BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI MẪN VĂN HƯNG
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
RÃ NHANH CHỨA FELODIPIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Tùng – Giảng viên Bộ môn Bào chế, Trường Đại học Dược Hà Nội, những người
đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình, giúp đỡ và truyền đạt những kinh nghiệm
quý báu cho tôi hoàn thành khóa luận này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên ở
bộ môn Bào Chế đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời
gian làm thực nghiệm tại bộ môn.
Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè, những người
đã luôn động viên ủng hộ tôi trong suốt quá trình học tập, rèn luyện và nghiên cứu
tại Trường Đại học Dược Hà Nội.
Hà Nội, ngày 21 tháng 5 năm 2013
Sinh viên
Mẫn Văn Hưng
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 2
1.1. Tổng quan về felodipin. 2
2.1.2. Thiết bị 15
2.2. Nội dung nghiên cứu 16
2.2.1. Nghiên cứu bào chế HPTR chứa felodipin 16
2.2.2. Nghiên cứu bào chế và tối ưu viên nén rã nhanh chứa HPTR của
felodipin 16
2.3. Phương pháp 16
2.3.1. Khảo sát sự phụ thuộc của nồng độ dược chất tới độ hấp thụ quang 16
2.3.2. Phương pháp bào chế HPTR 17
2.3.2.1.Phương pháp dung môi 17
2.3.2.2.Phương pháp đun chảy kết hợp dung môi 17
2.3.3. Phương pháp bào chế viên nén rã nhanh 18
2.3.3.1.Phương pháp dập từng viên 18
2.3.3.2.Phương pháp tạo hạt ướt 18
2.3.3.3.Phương pháp tối ưu hóa 19
2.4. Phương pháp đánh giá 19
2.4.1.Phương pháp đánh giá HPTR 19
2.4.1.1.Định lượng hàm lượng dược chất trong HPTR 19
2.4.1.2.Đánh giá tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR 19
2.4.1.4.Phổ hồng ngoại (IR) 20
2.4.1.5.Phân tích nhiệt vi sai (DSC) 20
2.4.1.6.Đánh giá độ ổn định của HPTR 20
2.4.2. Phương pháp đánh giá viên nén rã nhanh 21
2.4.2.1.Định lượng hàm lượng dược chất trong viên nén 21
2.4.2.2.Đánh giá thời gian rã 21
2.4.2.3.Đánh giá độ mài mòn 21 2.4.2.4.Đánh giá tốc độ hòa tan của felodipin trong viên nén rã nhanh 22
2.5. Phương pháp xử lý số liệu 22
TÀI LIỆU THAM KHẢO 48
PHỤ LỤC I 50
1. Nghiên cứu bào chế HPTR của felodipin 50
2. Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa HPTR của felodipin 53
PVP
Polyvinyl pyrrolidon
HPMC
Hydroxypropylmethylcellulose
HP β-CD
Hydroxypropyl beta cyclodextrin
CP
Crosspovidon
NSG
Natri starch glycolat
NLS
Natri lauryl sulfat
KTMR
Kích thước mắt rây DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của độ cứng tới thời gian rã và độ mài mòn của viên
nén
39
Bảng 3.8. Mức trên và mức dưới của manitol và CP trong thiết kế công
thức đánh giá
39
Bảng 3.9. Công thức đánh giá ảnh hưởng của manitol và CP được thiết kế
bằng phần mềm MODDE 8.0
40
Bảng 3.10. Ảnh hưởng của manitol và CP tới phần trăm giải phóng của
felodipin từ viên nén rã nhanh
40
Bảng 3.11. Ảnh hưởng của lượng manitol và CP tới thời gian rã vàđộ mài
mòn của viên nén rã nhanh
41 Tên bảng
Trang
Bảng 3.12. Công thức tối ưu viên nén rã nhanh chứa felodipin được thiết
kế bằng phần mềm INFORM 3.1
44
Bảng 3.13. Thời gian rã và độ mài mòn của viên nén bào chế theo công
thức tối ưu
45
