

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
BÙI THỊ HỒNG NHUNG

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG
THỨC BÀO CHẾ VIÊN NÉN
ACYCLOVIR KẾT DÍNH SINH HỌC
ĐƯỜNG TIÊU HÓA
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2013


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
BÙI THỊ HỒNG NHUNG


dạy bảo và giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập dưới mái trường này.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè –
những người đã luôn ở bên tôi, chia sẻ, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt
thời gian qua.
Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2013
Sinh viên
Bùi Thị Hồng Nhung



MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
PHẦN 1. TỔNG QUAN 3
1.1. Sơ lược về acyclovir 3
1.1.1. Công thức hóa học 3
1.1.2. Tính chất lý hóa 3
1.1.3. Dược động học 3
1.1.4. Tác dụng và cơ chế 4
1.1.5. Chỉ định 4
1.1.6. Một số chế
phẩm acyclovir trên thị trường 4
1.2. Hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày (Gastroretentive dosage forms) 5
1.2.1. Ứng dụng của hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày 5
1.2.2. Các cơ chế kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày 6
1.2.3. Một số hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày 6
1.2.3.1. Hệ kết dính sinh học (Bioadhesive drug delivery systems) 6

3.1. Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ dung dịch và mật độ quang. 25
3.2. Nghiên cứu phương pháp bào chế và các tá dược cơ bản của viên nén
acyclovir kết dính sinh học 26
3.2.1. Nghiên cứu phương pháp bào chế 26
3.2.2. Lựa chọn các tá dược cơ bản để bào chế viên nén acyclovir kết dính
sinh học 28
3.3. Xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học 35
3.3.1. Quy hoạch thực nghiệm 35
3.3.2. Đánh giá ảnh hưởng của các biến độc lập tới các biến phụ thuộc 41
3.3.3. Tối ưu hóa công thức viên nén acyclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa
4
5
PHẦN 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 47



DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu Nội dung
ACV Acyclovir
BDDS Hệ thuốc kết dính sinh học (Bioadhesive drug delivery systems)
BP
Dược điển Anh (British Pharmacopoeia )
CMC Carboxy methyl cellulose
CP Carbopol
CT Công thức
DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV
EC Ethyl cellulose

Bảng 4 Mật độ quang (D) và nồng độ (C) của dung dịch acyclovir
25
Bảng 5 Mật độ quang của mẫu chứa acyclovir và mẫu placebo
26
Bảng 6
Thành phần của viên nén được bào chế với các polyme khác
nhau
28
Bảng 7 Mức độ trương nở của các mẫu viên theo thời gian
28
Bảng 8 Kết quả thử GPDC và KDSH của các mẫu viên
29
Bảng 9 Thành phần các công thức khảo sát
31
Bảng 10 Mức độ trương nở của các mẫu viên khảo sát
31
Bảng 11 Khả năng GPDC và lực KDSH của các mẫu viên khảo sát
32
Bảng 12
Lực KDSH và mức độ trương nở của các mẫu viên có tỷ lệ
natri hydrocarbonat khác nhau
34
Bảng 13
Khả năng GPDC và khả năng nổi của các mẫu viên thay đổi
tỷ lệ natri hydrocarbonat
34
Bảng 14 Các biến độc lập
36
Bảng 15 Các biến phụ thuộc
36

12
Hình 4 Sự giải phóng thuốc từ hệ trương nở
13
Hình 5
Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh
học
20
Hình 6 Thiết bị đánh giá lực kết dính sinh học tự chế tạo
22
Hình 7
Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa mật độ quang (D) với nồng
độ (C) của dung dịch acyclovir trong môi trường HCl 0,1M
25
Hình 8
Khả năng trương nở của viên bào chế với các polyme khác
nhau
29
Hình 9
Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên bào chế với
polyme khác nhau
30
Hình 10 Khả năng trương nở của các mẫu viên theo thời gian
32
Hình 11 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian của các mẫu viên 33
Hình 12
Mặt đáp ảnh hưởng của Carbopol 934P và natri
hydrocarbonat tới Y
6

