BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN HỒNG TRANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
ACYCLOVIR KẾT DÍNH NIÊM MẠC
ĐƯỜNG TIÊU HÓA
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2013

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HỒNG TRANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
ACYCLOVIR KẾT DÍNH NIÊM MẠC

giúp
đỡ tôi trong suốt 2 năm học tập dưới mái trường này.
Trong quá trình làm luận văn tuy có nhiều cố gắng nhưng không thể tránh
khỏi những thiếu sót, Tôi rất mong nhận được sự góp ý quý báu của tất cả thầy cô
giáo, của hội đồng phản biện và của tất cả các bạn.
Hà Nội, ngày 28 tháng 8 năm 2013
Học viên
Nguyễn Hồng Trang MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN 2
1.1. Đại cương về acyclovir 2
1.1.1. Công thức hóa học 2
1.1.2. Tính chất lý hóa 2
1.1.
3. Dược lực học 3
1.1.
4. Dược động học 3
1.1.
5. Chỉ định 3
1.1.
6. Một số chế phẩm chứa acyclovir lưu hành trên thị trường 4
1.2. Đặc điểm giải phẫu, sinh l
ý dạ dày 4


dính sinh học 29

2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu 29
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31
3.1. Xây dựng phương pháp định lượng 31
3.1.1. Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại-khả kiến 31
3.1.2. Phương pháp HPLC pha đảo 32
3.2. Nghiên cứu phương pháp bào chế và các tá dược cơ bản của viên nén
acyclovir kết dính niêm mạc đường tiêu hóa 35

3.2.1. Phương pháp bào chế 36
3.2.2. Ảnh hưởng của các tá dược đến % acyclovir giải phóng từ viên nén
bào chế theo phương pháp dập thẳng 38

3.2.3. Ảnh hưởng của các tá dược đến khả năng trương nở và lực kết dính
sinh học 39

3.3. Xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir nổi – kết dính dạ dày 43
3.3.1. Thiết kế thí nghiệm 43
3.3.2. Đánh giá ảnh hưởng của các biến độc lập tới các biến phụ thuộc 50
3.3.3. Tối ưu hóa công thức viên nén acyclovir 200mg nổi, kết dính sinh
học 57

3.3.4. Đánh giá khả năng kết dính sinh học in-vivo 58
3.3.5. Độ ổn định của viên nén acyclovir bào chế 59
3.3.6. Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir 200 mg kết dính sinh học ở quy
mô 1000 viên 62

Chương 4. BÀN LUẬN 68
4.1. Xây dựng phương pháp bào chế viên nén acyclovir nổi, kết dính sinh

GPKD Giải phóng kéo dài
GRDF Dạng bào chế lưu giữ thuốc tại dạ dày (Gastroretentive dosage
forms)
HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose
KDSH Kết dính sinh học
KLTB Khối lượng trung bình
NaHCO
3
Natri hydrocarbonat
SKD Sinh khả dụng
TCCS Tiêu chuẩn cơ sở
TKHH Tinh khiết hóa học
USP
Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia )

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
STT Tên bảng Trang
Bảng 1.1 Độ tan của acyclovir trong các môi trường pH khác nhau 2
Bảng 1.2 Một số chế phẩm chứa acyclovir lưu hành trên thị trường 4
Bảng 1.3 Phân loại polyme kết dính sinh học 14
Bảng 2.4 Nguyên liệu nghiên cứu 22

Bảng 3.24
Khả năng GPDC và KDSH của mẫu viên bào chế theo công
thức tối ưu và dự đoán
57
Bảng 3.25
Khả năng KDSH, khả năng nổi và phần trăm ACV còn lại của
các mẫu viên bào chế bảo quản ở điều kiện thực
59
Bảng 3.26
Khả năng KDSH, khả năng nổi và phần trăm ACV còn lại của
các mẫu viên bào chế bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc
60
Bảng 3.27
Độ hòa tan của các mẫu viên ACV 200 mg bảo quản ở điều
kiện thực
61
Bảng 3.28
Độ hòa tan của các mẫu viên ACV 200mg theo dõi ở điều
kiện lão hóa cấp tốc
61
Bảng 3.29
Độ đồng đều hàm lượng ACV sau khi trộn hoàn tất
62
Bảng 3.30
Độ đồng đều hàm lượng ACV sau khi trộn hoàn tất
63
Bảng 3.31
Chỉ số nén, tốc độ chảy của khối bột kép
63
Bảng 3.32

