Bộ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
«2#
#Ị% #Ị% ^1% ^1% #J^ #2^
v ũ NGỌC PHÚ
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN IBUPROFEN
GIẢI PHÓNG NHANH
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC
Khóa 2001 - 2006
Cán bộ hướng dẫn: TS. Nguyễn Đăng Hòa
Ths. Nguyễn Hữu Mỹ
Noi thực hiện:
Bộ môn Bào chế trường
Đại học Dược Hà Nội
Xí nghiệp dược phẩm 120
Thời gian thực hiện: Từ 07/2005 - 05/2006
Hà N ội-th áng 05/2006
LỜI CẢM ƠN
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới'.
TS. Nguyễn Đăng Hòa
Ths. N guyễn Hữu Mỹ
Là hai người thầy đã tận tình hướng dẫn em thực hiện khóa
luận này.
Em xin chân thành cảm ơn thầy PG S.TS. N guyễn Văn Long
cùng toàn th ể các thầy cô giáo bộ môn Bào c h ế đã giúp đỡ em
trong suốt thời gian làm khóa luận.
Em xỉn chân thành cảm ơn ban lãnh đạo cùng toàn th ể các
cô chủ, anh chị ở x í nghiệp dược phẩm 120 đã tạo rhọi điều kiện
thuận lợi đ ể cho em cố th ể hoàn thành khóa luận này.
Cuối cùng, em xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng Đào tạo, và
toàn th ể các thầy cô giáo đã quan tâm hết lòng và dạy bảo em
dược thông thường
2.2.3. Kết quả nghiên cứu bào chê viên nén IBP giải phóng nhanh 22
2.2.4. Thiết kế thí nghiệm và tôi ưu hóa công thức 34
PHẨN III KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 42
3.1. Kết luận 42
3.2. Đề xuất 43
TÀI LIỆU THAM KHẢO
CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BP 98: British Pharmacopoeia 1998 - Dược điển Anh 1998
CDH: Chất diện hoạt
DĐVN : Dược điển Việt Nam
HPC: Hydroxypropyl cellulose
HPMC: Hydroxypropylmethyl cellulose
IBP: Ibuprofen
MC: Methyl cellulose
PEG: Polyethylen glycol
PG: Propylen glycol
PVP: Polyvinyl pyrrolidon
SSG: Sodium starch glycolat
TBN: Tinh bột ngô
TDD: Tá dược dính
TDSR: Tá dược siêu rã
USP: United States Pharmacopoaeia
ĐẶT VẤN ĐỂ
Theo quan điểm sinh dược học bào chế, khi đưa một dạng thuốc rắn vào đường
tiêu hoá, trước hết, dược chất phải được giải phóng ra khỏi dạng thuốc, hòa tan vào dịch
tiêu hoá rồi mói được hấp thu vào tuần hoàn và phân bố đến nơi tác dụng để gây ra đáp
ứng điều trị. Như vậy, tốc độ giải phóng và hòa tan của dược chất có ý nghĩa quyết định
tới thời gian gây tác dụng của dạng thuốc.
Trong một vài thập kỷ gần đây, nhiều phưottg pháp mới đã được nghiên cứu,
Dược chất muốn hấp thu qua màng sinh học thì phải hòa tan tạd vùng hấp thu. Tốc độ
hòa tan của dược chất phụ thuộc vào mức độ rã của viên: Viên càng rã mịn, tốc độ hòa tan
càng nhanh. Sau quá trình tạo hạt và dập viên, diện tích tiếp xúc của các tiểu phân dược chất
vói môi tìarờng đã bị ứiu nhỏ rất nhiều ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ giải phóng, hòa tan của
dược chất nên với viên nén dựơc chất muốn hòa tan nhanh và hấp thu nhaiứi tìù ttirớc hết phải
rã nhanh và hoàn toàn ừong dịch tiêu hóa [1].
Như vậy, để góp phần cải thiện sinh khả dụng của dược chất ít tan trong viên nén chúng ta
phải tăng tốc độ giải phóng dược chất đồng thời cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của dựơc chất.