42

ăn…Phần lớn các thuốc được hấp thu tương đối nhanh ở phần đầu ruột non, đến
phần cuối đường tiêu hóa thì hấp thu chậm và không hoàn toàn. Vì v
ậy, kiểm soát
giải phóng thuốc ở vùng hấp thu tối ưu trong đường tiêu hóa là một trong những
biện pháp giúp cải thiện hấp thu và SKD của thuốc.
Acyclovir (ACV) là một dẫn chất tổng hợp của acid nucleosid – guanosin có
tác dụng chọn lọc trên tế bào nhiễm virus Herpes, được sử dụng rộng rãi trong điều
trị mụn rộp da, viêm giác mạc, thủy đậu, Herpes sinh dục…. Trong một số trường
hợp điều trị
nhiễm Herpes tái phát hoặc suy giảm miễn dịch cần phải sử dụng ACV
kéo dài tới 6 tháng hoặc hơn. Hiện nay, ACV vẫn là thuốc được lựa chọn hàng đầu
trong điều trị các bệnh kể trên

nhờ độc tính thấp đối với tế bào người và tác dụng
phụ nhẹ hơn so với các thuốc kháng virus khác.
Tuy nhiên, ACV có độ tan trong nước lẫn trong dầu đều hạn chế lại có tính
thấm kém, hấp thu thuốc chậm và không hoàn toàn chủ yếu ở đoạn đầu đường tiêu
hóa, qua khe liên kết tế bào. Phần lớn thuốc bị bài tiết ra ngoài (50 – 60%) ở dạng
không được hấp thu, SKD đường uống chỉ đạt từ
10 – 20% [16]. Do vậy nếu dùng
các dạng thuốc quy ước thì phải uống nhiều lần trong ngày (4 – 6 lần), gây nhiều
phiền phức cho bệnh nhân. Một trong những hướng nghiên cứu đang được phát
triển hiện nay để cải thiện SKD đường uống của ACV là bào chế hệ kết dính sinh
học đường tiêu hóa. Hệ có khả năng kéo dài thời gian lưu thuốc tại vị trí hấp thu tối
ưu trong đường tiêu hóa nhờ đó tăng
đáng kể sự hấp thu thuốc, tăng cường hiệu quả
điều trị và giảm số lần dùng thuốc trong ngày nên tăng sự tuân thủ điều trị của
người bệnh. Với những ưu điểm trên, đây là một trong những hệ thuốc có triển vọng
cải thiện được những đặc tính bất lợi của ACV.
2


3

PHẦN 1. TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về Acyclovir
1.1.1. Công thức hóa học

Công thức phân tử: C
18
H
11
N
5
O
3

Khối lượng phân tử: 225,2
Tên khoa học: 2 – amino – 9[(2 – hydroxy ethoxy) – methyl] – 1,9 – dihydro –
6H – purin – 6 – on.
1.1.2. Tính chất lý hóa
Acyclovir có các tính chất lý hóa sau [2], [10], [33]:
- Dạng bột kết tinh màu trắng, ít tan trong nước, rất ít tan trong alcol, tan tự do
trong các dung môi dimethyl sulfoxid, tan được trong dung dịch kiềm và acid loãng.
- Độ tan của ACV trong nước từ 1,2 – 1,6 mg/ml ở nhiệt độ 22 – 25
°
C và 2,5
mg/ml ở 37
°
C và phụ thuộc vào pH môi trường.
- Rất bền vững, trong môi trường kiềm ổn định hơn trong môi trường acid.