Hình 2.7 Sơ đồ quy trình bào chế bằng phương pháp dập thẳng 24
Hình 2.8 Thiết bị đánh giá lực kết dính sinh học chế tạo từ cân Roberval 28
Hình 3.9
Đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa mật độ quang (D) và
nồng độ (C) của dung dịch ACV trong môi trường HCl 0,1M
31
Hình 3.10 Đường chuẩn acyclovir trong pha động 35
Hình 3.11
Mức độ trương nở theo thời gian của hai mẫu viên bào chế theo
phương pháp dập thẳng và xát hạt ướt
37
Hình 3.12 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian của các mẫu viên 38
Hình 3.13
Lực KDSH của các mẫu viên bào chế với lượng polyme khác
nhau
40
Hình 3.14 Khả năng trương nở của các mẫu viên theo thời gian 41
Hình 3.15 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian của các mẫu viên 42
Hình 3.16
Mặt đáp ảnh hưởng của CP 934P và NaHCO
3
đến lực KDSH của
viên ACV 200mg (khối lượng HPMC K100M là 25mg)

51
Hình 3.17
Mặt đáp ảnh hưởng của CP 934P và HPMC K100M đến lực
KDSH của viên ACV 200mg (khối lượng NaHCO
3
là 100mg)

Hình ảnh viên bào chế theo công thức tối ưu trong dung dịch

HCl 0,1M (A: 0 giờ; B: Sau 30 phút; C:Sau 12 giờ)
58
Hình 3.24
Hình ảnh viên ACV 200 mg bào chế theo công thức tối ưu trong
dạ dày người tình nguyện được chụp ở các góc độ khác nhau
59
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đường uống là đường đưa thuốc vào cơ thể phổ biến nhất hiện nay, chỉ riêng
dạng viên nén đã chiếm khoảng nửa số thuốc lưu hành trên thị trường. Tuy nhiên,
hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa khá phức tạp, chịu sự tác động của nhiều yếu tố
như enzym, pH dịch vị… Thực tế, thuốc thường được hấp thu chủ yếu ở một vùng
nhất định, đa phần đư
ợc hấp thu nhanh ở đầu ruột non, chậm và không hoàn toàn ở
đoạn cuối đường tiêu hóa. Vì vậy, kiểm soát giải phóng dược chất tại vị trí hấp thu
tối ưu trong đường tiêu hóa là một trong những biện pháp cải thiện hấp thu và sinh
khả dụng của thuốc.
Acyclovir (ACV) là một dẫn chất tổng hợp của acid nucleosid - guanosin có tác
dụng mạnh và chọn lọc với các virus Herpes do ức chế quá trình sinh tổng hợp
ADN
của virus khi chúng xâm nhập vào tế bào. Hiện nay, ACV là lựa chọn hàng đầu trong
điều trị các bệnh kể trên. Tuy nhiên, dược chất có độ tan hạn chế, tính thấm kém và hấp
thu chủ yếu ở phần đầu đường tiêu hóa qua khe liên tế bào. Sinh khả dụng (SKD)
đường uống thấp chỉ đạt 10 – 20% và khoảng 80% liều uống không được hấp thu và
bài tiết qua phân. Thời gian bán thải ngắn (2 – 3giờ), nếu dùng dạng viên quy ước thì
phải uống nhiều lần tr
ong ngày (4 – 6 lần), gây nhiều phiền phức cho bệnh nhân.
Để giải quyết vấn đề này, nhiều nghiên cứu đã được tiến hành theo những hướng

1.1.2.

Tính chất lý hóa
Acyclovir có các tính chất lý hóa sau [2], [13], [38]:
- Dạng bột kết tinh màu trắng, ít tan trong nước, rất ít tan trong alcol, tan tự do
trong dung môi dimethyl sulfoxid, tan được trong dung dịch kiềm và acid loãng. Độ
tan của ACV trong nước từ 1,2 đến 1,6 mg/ml ở nhiệt độ 22 - 25
o
C; 2,5 mg/ml ở 37
o
C
và phụ thuộc vào pH môi trường.
- Rất bền vững, trong môi trường kiềm ổn định hơn trong môi trường acid.
- Nhiệt độ nóng chảy khoảng 230
o
C, sau đó bị phân hủy.
- Acyclovir có 2 hằng số phân ly:
pKa
1
= 2,27 ± 0,27
pKa
2
= 9,25 ± 0,88
Bảng 1.1. Độ tan của acyclovir trong các môi trường pH khác nhau [13]
Hàm lượng ACV/Độ tan(ml)
STT pH
Độ tan
(mg/ml)
200mg 400mg 800mg
1