Bảng 4.1. Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là
PVP K30, PEG 4000, HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang là 1:1
51
Bảng 4.2.Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là
PEG 4000, HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang là 1:3
Tên hình
Trang
Hình 1.1. Quá trình thay đổi cấu trúc lý hóa của HPTR trong thời gian
bảo quản
7
Hình 3.1. Đồ thị phụ thuộc củađộ hấp thụ quang với nồng độ dược chất
23
Hình 3.2. Đồ thị so sánh tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR sử dụng
3 loại polyme HPMC E6, PEG 4000, PVP K30 với tỷ lệ dược chấ
t và
polyme là 1:1, (n= 3, TB ± ĐLC)
24
Hình 3.3. Đồ thị so sánh tốc độ hòa tan của felodipin từ HPTR sử dụng
chất mang là HPMC E6 và PEG 4000 với tỷ lệ dược chất và polyme là 1:3
(n=3, TB ± ĐLC)
25
Hình 3.4. Đồ thị ảnh hưởng của tỷ lệ polyme tới tốc độ giải phóng của
felodipin trong HPTR (n=3, TB ± ĐLC)
26
Hình 3.5. Đồ thị ảnh hưởng của khối lượng phân tử HPMC tới tốc độ hòa
tan của felodipin trong HPTR (n=3, TB ± ĐLC)
27
Hình 3.6. Đồ thị ảnh hưởng của kích thước tiểu phân tới tốc độ hòa tan
của felodipin trong HPTR (n=3, TB ± ĐLC)
28
Hình 3.7. Đồ thị ảnh hưởng của tá dược hấp phụ tới tốc độ hòa tan của
felodipin từ HPTR (n=3, TB ± ĐLC)
29
Hình 3.8. Phổ hồng ngoại của felodipin, HPTR có tỷ lệ felodipin và HPMC
E6 là 1:1, 1:3, 1:6 và HPMC E6
và tiện dụng hơn. Viên nén rã nhanh là một dạng bào chế mới, được rất nhiều sự
quan tâm trong vài năm trở lại đây. Điều này được minh chứng bằng việc xuất hiện
ngày càng nhiều chế phẩm trên thị trường. Dạng bào chế này có nhiều ưu điểm nổi
bật so với viên nén quy ước như: sinh khả dụng (SKD) của dược chất được tăng lên
đáng kể, uống không cần nước, hương vị dễ chịu… Và đặc biệt thích hợp với
trường hợp cần tác dụng nhanh.
Felodipin là một thuốc chống tăng huyết áp thuộc nhóm dihydropyridin. Thuốc
hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Tuy nhiên, thuốc bị chuyển hóa qua gan bước một
và kém tan trong nước, nên SKD đường uống thấp chỉ 16%. Vấn đề khó khăn đặt ra
là cải thiện độ tan và tăng SKD của thuốc. Tạo HPTR là phương pháp cải thiện tốc
độ hòa tan khá phổ biến trong bào chế. Viên nén rã nhanh giúp dược chất phân tán
nhanh. Kết hợp HPTR với viên nén rã nhanh là một hướng đi mới giúp cải thiện tốc
độ hòa tan và thời gian tác dụng, dược chất tránh được chuyển hóa qua gan bước
một qua đó làm tăng SKD của thuốc. Vì vậy trong khóa luận này, chúng tôi tiến
hành:
“ Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin ˮ
Với mục tiêu chính như sau:
1. Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắnđểcải thiện tốc độ hòa tan của
felodipin.
2. Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa hệ phân tán rắn của
felodipin.
2
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về felodipin
1.1.1. Công thức cấu tạo
không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Tuy nhiên SKD đường uống của felodipin thấp,
chỉ khoảng 16%, do thuốc bị chuyển hóa qua gan bước một [8][22].
Phân bố:
Felodipin liên kết mạnh với protein huyết tương, tới 99% chủ yếu là albumin.