1.1.2. Bào chế viên nén giải phóng nhanh
1.1.2.1. Khái niệm vê viên nén giải phóng nhanh
- Viên nén giải phóng nhanh là dạng thuốc được thiết kế sao cho khi tiếp xúc vód
môi trường nước, viên sẽ rã ngay trong vòng 10 đến 60 giây [26].
Dựa vào vị trí tác dụng, chúng ta có thể chia viên nén giải phóng nhanh thành
hai dạng: giải phóng nhanh trong khoang miệng và trong dạ dày-ruột.
- ưu điểm của viên nén giải phóng nhanh là dạng thuốc này nhanh chóng đạt
được hiệu quả điều trị và thích hợp với các nhóm thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm,
các bệnh cần hiệu quả tấn công nhanh [24].
Viên nén giải phóng nhanh và được hấp thu trong khoang miệng có thể nâng cao
sinh khả dụng so vói các dạng thuốc đưòfng uống khác vì tránh được chuyển hóa qua
gan lần đầu. Hơn nữa, dạng bào chế này lại thuận lợi cho bệnh nhân không thể nuốt
một khối rắn nhưng có thể nuốt dịch lỏng nên đặc biệt thích họfp cho người già, trẻ nhỏ,
bệnh nhân tâm thần phân liệt, những người bệnh gặp khó khăn khi uống các viên nén,
viên nang thông thường [24], [26],
- Khó khăn trong việc chế tạo viên nén giải phóng nhanh là dạng thuốc này cần
chi phí tốn kém hofn với các thiết bị chuyên dụng trong sản xuất, các nhóm tá dược mới
như tá dược siêu rã (TDSR), điều kiện bảo quản nghiêm ngặt hcín so với viên nén và
viên nang thông thường.
1.12.2. Các biện pháp bào chế viên nén giải phóng nhanh
Hiện nay, để bào chế iên nén giải phóng nhanh người ta sử dụng một số biện
pháp: sử dụng tá dược siêu rã [10], dùng phương pháp đổ khuôn [24], [26], phương pháp
- Cấu trúc phân tử của TDSR
Đánh giá ảnh hưỏng của số liên kết chéo và số lượng nhóm carboxymethyl, Rudnic
và cộng sự kết luận rằng, sự trưoíng nở của SSG tỷ lệ nghịch vói số liên kết chéo trong phân
tử SSG. Số lượng nhóm carboxymethyl cũng tỷ lệ nghịch vói sự trương nở nhưng mức độ ảnh
hưởng thì ít hơn. Với Croscarmellose, phân tử lượng cao và mức độ carboxymethyl hóa thấp
sẽ cho hiệu quả rã cao hơn [25].
Ảnh hưởng của cấu trúc phân tử khác nhau giữa các nhóm tá TDSR, vì thế những
nghiên cứu đánh giá sự tưofng đương ư-ong sử dụng các TDSR ù-ong cùng một nhóm bằng
nhiều chỉ số như kích thước tiểu phân, thể tích lắng, khả năng hút nước, lực rã, chỉ số Carr
vẫn đang được tiến hành [25], [37].
- Lực nén khi dập viên
Lực nén ảnh hưỏng tới độ xốp của viên. Độ xốp kiểm soát mức độ và tốc độ hút
nước của cấu trúc viên. Khi lực nén thấp, viên xốp và hút nước nhanh, còn khi lực nén
cao, viên khó rã và giải phóng dược chất do làm giảm hệ thống vi mao quản trong
viên [23]. Vì vậy, lực nén cần phải ở mức độ vừa phải để đảm bảo hiệu quả rã của
TDSR nhất là trong việc chế tạo viên nén giải phóng nhanh.
- Khả năng hòa tan của các thành phần trong viên
Khả năng hòa tan của các thành phần trong viên ảnh hưởng lốfn tói hiệu quả của
TDSR. TDSR hoạt động hiệu quả nhất khi các thành phần trong viên không hòa tan.
Với viên có dược chất hay các tá dược dễ hòa tan, viên có xu hưófng hòa tan hơn là rã.
Thêm vào đó các chất hòa tan có xu hướng tạo thành các nút có độ nhớt cao ngăn cản
sự thấm nước vào lòng viên làm giảm quá trình rã [25].