không chuyển hóa. Ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, thời gian bán thải
của ACV khoảng 2 - 3giờ.
1.1.5. Chỉ định
Acyclovir đư
ợc chỉ định trong các trường hợp sau [13], [38]:
- Điều trị khởi đầu và dự phòng nhiễm Herpes simplex typ 1 và typ 2 ở da, niêm
mạc, thần kinh và sinh dục.
- Điều trị nhiễm Herpes zoster cấp tính ở mắt, phổi, thần kinh.
- Điều trị khởi đầu và tái phát Herpes sinh dục.
- Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch, cấy ghé
p cơ
quan, bệnh thủy đậu.
4
1.1.6. Một số chế phẩm chứa acyclovir lưu hành trên thị trường
Bảng 1.2. Một số chế phẩm chứa acyclovir lưu hành trên thị trường [9]
STT Biệt dược Nhà sản xuất Dạng bào chế Hàm lượng
Viên nén 200mg, 400mg và 800mg
Hỗn dịch 250mg/5ml, chai 125ml
Kem bôi da 5%, tub 2g
Thuốc mỡ tra mắt 3%, tub 4g, 5g
1
Zovirax Anh
Bột pha tiêm truyền
tĩnh mạch
200mg/5ml

2
Acirax Ấn độ Viên nén 200mg, 400mg và 800mg
3
Zoylex Hàn quốc Viên nén 200mg

1. Giai đoạn 1 (giai đoạn tĩnh) kéo dài 40 - 60 phút, đặc điểm: nhu động dạ dày
yếu.
2. Giai đoạn 2 (giai đoạn trước bùng nổ) kéo dài 40 - 60 phút, đặc điểm: dạ dày
co bóp liên tục với cường độ và tần suất tăng dần.
3. Giai đoạn 3 (giai đoạn bùng nổ) kéo dài 4 - 6 phút. Các cơn co thắt diễn ra
liên tục trong khoảng thời gian ngắn. Tất cả các chất chưa tiêu hóa được tống ra

khỏi dạ dày, đẩy xuống ruột.
4. Giai đoạn 4 (giai đoạn chuyển tiếp) kéo dài 0 - 5 phút, xảy ra giữa giai đoạn 3
và giai đoạn 1 của 2 chu kỳ liên tiếp. Sau khi tiêu hóa hỗn hợp thức ăn, nhu động dạ
dày chuyển từ trạng thái đói sang trạng thái no, tốc độ tháo rỗng dạ dày chậm lại.
Như vậy có thể thấy đư
ờng uống có nhiều yếu tố ảnh hưởng bất lợi đến sự hòa
tan, hấp thu hoạt chất từ viên nén. Các yếu tố này có thể xuất phát từ đặc điểm sinh
lý của ống tiêu hóa như thời gian lưu lại dạ dày ngắn, tốc độ tháo rỗng dạ dày không
thể đoán trước, sự hiện diện của thức ăn…Vì vậy, sinh khả dụng theo đường uống
thường không cao, có thể thay đổi thất thường, cần đư
ợc quan tâm đặc biệt.
6
1.3. Hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày (Gastroretentive Dosage Forms -
GRDF)

1.3.1. Khái niệm về hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày
Hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày là dạng bào chế có thể lưu giữ thuốc tại
dạ dày trong một khoảng thời gian dài với nhiều cơ chế khác nhau, giải phóng dược
chất một cách có kiểm soát, và thuận lợi cho quá trình chuyển hóa thuốc trong cơ
thể [24].
1.3.2. Ưu, nhược điểm của hệ kiểm soát giải ph
óng thuốc tại dạ dày
1.3.2.1. Ưu điểm

sau [28], [40]:
- Dược chất cần phát huy tác dụng tại chỗ trong dạ dày (ví dụ m
isroprostol,
thuốc kháng acid).
- Dược chất hấp thu chủ yếu ở dạ dày.
- Dược chất có độ tan kém ở pH kiềm (ví dụ diazepam, clodiazepoxid,
verapamil).
- Dược chất có cửa sổ hấp thu hẹp ở đường tiêu hóa (ví dụ L - DOPA, acid p -
aminobenzoic, riboflavin, furosemid, acyclovir).
- Dược chất không ổn định trong môi trường ruột non (ví dụ captopril, ranitidin,
metronidazol).
- Dược chất có ảnh hưởng đến hệ vi khuẩn đường ruột (ví dụ các thuốc kháng
sinh diệt trừ vi khuẩn Helicobact
er pylori như clarithromycin, amoxicillin)
Những dược chất không thích hợp bào chế dưới dạng hệ lưu giữ thuốc ở dạ dày [26]:
- Dược chất có độ tan kém trong môi trường acid (ví dụ phenytoin).
- Dược chất không ổn định trong môi trường dịch dạ dày (ví dụ erythromycin).
- Dược chất gây kích ứng niêm mạc dạ dày khi tiếp xúc (ví dụ corticosteroid).
1.3.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến hệ kiểm soát giải ph
óng thuốc ở dạ dày
- Tỷ trọng: Hệ có tỷ trọng thấp hơn tỷ trọng dịch vị thì nổi trên bề mặt dịch vị,
trong khi hệ có tỷ trọng cao chìm xuống đáy dạ dày. Cả hai vị trí này giúp dạng bào
chế không bị tống xuống môn vị, kéo dài thời gian lưu tại dạ dày. Tỷ trọng < 1,0
g/cm
3