khoảng 14% tổng lượng thuốc thấy trong nước tiểu [33].
 Thời gian bán thải: Ở người lớn là 2 – 3h, ở trẻ sơ sinh là 4h, còn ở bệnh
nhân suy thận mạn có thể lên đến 19,5h [1], [5].
1.1.4. Tác dụng và cơ chế
ACV là một chất tương tự nucleosid có tác dụng chọn lọc trên tế bào nhiễm
virus Herpes. Tác dụng của ACV mạnh nhất trên virus Herpes simplex typ 1và kém
hơn ở
virus Herpes simplex typ 2, virus Varicella zoster và tác dụng yếu nhất trên
cytomegalovirus [5].
Ðể có tác dụng ACV phải được phosphoryl hóa thành dạng có hoạt tính là
acyclovir triphosphat nhờ các enzym của tế bào. Acyclovir triphosphat được thu
nhận vào DNA virus và tác động như là nhánh cuối cùng vì trong cấu tạo của nó
không có nhóm 3’ – hydroxy do vậy làm gián đoạn quá trình tổng hợp DNA của
virus. ACV ức chế sự nhân lên của virus mà không ảnh hưởng gì đến chuyển hóa
của tế bào bình thường [5], [33].
1.1.5. Chỉ định
Acyclovir được chỉ định đ
iều trị trong các trường hợp sau [5], [33]:
- Điều trị khởi đầu và dự phòng nhiễm HSV typ 1 và typ 2 ở da, niêm mạc,
thần kinh và sinh dục, viêm não do HSV.
- Điều trị nhiễm Herpes zoster cấp tính ở mắt, phổi, thần kinh.
- Điều trị khởi đầu và tái phát Herpes sinh dục.
- Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch, cấy ghép
cơ quan, bệnh thủy đậ
u.
5

1.1.6. Một số chế phẩm acyclovir trên thị trường
- Viên nén: Apo – Acyclovir, Cyclovir, Herpevir, Herpex, Medovir, Vacrax
200mg, Acyclovir Stada, Zovirax 200mg, 400mg, 800mg.

ẹp ví dụ như các thuốc kháng virus, kháng sinh, chống nấm. Ngoài ra, bằng việc
6

cung cấp liên tục thuốc tới vị trí hấp thu tối ưu, GRDF giúp tăng cường hiệu quả sử
dụng các thuốc có bản chất peptid và protein qua đường uống như calcitonin,
erythropoietin, vasopressin, insulin, heparin phân tử lượng thấp, v.v…[24]
Tóm lại, GRDF thích hợp để bào chế một số loại dược chất sau [25]:
- Dược chất có cửa sổ hấp thu hẹp ở đường tiêu hóa (ví dụ như L-DOPA, acid
p-aminobenzoic, riboflavin, furosemid).
- Dược chất cầ
n phát huy tác dụng tại chỗ trong dạ dày (ví dụ misoprostol,
thuốc kháng acid).
- Dược chất không ổn định trong môi trường ruột non (ví dụ như captopril,
ranitidin, metronidazol).
- Dược chất có ảnh hưởng đến hệ vi khuẩn đường ruột (ví dụ như các thuốc
kháng sinh diệt trừ vi khuẩn H.pylori).
- Dược chất có độ tan kém ở pH kiềm (ví dụ diazepam, clodiazepoxid,
verapamil).
- Dược chất có tính thấm kém nên hạn chế hấp thu ở
đường tiêu hóa (ví dụ
acyclovir).
1.2.2. Các cơ chế kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày
Cho đến nay có rất nhiều dạng bào chế đã được nghiên cứu và phát triển với
nhiều cơ chế khác nhau để giữ lại trong dạ dày giúp tăng thời gian lưu của thuốc.
Có thể kể đến một số hệ như sau [15], [23]:
- Hệ có tỷ trọng nhỏ hơn tỷ trọng dịch vị
để nổi trên bề mặt dịch vị.
- Hệ có tỷ trọng lớn hơn tỷ trọng dịch vị để lưu lại ở phần dưới của dạ dày.
- Hệ kết dính với niêm mạc dạ dày.
- Hệ trương nở hoặc thay đổi hình dạng để hạn chế sự tháo rỗng của hệ qua môn vị.

