

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ CẨM NHUNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC ĐẠN
PROMETHAZIN HYDROCLORIDKHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
HÀ NỘI - 2013



BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ CẨM NHUNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC ĐẠN
PROMETHAZIN HYDROCLORID

ị em
đã dành cho tôi sự giúp đỡ và động viên quí báu trong suốt thời gian qua.
Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2013
Sinh viên
Nguyễn Thị Cẩm Nhung

MỤC LỤC
Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ
PHẦN I. TỔNG QUAN 1
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ PROMETHAZIN HYDROCLORID 1
1.1.1. Cấu trúc hóa học 1
1.1.2. Tính chất 1
1.1.3. Phương pháp định tính, định lượng 3
1.1.4. Đặc điểm dược động học 4
1.1.5. Đặc điểm dược lực học 5
1.1.6. Chỉ định 5
1.1.7. Chống chỉ định 5
1.1.8. Một số dạng bào chế của promethazin hydroclorid 6
1.2. MỘT SỒ BIỆN PHÁP CẢI THIỆN HẤP THU DƯỢC CHẤT Ở
TRỰC TRÀNG 6
1.2.1. Kiểm soát giải phóng dược chất 6

PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP Dược điển Anh
CDH Chất diện hoạt
COXH Chống oxy hóa
CT Công thức
CyD Cyclodextrin
DC Dược chất
dd Dung dịch
HPLC High performance liquid chromatography
(Sắc kí lỏng hiệu năng cao)
PEG Polyethylen glycol
pp Phương pháp
PMZ.HCl Promethazin hydroclorid
RSD Độ lệch chuẩn tương đối
SD Độ lệch chuẩn
TCCS Tiêu chuẩn cơ sở
TKHH Tinh khiết hóa học
TKTƯ Thần kinh trung ương
UV Ultraviolet

Bảng 3.10: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm Tween 80 34
Bảng 3.11: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm Span 80 35
Bảng 3.12: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm Cremophor EL 37
Bảng 3.13: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm Cremophor RH 40. 38
Bảng 3.14: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm poloxamer 407 39
Bảng 3.15: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm acid citric 42
Bảng 3.16: Đánh giá độ ổn định của thuốc đạn promethazin hydroclorid
ở
điều kiện khắc nghiệt……………………………………………… 44


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1: Các hợp chất phân hủy của promethazin……………………. 3
Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của mật độ quang vào nồng độ
PMZ.HCl trong môi trường đệm pH 7,4 24
Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của diện tích pic vào nồng độ
promethazin hydroclorid trong môi trường đệm pH 7 27
Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl ra khỏi tá dược thuốc
đạn 30
Hình 3.4:
Độ giảm hàm lượng DC sau khi đun cách thủy ở 60°C sau 6 giờ 33
Hình 3.5: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm
Tween 80 35
Hình 3.6: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm Span
80 36
Hình 3.7: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm
Cremophor EL 37
Hình 3.8: Đồ thị biểu diễn t
ốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm

trường, nhưng lại có tính thấm kém, đồng thời kém ổn định về mặt hóa học, dễ bị
oxy hóa.
Với mong muốn làm phong phú thêm dạng thuốc, giúp những bệnh nhân gặp
khó khăn trong việc uống thuốc dễ dàng dùng thuốc hơn, và làm tăng sinh khả dụng
của thuốc, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế thuốc đạn promethazin
hydroclorid” với mục tiêu: Bào chế
được thuốc đạn promethazin hydroclorid
25mg. Để thực hiện được mục tiêu đề ra, đề tài bao gồm các nội dung cơ bản sau:
 Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược PEG và Suppocire, một số chất diện hoạt,
tá dược điều chỉnh pH đến khả năng giải phóng promethazin hydroclorid từ
thuốc đạn.
 Nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất chống oxy hóa đến độ
ổn định của
thuốc đạn promethazin hydroclorid. 1

PHẦN I. TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ PROMETHAZIN HYDROCLORID
1.1.1. Cấu trúc hóa học
- Tên chung quốc tế: Promethazin hydrochlorid
- Công thức hóa học:

C
17
H
20
N
2


Hóa tính cơ bản của promethazin là dễ bị oxy hóa do nhân phenothiazin. Các
tác nhân như acid sulfuric (H
2
SO
4
), acid nitric (HNO
3
), brom (Br
2
), sắt (III) clorid
(FeCl
3
)… đều có thể oxy hóa được promethazin. Các sản phẩm oxy hóa thường có
màu hồng đến đỏ [4].
W. J. M. Underberg [39], [40], [41] đã nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ
tới sự phân hủy của promethazin trong dung dịch nước với sự có mặt của oxy. Sau
khi bị oxy hóa, các sản phẩm đã được phân tách bằng sắc ký lớp mỏng. So sánh hợp
chất phân tách được với các hợp chất chuẩn về: điểm nóng chảy, quang phổ và sắc
ký đồ. Các hợp chất sau đã được xác định: 10-methylphenothiazin (II), phenothiazin
(III), 3H-phenothiazin-3-on (IV), phenothiazin 5-oxid (V), promethazin 5-oxid (VI),
7-hydroxy-3H-phenothiazin-3-on (VII), acetaldehyd, formaldehyd, và
dimethylalamin.

3


Hình 1.1: Các hợp chất phân hủy của promethazin [39]
1.1.3. Phương pháp định tính, định lượng
Định tính [2], [4]:

2
HPO
4
25mM, dùng acid phosphoric điều
chỉnh về pH 7) (50:50)
- Tốc độ dòng: 1 ml/phút
- Thể tích tiêm mẫu: 20 l
- Detector: UV 249 nm
2 Định lượng đồng thời
promethazin hydroclorid và
paracetamol trong chế
phẩm bằng phương pháp
HPLC [15]
- Cột C18; 5 μm; 250 mm x 4,6 mm
- Pha động: Methanol : nước : tryethylamin
(90:100:0,1)
- Tốc độ dòng: 1 ml/phút
- Thể tích tiêm mẫu: 20 μl
- Detector: UV 250 nm
3 Định lượng promethazin
hydroclorid trong siro [20]
- Cột C8; 0,4615cm; 3

m
- Pha động: dung dịch đệm 0,02M KH
2
PO
4

(dùng acid phosphoric điều chỉnh về pH 3) –

tâm nôn tích hợp và trên vùng phát động nhận cảm hóa chất của não giữa. Tác dụng
chống ho nhẹ có thể do tính chất kháng cholinergic và ức chế TKTƯ của thuốc [5].
1.1.6. Chỉ định [5]
Promethazin được dùng để chữa triệu chứng hoặc đề phòng các phản ứng
quá mẫn (như mày đay, phù mạch, viêm mũi, viêm kết mạc và ngứa).
Promethazin còn được dùng làm thuốc an thần và chống nôn trong ngoại
khoa và sản khoa.
Promethazin hydroclorid dùng như một thuốc tiền mê, thường kết hợp với
pethidin hydroclorid
Phòng và điều trị say tàu xe.
1.1.7. Chống chỉ định [5]
- Người bệnh trong trạng thái hôn mê.
- Người bệnh đang dùng các thuốc ức chế hệ TKTƯ với liều lớn.
- Người bệnh đã được xác định là đặc ứng hoặc mẫn cảm với promethazin.
6

1.1.8. Một số dạng bào chế của promethazin hydroclorid
Bảng 1.3: Một số dạng bào chế của PMZ.HCl có trên thị trường Việt
Nam [47]
STT Tên chế phẩm Dạng bào chế Hàm lượng, nồng độ
1 Phenergan 0,1%
Promethazin 125mg
Siro thuốc 100mg/100ml
125mg/100ml
2 Phenergan 2% 10g
Promethazin 2%
Kem bôi da 2% (kl/kl)
3 Promethazin 0,1%
Domesim
Dung dịch uống 100mg/100ml