là cần thiết để duy trì sự nổi [33].
- Hình dạng và kích thước của hệ: Hình dạng thích hợp để bào chế GRDF là
dạng vòng và dạng khối tứ diện. Hệ có đường kính > 7,5 mm cho thấy một thời lưu
tại dạ dày kéo dài hơn so với các hệ khác [28].

Hình 1.2. Phân loại hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày [24].
9
1.3.5.1. Hệ có tỷ trọng lớn - hệ sa lắng (High density systems)
Hệ có tỷ trọng lớn hơn tỷ trọng của dịch vị (~1,004 g/cm
3
) nên có thể được lưu
lại tại những nếp gấp trên thành dạ dày và giải phóng thuốc ngay tại đó. Phương
pháp bào chế: trộn thêm các tá dược trơ như bột sắt, bari sulfat (tỷ trọng: 4,9 g/cm
3
),
kẽm oxid, titan oxid. Các tá dược này giúp tăng tỷ trọng của hệ lên đến 1,5 – 2,4
g/cm
3
. Tỷ trọng xấp xỉ 2,5 g/cm
3
là cần thiết để kéo dài thời gian lưu ở dạ dày. Tuy
nhiên, khi thử nghiệm lâm sàng hiệu quả của hệ vẫn còn hạn chế [28].
1.3.5.2. Hệ trương nở (Swelling systems)
Hệ có thể trương nở nhanh chóng khi vào dạ dày để đạt được kích thước lớn
hơn kích thước của môn vị, do đó cản trở sự tháo rỗng khỏi dạ dày qua môn vị. Ưu
điểm chính của hệ là không bị ảnh hưởng bởi quá trình làm đầy dạ dày. Yêu cầu
của hệ: 1. Kích thước của hệ không quá lớn, dễ dàng sử dụng bằng đường uống; 2.
Thay đổi hình dạng nhanh chóng khi vào dạ dày; 3. Sau khi giải phóng dược chất,
phần còn lại của hệ phải đủ nhỏ để có thể tống ra khỏi dạ dày. Hệ được bào chế từ
các polyme phân hủy sinh học dựa vào sự hấp thụ dịch dạ dày của polyme để đạt
tới kích thước mong muốn [26].
1.3.5.3. Hệ thuốc nổi ở dạ dày (Floating drug delivery systems – FDDS)
Hệ nổi ở dạ dày là hệ có tỷ trọng nhỏ hơn tỷ trọng của dịch vị, do đó duy trì sự
nổi trong một khoảng thời gian dài mà không ảnh hưởng đến tốc độ tháo rỗng dạ
dày. Dược chất sẽ được kiểm soát giải phóng với tốc độ đã định giúp cho quá trình

trong dạ dày (ví dụ thuốc kháng acid). Những dược chất gây kích ứng thành dạ dày
khi tiếp xúc trực tiếp như aspirin sẽ phù hợp để bào chế dưới dạng hệ nổi.
- Dược chất được hòa tan ở dạ dày, sẵn sàng cho quá trình hấp thu ở ruột. Do