trê
n
m
à
trê
n
si
n
ch
u
qu
á
củ
a
lư
ợ
m
ô

i
bởi các lự
c
n
h sinh học
ể
. Bề mặt si
n
ặ
t các tổ ch
ứ

m
h học (góc
H
ình
1
 Cơ
u
ỗi polyme
á
trình khu
ế
a
các poly
m
ợ
ng phân t
ử
ô
i trường c
ũ
c
liên kết b
ề
là sự dính
n
h học có
t
ứ
c [9], [13]
.

T
0
), góc tiế
p
1
. Chất kết
d
chế khuếc
h
KDSH và
o
ế
ch tán hai
m
e tương tá
c
ử
, mật độ l
i
ũ
ng là yếu t
ố
ề
mặt. Với
của hệ th
ố
t
hể là biểu
m
.

n
d
ính lỏn
g

l
h
tán: Sự
k
o
mạng lư
ớ
chiều với
t
c
. Các yếu
i
ên kết ng
a
ố
quan trọ
n
Mô mềm
mục đích
p
ố
ng vận ch
u
m
ô tế bào,

n
hỏ thì sự
k
l
an rộn
g
tr
ê
k
huếch tán
ớ
i chuỗi gl
y
t
ỷ lệ thâm
n
tố cơ bản
ả
a
ng, tính li
n
n
g [13], [29
]
Chất lỏng
7
p
hân bố thu
ố
u

t dẫn đến
đ
ược xác đ
k
ết dính cà
n
ê
n bề mặt t
ế
phụ thuộc
y
coprotein
c
n
hập phụ t
h
ả
nh hưởng
đ
n
h động c
ủ
]
.
ố
c, giới hạ
n
lên một vị
l
ớp màng


tế
bào mô
m
thời gian
c
ủa lớp mà
n
h
uộc vào h
ệ
đ
ến quá trì
n
ủ
a chuỗi p
o
n
định nghĩ
a
trí sinh h
ọ
n
hầy bao
ph
m
[9], [13]:
B
DDS tích
n

g nhầy. Đ
â
ệ
số khuếc
h
n
h này là:
t
o
lyme. Nhi
ệ
a
kết
ọ
c cụ
h
ủ bề
điện
h
ành
q
uyết
d
ụng
g
của
t
quá
à
lưu

c.
P


P



Cơ
c
i
kết dính.
C
chế này th
ư

Cơ
c
ữ
a polyme
k
n
g hóa t
r
ị
…
c
hút t
ĩ
nh đ

-

Sức că
n
P
hân loại
p

H
ình 2
.
(
(
(
c
hế tách rờ
i
C
ường độ l
ự
ư
ờng được
á
c
hế hấp ph
ụ
k
ết dính v
à
…

g bề mặt c
h
p
olyme KD
S
.

S
ự khuếc
h
(
a)

Chất n
ề
(
b)

Sự tiế
p

(
c
)

Các ch
u
i
kết d
í

ức hóa h
ọ
u
lfat).
ề
mặt.
n
tử lớn.
e
có tính lin
h
o phép t
r
ải
S
H:
h
tán của
p
ề
n và chất
k
xúc giữa 2
u
ỗ
i
p
ol
y
me

h hoạt cao.
r
ộng bề mặ
t
p
ol
y
me vào
k
ết dính tiế
n
bề mặt
và
g
l
y
co
pr
8
ự
c cần thiế
t
ợ
c xác định
ế
t bị đo lực
K
q
uả của các
C

c

t
để tách rờ
i
thông qua
l
K
DSH [13
]
liên
k
ết s
ơ
ế
t sơ cấ
p
n
h
n
der Waal,
h
ứ cấ
p
này
r
iêng biệt l
à
n
h khá mạn

liên kết h
y
có vai trò
q
à
yếu nhưn
g
h
[13], [29]
y
dro (carb
o
h
học.
m
àn
g
nhầ
y