Thể tích phân bố Vd là 9,7 (L/Kg). Hệ số thanh thải toàn phần là 12 (mL/phút/kg). 3
Nồng độ thuốc trong máu đạt hiệu quả điều trị do tăng huyết áp tâm trương từ 1 tới
50μg/ml. Ở nồng độ 3μg/ml có tác dụng giảm 50% các trường hợp tăng huyết
áp[8][22].
Chuyển hóa và thải trừ:
Felodipin chuyển hóa gần như hoàn toàn qua gan chủ yếu tại enzym CYP450.
Felodipin thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng mất hoạt tính khoảng 70 % liều
dùng. Trong nước tiểu không quá 0,5 % liều dùng được thải trừ dưới dạng còn hoạt
tính. Phần còn lại được thải trừ qua phân. Thời gian bán thải từ 11 tới 16 giờ
[8][22].
1.1.4. Tác dụng dược lý
Felodipin là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin. Thuốc gây hạ
huyết áp do làm giãn mạch ngoại vi. Thuốc tác dụng theo cơ chế ức chế sự vận
chuyển của ion Ca
++
vào trong lòng tế bào cơ trơn mạch máu gây giãn cơ và giảm
sức cản ngoại vi [22].
1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, tác dụng phụ
Chỉ định: điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực ổn định [22].
Chống chỉ định: mẫn cảm với felodipin, phụ nữ có thai, suy tim mất bù, nhồi
máu cơ tim cấp tính, các trường hợp đau thắt ngực không ổn định [8].
Tác dụng phụ.
Plendil ER
Felodipin
2 mg
5mg
10 mg
AstraZeneca
Viên nén bao phim
giải phóng kéo dài
Felobeta
Felodipin
5 mg
10 mg
BetapharmAr
zneimittel
Viên nén tác dụng
chậm.
Felodipin
STADA® 5mg
retard
Felodipin 5 mg
Stadapharm
GmbH
Viên nén tác dụng
chậm.
Nhận xét: qua bảng 1.1 cho thấy, hầu hết các dạng bào chế của felodipin trên
thị trường là tác dụng kéo dài. Viên nén tác dụng nhanh cần sử dụng trong trường
hợp cấp tính chưa được đề cập. Vì vậy, nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa
felodipin là một vấn đề còn mới.
1.2. Đại cương về hệ phân tán rắn
- Có khả năng làm tăng độ tan của dược chất ít tan.
- Không có tương tác hóa học và không tạo thành phức bền vững với dược
chất.
- Tan trong nhiều dung môi khác nhau và nhiệt chuyển kính cao đối với
phương pháp dung môi [14].
Chất mang sử dụng là các polyme thân nước như: polyethylen glycol (PEG)
polyvinyl pyrrolidon (PVP), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)….
1.2.5. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan
HPTR có tác dụng cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan theo hai cơ chế chính:
- Ức chế quá trình chuyển từ dạng vô định hình sang dạng tinh thể của dược
chất. Dược chất ở dạng kết tinh có độ tan kém. Nhưng khi chúng tồn tại ở trạng thái
vô định hình thì độ tan tăng lên đáng kể, do không cần cung cấp năng lượng để phá
vỡ mạng tinh thể [15]. 6
- Giảm kết tụ tiểu phân: một số polyme dùng làm chất mang trong HPTR có
khả năng gây thấm. Do đó, làm giảm vón cục và tăng diện tích tiếp xúc của tiểu
phân HPTR với môi trường hòa tan [15].
1.2.6. Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn
1.2.6.1. Phương pháp đun chảy
Phương pháp đun chảy thường áp dụng với dược chất và chất mang có nhiệt
độ nóng chảy thấp và bền với nhiệt độ. Hỗn hợp vật lý của dược chất và chất mang
thân nước được đun nóng tới khi chảy lỏng hoàn toàn. Hỗn hợp chảy lỏng sau đó
được làm lạnh nhanh bằng nước đá. Chất rắn thu được sau đó được đem nghiền và
rây qua rây có kích thước mắt rây thích hợp [14][15][19].