đó, thuốc được hấp thu triệt để từ dạng bào chế.
Hệ thuốc nổi dạ dày cũng có một số nhược điểm bao gồm [20], [27], [40]:
- Hệ cần một lượng dịch vị đủ lớn để có thể nổi trên bề mặt dịch vị. Tuy nhiên
rất dễ xảy ra trường hợp khi dạ dày rỗng dạng bào chế sẽ nằm ở môn vị, cản t
rở khả
năng nổi.
- FDDS cần sự có mặt của thức ăn để làm chậm tốc độ tháo rỗng dạ dày.
- Thời gian lưu ở dạ dày bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như nhu động dạ dày,
pH, thức ăn. Những yếu tố này thay đổi liên tục, không thể dự đoán chính xác.
- Những dược chất như nifedipin hấp thu tốt ở đư
ờng tiêu hóa và chuyển hóa lần
đầu ở gan, có thể không phù hợp bào chế dưới dạng FDDS.
Hệ thuốc nổi ở dạ dày thường bao gồm 2 loại sau:
 Hệ tạo khí: Hệ tạo khí là hệ sử dụng tác nhân tạo khí natri hydrocarbonat
(NaHCO
3
) kết hợp với acid citric hoặc một khoang chứa chất lỏng có thể khí hóa ở
nhiệt độ cơ thể. Thông qua các nghiên cứu trước đây, tỷ lệ tối ưu của acid citric và
NaHCO
3
là 0,76 : 1. Đồng thời, trong thành phần của hệ còn chứa các polyme có
khả năng trương nở như hydroxyl propyl methyl cellulose (HPMC), chitosan. Khi
vào đến dạ dày, khí giải phóng sẽ bị nhốt trong lớp gel (do polyme trương nở tạo
11
thành) làm giảm tỷ trọng của hệ và hệ sẽ nổi trên bề mặt dịch vị [28]. Hệ tạo khí
được chia thành hệ sủi bọt và hệ chứa chất lỏng dễ bay hơi.

động nồng độ máu của thuốc (tránh được hiện tượng đỉnh – đáy).
- Kéo dài khoảng cách giữa các lần dùng thuốc, bệnh nhân dễ tuân thủ liệu pháp
điều trị [21].
 Nhược điểm
- Sự luân chuyển của màng nhầy giới hạn thời gian khu tr
ú của hệ thuốc KDSH
trên màng. Đồng thời, khi lớp chất nhầy bị rửa trôi khỏi dạ dày sẽ sản sinh ra một số
lượng đáng kể các phân tử chất nhầy hòa tan. Những phân tử này liên kết với chất
KDSH trước khi chúng có cơ hội tương tác với lớp chất nhầy [4].
- Thời gian lưu ở dạ dày bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như nhu động dạ dày, pH,
thức ăn. N
hưng những yếu tố này thay đổi liên tục, không thể dự đoán chính xác.
- Khi uống, dễ xảy ra trường hợp dạng bào chế dính ở thực quản.
- Nếu hệ bào chế không kết dính được vào niêm mạc dạ dày thì quá trình giải
phóng dược chất, hiệu quả điều trị giống như một viên quy ước thông thường [31].
c. Quá trình và cơ chế kết dính sinh học
Quá trình KDSH xảy ra qua ba giai đoạn như sau [16]
:
- Polyme thấm ướt và trương nở để tiếp xúc với biểu mô sinh học.
- Polyme KDSH, chất nhầy thấm và phân tán vào nhau.
- Hình thành các liên kết hóa học.

Hình 1.5. Quá trình kết dính sinh học
(1)Giai đoạn tiếp xúc; (2)Giai đoạn kết dính; (3)Dạng thuốc; (4)Lớp dịch nhầy; (5)
Màng nhầy; (6)Vị trí hình thành liên kết
13
Hiện nay, có 5 lý thuyết chính giải thích cơ chế kết dính sinh học đã được thừa nhận:
- Thuyết thấm ướt: Đây là cơ chế được biết đến đầu tiên, chủ yếu áp dụng cho
chất lỏng hoặc BDDS có độ nhớt thấp và thường đánh giá mức độ trải rộng của hệ
giải phóng thuốc trên bề mặt chất nền sinh học. Theo đó, kết dính như một quá trình

Để có khả năng KDSH tốt, các polym
e KDSH cần có các tính chất sau [42]:
- Không độc hại và không được hấp thu.
- Có các nhóm chức hóa học có khả năng tạo liên kết hydro (carboxyl, hydroxyl,
amid, sulfat).
- Mang điện tích bề mặt.
- Trọng lượng phân tử lớn.
- Các chuỗi polyme có tính linh hoạt cao.
- Sức căng bề mặt cho phép trải rộng bề mặt tiếp xúc với màng sinh học.
 Phân loại polyme kết dính sinh học [16]
, [25].
Bảng 1.3. Phân loại polyme kết dính sinh học
Polyme KDSH Đặc điểm Ví dụ điển hình
Polyme
cation
Khả năng KDSH là do tương
tác tĩnh điện giữa nhóm chức
mang điện tích dương trong
phân tử với nhóm sialic tích
điện âm của glycoprotein
màng nhầy.
- Chitosan
+ Bản chất polysaccarid, sản phẩm
deacetyl hóa một phần của chitin.
+ Độc tính thấp, tương hợp sinh học
tốt và có khả năng phân hủy sinh học.
+ Tuy nhiên, chitosan là một base yếu
có pH khoảng 5,5; do đó không tan
trong môi trường kiềm và trung tính
như ruột non. Vì vậy, không làm tăng