[
n
hau
t
sau
i
nên
ứ
cấp
ion,

hydroxyl trên chuỗi oligosaccarid của
protein chất nhầy. Các polyme anion kết
dính hiệu quả hơn polyme cation và polyme
không ion hóa.
 Carbopol
 CMC
 NaCMC
 Natri alginat
 Gôm xanthan
 Pectin
Polyme
không
ion hóa
Khả năng KDSH kém hơn so với polyme
anion và cation. Sự kết dính với chất nhầy
không phụ thuộc vào pH hay sự có mặt của
các ion trong môi trường.
 HPMC
 HEC
 PVA
 PVP
Polyme thế hệ 2
Kết dính trực tiếp với bề mặt tế bào hơn là
lớp chất nhầy bằng receptor đặc hiệu hoặc
liên kết cộng hóa trị thay vì các cơ chế
không đặc hiệu như polyme thế hệ trước.
 Chitosan thiol hóa
 Lectin

Một số polyme kết dính sinh học thường dùng:

tạo gel, có pH acid (2,5 – 3,0). Trung
hòa với kiềm tạo gel có độ nhớt cao
hơn, đặc hơn.

Tương đối bền, không bị ảnh
hưởng bởi sự biến đổi của nhiệt độ,
độ ẩm, chất oxy hóa, có thể kháng
lại sự phát triển của vi khuẩn.
HPMC
(hydroxy
propyl
methyl
cellulose)
 Loại dược dụng: E5, E15, E50, E4M,
F50, F4M, K100, K4M, K15M,
K100M…
 KLPT: 8,5×10
4
– 15×10
4
(Dalton)
 Độ nhớt: 4.000cps – K4M, 100.000cps
– K100M (dung dịch 2%).
 Tan trong nước lạnh, hỗn hợp methylen
clorid và isopropanol. Không tan trong
cồn, cloroform và ether. Ổn định khi
khô, dạng dung dịch ổn định ở pH 3,0 –
11,0.

Tác nhân tạo gel, làm tăng độ nhớt,

Tác nhân KDSH do tạo liên kết
hydro hoặc liên kết ion giữa nhóm
amin tích điện dương của chitosan
với acid sialic tích điện âm của
glycoprotein màng nhầy. Hơn nữa,
Chitosan còn làm tăng tính thấm
của thuốc qua bề mặt niêm mạc.
 Không độc vì ít được hấp thu,
tương hợp sinh học tốt và có khả
năng phân hủy sinh học.
 Tuy nhiên, chitosan là một base yếu
có pH khoảng 5,5 do đó không tan
trong môi trường kiềm và trung
tính như ruột non nên không làm
tăng hấp thu thuốc ở môi trường
này. Trong trường hợp này có thể
sử dụng chitosan được trimethyl
hóa nhóm amin để tăng độ tan của
chitosan.
11

Natri
alginat
 Sản phẩm carbohydrat tinh khiết được
chiết từ rong biển bằng dung dịch kiềm
loãng.
 Bột màu trắng, không mùi, không vị.
Tan trong nước tạo dung dịch keo có pH
7,2. Không hòa tan trong các dung môi
hữu cơ và dung dịch acid có pH dưới

cầu lực nổi phải thắng được trọng lực của hệ. Khi đó, lực để duy trì sự nổi được tính
theo phương trình sau [24]:
F = F
nổi
– P

= (D
f
- D
s
). g.V
Trong đó: P: trọng lực của hệ; D
f
: tỷ trọng dịch vị ; D
s
: tỷ trọng của hệ;
V: thể tích của hệ; g : gia tốc trọng trường.
b. Phân loại:
Hệ nổi ở dạ dày có thể chia thành 2 loại dựa vào cơ chế nổi: hệ không sủi bọt
và hệ sủi bọt (hoặc hệ không tạo khí và hệ tạo khí) [19].