ử dụng các polyme thân nước: dược chất giải phóng ra khỏi thuốc đạn
theo cơ chế các polyme trương nở trong môi trường nước sẽ gel hóa làm cho dược
chất khuếch tán ra từ từ và duy trì giải phóng kéo dài.
Toshihito Takatori và các cộng sự [36] đã nghiên cứu bào chế thuốc đạn
acetaminophen giải phóng kéo dài. Các chất béo rắn như polyglycerol este của acid
béo (PGEFs): decaglycerol heptabehenat (HB750) và hexaglycerol pentastearat
(PS500) hoặc sáp ong có nhiệt độ nóng chảy tương đối cao đã được phối hợp với
Witepsol H15. Việc bổ
sung các PGEFs hoặc sáp ong vào Witepsol H15 làm tăng
độ nhớt của tá dược thuốc đạn ở 37°C mà không có bất kỳ sự thay đổi lớn nào về
điểm nóng chảy của Witepsol H15. Sự giải phóng của acetaminophen từ thuốc đạn
bị cản trở bởi HB750, PS500 hoặc sáp ong, dẫn đến kéo dài sự hấp thu
acetaminophen từ trực tràng. Tóm lại, bằng cách sử dụng chất béo rắn như HB750
và sáp ong với điểm nóng chảy tương đố
i cao có thể kiểm soát tốc độ giải phóng
dược chất từ tá dược thuốc đạn để duy trì nồng độ trong huyết tương của thuốc
trong thời gian lâu hơn.
Adegboye và cộng sự [8] đã nghiên cứu ảnh hưởng của các tá dược khác
nhau như Tween 80, natri salicylat và methylcellulose đối với tính chất và sự giải
phóng metronidazol từ thuốc đạn đã kết luận: Tween 80 và natri salicylat có thể
được sử dụng để bào chế thuốc đạ
n giải phóng nhanh còn methylcellulose (MC) có
thể được sử dụng làm tá dược để bào chế thuốc đạn metronidazol tác dụng kéo dài.
Dược chất giải phóng kéo dài do sau khi đưa thuốc vào trực tràng MC trương nở và
tạo thành hệ gel, vì vậy thuốc đạn duy trì được cấu trúc của mình trong quá trình
giải phóng. Dược chất ban đầu được giải phóng chậm từ hệ gel đó và quá trình giải
phóng tăng lên cùng quá trình tan chảy và hòa tan của hỗn hợp tá dược.
8

1.2.2. Sử dụng hệ kết dính sinh học

natri alginat không gây kích ứng niêm mạc trực tràng. Do đó, công th
ức thuốc đạn
9

có chứa poloxame và natri alginat là công thức thích hợp cho các dược chất dễ bị
chuyển hóa qua gan.
Seham S. Abd ElHady và các cộng sự [16] đã nghiên cứu cải thiện sinh khả
dụng của mebeverin hydrochlorid (MbHCl) – một dược chất hấp thu hạn chế trong
đường tiêu hóa. Hỗn hợp của poloxamer 407 (P407) và poloxamer 188 (P188) được
sử dụng. Để tăng khả năng kết dính niêm mạc của MbHCl – poloxamer, các polyme
kết dính sinh học như hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), hydroxyethyl
cellulose (HEC), methyl cellulose (MC) và polyvinylpyrrolidone K-25 (PVP K-25)
đã được nghiên cứu. Thuốc đặt bào ch
ế theo công thức P407/P188/MC/MbHCl
(23/7/1,5/10% kl/kl) có đặc tính kết dính sinh học thích hợp, giải phóng thuốc kéo
dài, và tăng đáng kể hiệu quả chống co thắt kéo dài trên hồi tràng chuột lang, đồng
thời không gây kích ứng trực tràng.
Yuan Yuan và các cộng sự [44] đã nghiên cứu hệ gel đặt trực tràng kết dính
sinh học có chứa nimesulid bằng cách sử dụng polyme kết dính sinh học như natri
alginat hoặc hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) kết hợp với poloxamer 407.
Việc bổ sung các PEG làm tăng nhiệt độ gel hóa và tỷ l
ệ giải phóng thuốc. Thuốc
đạn bào chế theo công thức poloxamer 407/nimesulid/natri alginat/PEG 4000
(18/2.0/0.5/1.2%) có nhiệt độ gel hóa thích hợp, có khả năng cố định thuốc tại nơi
đặt, tỉ lệ giải phóng thuốc tương đối cao, đồng thời an toàn không gây kích ứng
niêm mạc.
1.2.3. Sử dụng các chất làm tăng hấp thu
Bảng 1.4: Các nhóm chất làm tăng hấp thu DC từ thuốc đặt [38]
STT Nhóm chất Dược chất
1 Cyclodextrin và dẫn chất:

10 Dẫn chất glycyrrhetinic acid Ampicilin
Trong các chất làm tăng hấp thu ở bảng trên thì các chất diện hoạt,
cyclodextrin, acid mật và dẫn chất salicylat được sử dụng nhiều.
1.2.3.1. Cyclodextrin và các dẫn chất
Cyclodextrin (CyD) và các dẫn chất có thể thay đổi đặc tính của dược chất,
công thức thuốc đạn và đặc tính của màng sinh học do đó làm tăng và thay đổi sự
hấp thu dược chất ở trực tràng. CyD và các dẫn chất α, β, γ làm tăng độ ổ
n định, khả
năng giải phóng, sinh khả dụng và làm giảm kích ứng tại chỗ [38].
Trong số các hợp chất này, CyD thân nước như hydroxypropyl-β-CyD (HP-
β-CyD) và β–CyD phân nhánh đã nhận được quan tâm đặc biệt, bởi vì chúng có độc
tính thấp và khả năng hòa tan trong nước cao. Các CyD kỵ nước như 2,6-di-O-
ethyl- β -CyD (DE- β -CyD) có thể làm chậm tốc độ giải phóng các hoạt chất tan
trong nước, được sử dụng để đ
iều chỉnh giải phóng [38].
Cơ chế làm tăng hấp thu của CyD:
- Tăng độ tan và khả năng thấm nước của dược chất ít tan.
- Ngăn chặn sự phân hủy của dược chất không ổn định trong đường
tiêu hóa cũng như trong quá trình bảo quản.
11

- Thay đổi tính chất niêm mạc do đó làm tăng hấp thu dược chất bao
gồm cả các chất có nguồn gốc protein và peptid.
- Ức chế P-glycoprotein trung gian đẩy thuốc ra ngoài từ tế bào biểu
mô đường ruột.
Ảnh hưởng của CyD đến sự hấp thu dược chất từ thuốc đặt phụ thuộc vào hệ
tá dược thuốc đạn (tá dược thân nước hoặc tá dược béo), tính chất lý hóa của phức
hợp và các chấ
t điều chỉnh hấp thu khác như các polyme. Với các dược chất sơ
nước, Cyd làm tăng giải phóng dược chất từ tá dược và tăng độ tan của dược chất

Các chất diện hoạt thường được sử dụng là Tween, Span, Mirj, Brij vì những
chất này chịu được nhiệt độ, bền vững về mặt hoá học và không độc. Có thể
dùng
một chất diện hoạt hoặc hỗn hợp nhiều chất khác nhau.
Tuy nhiên ở nồng độ cao chất diện hoạt cũng cản trở khả năng khuếch tán
qua màng bán thấm của dược chất và phức hợp dược chất - tá dược - chất diện hoạt
tạo thành là phức hợp bền nên khả năng giải phóng dược chất sẽ giảm. Vì vậy việc
lựa chọ
n chất diện hoạt và nồng độ sử dụng cần chú ý.
Đào Phương Linh [6] nghiên cứu bào chế thuốc đạn ketoprofen (KP): Các
chất diện hoạt khác nhau sử dụng với tỷ lệ khác nhau thì ảnh hưởng khác nhau đến
khả năng giải phóng KP từ tá dược PEG. Span 80 và benzalkonium clorid làm giảm
giải phóng KP. Tween 40, 60, 80 ít ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất.
Natri laurylsulfat và Tween 20 làm tăng giải phóng của KP nhưng không đáng kể.
Cremophor EL vớ
i tỷ lệ 2% giải phóng dược chất tốt nhất (giải phóng 92,57% sau 4
giờ so với 82,24% khi không có chất diện hoạt).
J. Hanaee và các cộng sự [17] đã nghiên cứu sự ảnh hưởng của các chất diện
hoạt khác nhau đến sự giải phóng salbutamol từ thuốc đạn. Thuốc đạn chứa 10 mg
salbutamol và Witepsol H15. Để tối ưu hóa tốc độ giải phóng thuốc, các chất diện
hoạt khác nhau được sử dụng: natri lauryl sulfat (NaLS), Tween 80. Kế
t quả cho
thấy Tween 80 (2% kl/kl) và NaLS (0,75% kl/kl) làm tăng tỷ lệ giải phóng
salbutamol từ thuốc đạn (100% sau 1 giờ so với khoảng 40% khi không có chất diên
hoạt). CDH anion như NaLS có thể gây kích ứng niêm mạc lớn hơn CDH không ion
hóa. Như vậy Tween 80 có thể được thêm vào trong công thức thuốc đạn để tăng tỷ
lệ giải phóng salbutamol. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng tỷ lệ giải phóng của
salbutamol thay đổi tuyến tính với hàm lượng Tween 80 trong công thức.
13