1.2.6.2. Phương pháp dung môi
Phương pháp dung môi áp dụng với dược chất và chất mang không bền với
nhiệt độ hoặc có nhiệt độ nóng chảy cao. Dược chất và chất mang thân nước được
HPTR luôn tồn tại một lượng nhỏ dược chất tồn tại dưới dạng những hạt tinh thể.
Những hạt tinh thể này tạo mầm kết tinh của quá trình chuyển dạng dược chất trong
thời gian bảo quản HPTR. Vì vậy tốc độ giải phóng dược chất sẽ giảm đi sau một
thời gian bảo quản [16].
Chất mang sử dụng trong HPTR là các polyme thân nước. Chúng có khả năng
hút ẩm mạnh. Hàm lượng nước cao thúc đẩy nhanh quá trình chuyển sang dạng tinh
thể của dược chất trong HPTR [19].
Hình 1.1. Quá trình thay đổi cấu trúc lý hóa của HPTR trong thời gian bảo quản
Như vậy, HPTR kém ổn định nên vấn đề đảm bảo độ ổn định là vấn đề cần
được ưu tiên giải quyết. Vì vậy, trong đề tài này, chúng tôi bước đầu tiến hành đánh
giá độ ổn định của HPTR.
1.2.9. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felod[ipin trên thế giới
Cải thiện độ tan của dược chất khó tan bằng tạo HPTR là một phương pháp
có từ khá lâu. Do những ưu điểm nổi bật so với những phương pháp cải thiện độ tan
khác nên phương pháp tạo HPTR được ứng dụng khá rộng rãi trong bào chế. Trên 8
thế giới có nhiều công trình nghiên cứu về HPTR của nhiều được chất khác nhau.
Bảng dưới đây xin nêu lên một số công trình nghiên cứu tiêu biểu trên thế giới.
Bảng 1.2. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipintrên thế giới
STT
Dược
chất
Phương
pháp
Kết quả nghiên cứu
TLTK
hợp với
dung môi áp
- Chất mang sử dụng: PEG 6000, PVA
- Dung môi: ethanol.
- Kết hợp HPTR có tỷ lệ felodipin : PVA
là 1:6 vào viên nén, bào chế bằng phương
pháp dập thẳng.
Kết quả:
HPTR:
- Nhiễu xạ tia X (pXRD
) và phân tích
nhiệt vi sai (DSC) cho thấy, chất mang có
[6] 9
dụng với
PEG 6000.
khả năng ức chế quá trình kết tinh của
dược chất.
- HPTR có tỷ lệ felodipin : PVA là 1:6, có
khả năng cải thiện tốc độ hòa tan của
dược chất tốt nhất (95 % felodipin giải
phóng sau 85 phút).
Viên nén:
- Thời gian rã là 10,0 phút
- Độ cứng 4,20kp
- Độ mài mòn 0,79 %
3
10
Nhận xét: qua bảng 1.2 cho thấy, phần lớn các nghiên cứu về HPTR của
felodipin đều chọn chất mang là PVP K30. HPTR tạo với PVP K30 hút ẩm mạnh và
bị vón cục trong quá trình bảo quản. Các nghiên cứu đều chưa đánh giá ảnh hưởng
của kích thước tiểu phân, tá dược hấp phụ tới tốc độ hòa tan của felodipin. Độ ổn
định của HPTR chưa được đề cập và đánh giá. Các nghiên cứu chỉ dừng lại ở bào
chế HPTR, chưa kết hợp vào viên nén hoặc kết hợp mới chỉ dừng lại ở bước đầu.
Viên nén kết hợp có thời gian rã lớn (10 phút) [6], không phải dạng viên nén rã
nhanh. Do vậy, việc kết hợp HPTR với viên nén rã nhanh là một hướng mới.
1.3. Khái quát về viên nén rã nhanh
1.3.1. Khái niệm
Theo nhiều tài liệu định nghĩa:
Viên nén rã nhanh là dạng thuốc rắn, mỗi viên chứa một đơn vị phân liều, và
rã nhanh với một lượng nhỏ nước khi đặt trong miệng. Dược chất được giải phóng
và phân tán trong nước bọt. Sau đó được nuốt và hấp thu qua đường tiêu hóa
[9][25].