Hệ không sủi bọt:
12


Cơ chế:
Hệ không sủi bọt chủ yếu dựa vào cơ chế trương nở của polyme. Các tá
dược thường được sử dụng trong hệ này gồm có các tá dược tạo gel, có khả năng
trương nở tốt như các dẫn chất của cellulose, polysaccharid, gôm hoặc các polyme
tạo cốt như polycarbonat, polyacrylat, polymethacrylat, polystyren, chitosan,

citric và natri bicarbonat để tạo ra khí CO
2
cần thiết cho sự nổi đã được nghiên cứu
là 0,76 : 1. Đồng thời, trong thành phần của hệ còn chứa các polyme có khả năng
trương nở như HPMC, chitosan. Khi vào đến dạ dày, khí giải phóng ra sẽ bị nhốt
Trọng lực
Lực nổi
Dịch
v
ị
CO
2

Hệ không sủi bọt Hệ sủi bọt
(
a
)

(
c
)

(
b
)
13

trong lớp gel (do polyme trương nở tạo thành) làm giảm tỷ trọng của hệ và hệ sẽ nổi
trong dạ dày [25].


của hệ có thể bị cản trở. Do đó, khả năng nổ
i trong dạ dày có thể bị giới hạn chỉ từ 3
– 4 giờ. Hơn nữa, hệ nổi không phải lúc nào cũng giải phóng thuốc ở vị trí xác định
[30].
Cốt lưu
trữ thuốc
Tá dược
trương nở
Vỏ polyme đàn hồi
Dịch
vị
Giải
phóng
thuốc
Hình 4. Sự giải phóng thuốc từ hệ trương nở [25]
14

Để giải quyết vấn đề này, nhiều nghiên cứu trên thế giới đã kết hợp cả hệ kết
dính và hệ nổi. Hệ kết hợp này có thể khắc phục được những nhược điểm kể trên
của cả hệ KDSH và hệ nổi, làm tăng thời gian tiếp xúc của thuốc với niêm mạc dạ
dày giúp sự hấp thu thuốc hiệu quả hơn, tă
ng SKD của các thuốc có cửa sổ hấp thu
hẹp ở dạ dày và phần đầu ruột non, giảm tần suất dùng thuốc [30].
Zheng J. và cộng sự [35] đã bào chế vi cầu nổi – kết dính chứa
clarithromycin để tăng hiệu quả diệt H.pylori. Vi cầu được bào chế bằng cách phân
tán clarithromycin, ethylcellulose và chitosan trong diclorometan sau đó cho bốc
hơi dung môi. Tiếp đó, vi cầu được bao bởi alginat và phân tán trong dung dịch
chitosan để tạo thành vi hạt kết dính chitosan–alginat–ethylcellulose (CAEMs). Kết
qu
ả nghiên cứu in vitro cho thấy có 74% CAEMs nổi trong hệ đệm acetat trong 8