salicylat ở nồng độ 25% làm tăng mạnh sự giải phóng cloroquin từ tá dược PEG,
dược chất giải phóng 100% sau 2 giờ so với 88% khi không có natri salicylat. Tuy
14

nhiên khi tăng nồng độ salicylat thì tốc độ và mức độ giải phóng dược chất lại giảm
xuống.
1.2.3.5. Các chất làm tăng hấp thu khác
Enamin acid amin (phenylalanin và phenylglycin) đã được biết đến là chất
làm tăng hấp thu ở trực tràng. Murakami và các cộng sự [26], [27] đã nghiên cứu sự
hấp thu của thuốc đạn β-lactam, kết hợp với dẫn xuất enamin làm tăng hấp thu tại
trực tràng của kháng sinh β-lactam. Tươ
ng tự như vậy, với nghiên cứu của
Nishihata [30] cho thấy sự hấp thu tại trực tràng của insulin đã được tăng cường
đáng kể do việc kết hợp với enamin. Tuy nhiên, các dẫn xuất enamin không ổn định
trong dung dịch nước. Do đó, chúng có thể có tác dụng tăng hấp thu trong một thời
gian rất ngắn, và hữu ích hơn trong phát triển tiền chất chứ không phải trong tăng
cường hấp thu [38].
Các NSAID như
indomethacin, phenylbutazon, natri diclofenac, và aspirin
đã được báo cáo có tác dụng làm tăng hấp thu ở trực tràng [28]. Ví dụ, NSAID tăng
cường hấp thu trực tràng của acid sulfanilic và creatinin ở chuột. Tác dụng tăng hấp
thu của NSAID tăng theo thứ tự của phenylbutazon < diclofenac natri <
indomethacin [28]. Tác dụng này của NSAID có thể do chúng làm thay đổi tính
thấm của màng tế bào đối với các loại thuốc kém thấm do sự tích tụ của thuốc trong
niêm mạc trực tràng [29]. Tuy nhiên, cần phải cẩn thận khi sử dụng NSAID do khả

năng gây kích ứng tại chỗ gây ra bởi các tác dụng dược lý của chúng.
1.3. MỘT SỐ BIỆN PHÁP LÀM TĂNG ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA
PROMETHAZIN HYDROCLORID TRONG CÁC DẠNG BÀO CHẾ
Hóa tính cơ bản của promethazin là dễ bị oxy hóa do nhân phenothiazin. Các

Thực tế để cải thiện độ ổn định của promethazin hydroclorid trong các dạng
bào chế, các nhà sản xuất đã áp dụng một số biện pháp dưới đây.
Bảng 1.5: Một số chế phẩm PMZ.HCl có chứa các chất chống oxy hóa
STT Chế phẩm
Dạng bào
chế
Các tá dược được sử
dụng
Chất chống oxy
hóa được sử dụng
1
Phenadoz
[45]
Thuốc đạn
- Ascorbyl palmitat
- Colloidal silicon dioxid
- Sáp ong trắng
- Bơ ca cao
- Ascorbyl
palmitat
2
Phenergan
Elixir
5mg/5ml
[46]

Siro
- Maltitol lỏng
- Acid citric, natri citrat
- Acid ascorbic

- Macrogol 300
- Dung dịch glucose
- Natri citrat
- Kali acesulfam
- Natri cyclamat
- Acid ascorbic
- Natri edetat
- Chất tạo hương, tạo
màu
- Nước tinh khiết
- Acid ascorbic
- Natri edetat
5
Promethacon
[10]
Thuốc đạn
- PEG 1000
- PEG 4000
- Ascorbyl palmitat
- Acid ascorbic
- Ascorbyl
palmitat
- Acid ascorbic

Từ bảng 1.5 ta thấy để tăng độ ổn định của promethazin hydroclorid trong
các chế phẩm thường kết hợp nhiều chất chống oxy hóa khác nhau.