam hiện nay thuộc 3 nhóm: NRTIs,
NNRTIs và PIs. Trong số các thuốc này một số thuốc thuộc nhóm NRTIs,
NNRTIs đã được sản xuất tại các công ty dược phẩm trong nước.
Các thuốc ARV hiện có ở Việt Nam gồm:
- Thuốc nhóm NRTIs: abacavir (ABC), didanosin (ddI), lamivudin
(3TC), zidovudin (AZT), stavudin (d4T), tenofovir (TDF).
- Thuốc nhóm NNRTIs: efavirenz (EFV) và nevirapin (NVP).
- Thuốc nhóm PIs: Ritonavir (RTV), thuốc phối hợp
lopinavir/ritonavir (Aluvia).
1.4.2. Các phản ứng có hại của thuốc ARV
Các phản ứng có hại do thuốc ARV có thể xuất hiện trong thời gian
ngắn (trong vòng vài ngày đến vài tuần sau khi bắt đầu điều trị) nhưng cũng
có thể ở giai đoạn trung bình (trong vòng vài tháng đến đến một năm) hoặc

- CD4 ≤ 200 tế bào/mm
3

Nhiễm toan lactic
hoặc gan to và gan
nhiễm mỡ nặng

- BMI > 25 (hoặc trọng lượng cơ
thể >75 kg)
- Phơi nhiễm kéo dài vớ
i các
thuốc tương tự nucleosid

Trích đoạn Xác suất gặp AE tích lũy theo thời gian điều trị Mức độ nghiêm trọng và cách xử trí của AE tới điều trị ARV

---