Dias R.J. và cộng sự [17] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén ACV
KDSH đường uống bằng phương pháp dập thẳng. Thí nghiệm được thiết kế theo mô
hình 3
2
đầy đủ để khảo sát ảnh hưởng của các biến đầu vào như Carbopol 934P và
HPMC K100M tới khả năng trương nở, lực kết dính niêm mạc ex vivo và GPDC in
vitro. Kết quả nghiên cứu cho thấy cả 9 mẫu viên bào chế đều có khả năng GPDC
kéo dài 12 giờ. Hai loại polyme sử dụng đều có khả năng KDSH tốt trên niêm mạc
dạ dày cừu. Khi tăng nồng độ 2 polyme thì khả năng trương nở và lự
c KDSH của
chế phẩm đều tăng lên trong khi khả năng GPDC giảm xuống. Tuy nhiên do trong
nghiên cứu này khối lượng của Carbopol 934P thay đổi trong phạm vi hẹp là 50 –
55mg so với HPMC K100M là 45 – 135 mg nên tác giả đã nhận thấy ảnh hưởng của
HPMC K100M tới các biến đầu ra chiếm ưu thế hơn.
Panigrahy R.N, Mahale A.M [26] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén
ACV KDSH dạng cốt bằng phương pháp dập thẳng sử dụng các polyme khác nhau
như HPMC K15M, Carbopol 971P và natri alginat. Tất cả các m
ẫu viên bào chế đều
đạt chất lượng tốt về độ cứng (5 – 6 kg/cm
2
), tỷ trọng (~1g/cm
3
), hàm lượng (>90%)
và thời gian kết dính ex – vivo (>12h), trong đó Carbopol có khả năng KDSH tốt
hơn HPMC K15M và alginat. Công thức B8 chứa 30mg Carbopol 971P và 60mg
HPMC K15M có sự GPDC phù hợp nhất với mô hình động học bậc không được lựa
chọn làm công thức tối ưu cho những nghiên cứu tiếp theo. Nghiên cứu độ ổn định
của lô tối ưu cho thấy không có sự thay đổi đáng kể các thuộc tính hóa lý của dược
chất cũng như khả năng KDSH và GPDC sau 90 ngày b
ảo quản ở điều kiện lão hóa

Nghiên cứu bào chế vi cầu
Dhaliwal S. và cộng sự [16] đã nghiên cứu bào chế vi cầu kết dính ACV sử
dụng các polyme KDSH như: Chitosan, Chitosan thiol hóa, Carbopol 71G và
Methocel K15M. Các vi cầu chitosan và chitosan thiol hóa được bào chế bằng kỹ
thuật nhũ hóa kết hợp với tác nhân liên kết chéo là glutaraldehyd. Các vi cầu
Carbopol 71G và Methocel K15M được bào chế bằng phương pháp phun sấy. Các
mẫu vi cầu được đóng nang và đánh giá khả năng GPDC. Thời gian ACV giải
phóng 75% từ nang gelatin chứa vi cầu Chitosan, Chitosan thiol hóa, Methocel
K15M và Carbopol 71G tương ứng là 5,0; 9,5; 4,0 và 5,5 giờ trong khi nang chứa
bột ACV có độ hòa tan sau 1 giờ
là 90,5 ± 3,6%. Thời gian kết dính của các mẫu vi
cầu trên ruột lợn được xếp theo thứ tự: Chitosan thiol hóa (8,0 giờ) > Chitosan (3,1
giờ) > Carbopol 71G (1,1 giờ) > Methocel K15M (0,2 giờ). Nghiên cứu dược động
học trên chuột cho thấy vi cầu chứa Chitosan thiol hóa có AUC
0-24
(1090 ± 51
17

ng.h/ml) cao gần gấp 4 lần so với dạng dung dịch ACV (281 ± 28 ng.h/ml). Do đó,
vi cầu ACV bào chế từ Chitosan thiol hóa là một hướng khả thi nhằm kéo dài thời
gian lưu của thuốc tại vị trí hấp thu, cải thiện đáng kể SKD đường uống của ACV.
Ở trong nước, vi cầu ACV KDSH cũng đã bước đầu được nghiên cứu bào
chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi. Kết quả khảo sát cho thấy các mẫu vi cầu
ACV bào ch
ế có kích thước phân bố khá đồng đều trong khoảng 0,60 – 1,18 mm,
hàm ẩm tương đối thấp (0,8 – 1,2 %), khối lượng riêng biểu kiến dao động trong
khoảng 0,60 – 0,64g/ml, khả năng trương nở khá tốt từ 1,61 – 1,95 lần và khả năng
giải phóng ACV kéo dài trên 8 giờ. Nghiên cứu khả năng khả năng kết dính trên
niêm mạc đường tiêu hóa chuột của vi cầu bào chế so với mẫu vi cầu ACV-ms
(không KDSH, bào chế cùng phương pháp) cho thấy tới tận 6 giờ