Theo nhiều tài liệu thì thời gian rã của viên nén rã nhanh phải dưới 1 phút
[9][25]. Những theo cục quản lý thuốc và thực phẩm MỸ (FDA), thời gian rã của
viên nén phải dưới 30 giây [2].
1.3.2. Ưu nhược điểm
Ưu điểm
Viên nén rã nhanh có tất cả những ưu điểm của viên nén thông thường như đảm
bảo về độ ổn định, đồng đều phân liều, dễ đóng gói vận chuyển và bệnh nhân dễ
dàng sử dụng [25].
Do rã trong khoang miệng nên nó cũng có ưu điểm của dạng thuốc lỏng như:
không bị mắc nghẹn khi nuốt. Thích hợp sử dụng cho bệnh nhân nhi khoa, lão khoa,
bệnh nhân nằm liệt giường, bệnh nhân nôn liên tục [25].
dung dịch dược chất và hệ tá dược tạo cốt. Viên nén bào chế theo phương pháp này
thường nhẹ và có độ xốp cao. Điều này làm cho viên dễ rã. Khi đặt viên thuốc lên
lưỡi, viên nén gần như ngay lập tức tan rã và giải phóng dược chất [2][25].
Phương pháp đúc khuôn (Molding)
Trong phương pháp này, hỗn hợp bột được nhào ẩm bằng dung môi (thường
là ethanol hoặc nước). Khối ẩm được đem dập viên ở lực dập thấp hơn so với lực 12
dập khi dập thẳng. Viên nén sau đó được loại bỏ hết dung môi bằng cách sấy khô
[25].
Viên nén bào chế theo phương pháp này có thời gian rã kém hơn viên bào
chế theo phương pháp đông khô. Tuy nhiên nó dễ sản xuất hơn phương pháp đông
khô [25].
1.3.4. Một số nghiên cứu về viên nén rã nhanh chứa felodipin trên thế giới
Viên nén rã nhanh được rất nhiều sự quan tâm trong vài năm trở lại đây.
Ngày càng có nhiều công trình nghiên cứu về viên nén rã nhanh trên thế giới. Dạng
bào chế này áp dụng với nhiều dược chất như : piroxicam, meloxicam, nimodipin…
Tuy nhiên, viên nén rã nhanh chứa felodipin còn ít công trình nghiên cứu. Đặc biệt
là dạng kết hợp giữa viên nén rã nhanh với HPTR. Bảng dưới đây xin giới thiệu một
số công trình nghiên cứu về viên nén rã nhanh chứa felodipin.
Bảng 1.3. Một số nghiên cứu về viên nén rã nhanh chứafelodipin trên thế giới
STT
Dược
chất
Phương pháp Kết quả nghiên cứu
TLTK
1 Felodipin - Dập thẳng
13
HPTR với viên nén
rã nhanh. Viên nén
được bào chế theo
phương pháp dập
thẳng
thức đánh giá 3 -4 kg/cm
2
,
- Độ mài mòn từ 0,12
‐
0,34 %
- Nồng độ dược chất từ 99,23tới
100,15%.
- Thời gian rã: viên bào chế với
crosspovidon có thời gian rã thấp
nhất (42 giây) thời gian thấm thấp
nhất (26 giây) so với viên sử dụng
disolcel và natri starch glycolat.
- Tốc độ giải phóng:
viên bào
chế với CP cho tốc độ giải phóng
dược chất nhanh nhất (90 % dược
chất được giả
i phóng trong 10
phút đầu tiên).
3 Felodipin
i gian rã nhanh
nhất (12 giây).
+ viên bào chế bằng phương pháp
dập thẳng: trong 3 loại chất mang
sử dụng cho HPTR, manitol cải
thiện độ tan tốt nhất (45 giây).
[17]
Copyright: Tài liệu đại học ©