- Cách phối hợp TDSR
Nhiều tài liệu nghiên cứu chỉ ra rằng việc phối hợp TDSR trong và ngoài với tỷ
lệ bằng nhau cho hiệu quả cao nhất. Một số tài liệu khác thì lại cho thấy việc phối hợp
TDSR hoàn toàn vào trong hay ra ngoài lại tốt hơn. Các công trình nghiên cứu này tiến
hành với các dược chất khác nhau, nên đó có thể là nguyên nhân dẫn tói sự không
thống nhất này. Hơn nữa, hiệu quả của cách phối hợp TDSR còn phụ thuộc vào loại tá
dược dính dùng để xát hạt [25]. Vì thế, để phối hợp TDSR đạt hiệu quả nhất cần tiến
hành đánh giá cụ thể trên từng công thức.
[31].
Các tá dược thăng hoa thường được sử dụng là: urea, urethane, amoni carbonat,
acid benzoic, camphor, anhydrid phtalic, naphtalen, hexamethylen tetramin. Một số
dung môi được dùng để giúp cho quá trình tạo cấu trúc xốp cho viên như: cyclohexan,
benzen, tertiary butanol.
Koizumi cùng cộng sự đã áp dụng kỹ thuật này với các tá dược là manitol và
camphor để chế tạo viên nén hòa tan nhanh trong nước bọt có thời gian hòa tan rất
nhanh (khoảng 10-20 giây) và có độ bền cơ học tốt. Manko cũng áp dụng thành công
phương pháp này nhưng sử dụng nước (1-3% khối lượng viên) để làm ẩm hỗn hợp dược
chất và tá dược nhóm hydrat carbon (saccarose, maltilol, xylitol hay erythriol) rồi đem
dập viên. Sau đó nước được bay hoi tạo ra cho viên cấu trúc xốp nhưng vẫn đảm bảo độ
bền cơ học.
*1* Chế tạo hạt rắn lỏng
Phưoỉng pháp chế tạo hạt rắn-lỏng là một phương pháp mới để cải thiện độ hòa
tan của các dược chất ít tan
Theo Spireas và cộng sự; hạt rắn-lỏng là dạng bột khô không dính được tạo thành
khi cho dịch dược chất (dược chất ít tan trong nước được phối họfp với một dung môi trơ
ít bay hcd tạo thành dạng dung dịch hay hỗn dịch) trộn vói khối bột các tá dược thích
hợp. Khối bột khô được tạo thành sẽ có khả năng trofn chảy và chịu nén tốt [36].
Các tá dược lỏng thường được dùng cho phưofng pháp tạo hạt rắn-lỏng là
propylen glycol (PG), các PEG lỏng, polysorbat 80, glyceryl [11], [22], [28], Các tá
dược được dùng để phối hợp với dịch dược chất là các tá dược độn, rã, trơn, bao thông
thưòfng: lactose, cellulose, tinh bột, Avicel, Aerosil, silica mịn
Phương pháp này đã được áp dụng thành công với một số dược chất ít tan như;
indomethacin [11], prednisolon [36], methylclothiazid [35], hydroclorothiazid [22]. Kết
quả thực nghiệm cho thấy, viên nén bào chế bằng phương pháp tạo hạt rắn-lỏng làm
tăng tính thấm và độ tan của dược chất, do đó sinh khả dụng cao hơn so với viên nén
bào chế theo các phương pháp thông thường [11], [22], [35], [36].
Phương pháp tạo hạt rắn-lỏng là phương pháp có triển vọng lófn trong việc thiết
kế công thức viên nén cho các dược chất ít tan trong nước, đặc biệt nếu được ứng dụng
tan. Khi đưa thuốc vào môi trường hòa tan, các tá dược này sẽ tan trước, tạo ra một vi
môi trường có pH riêng khác vói môi trường hòa tan tạo điều kiện thuận lợi cho sự giải
phóng, hòa tan của các dược chất có bản chất acid yếu hay base yếu. Hoạt động của cơ
chế này cũng tương tự như việc sử dụng các dạng muối của dược chất có bản chất acid
yếu hay base yếu [1].
Phân loại: Dựa vào pH của vi môi trường mà tá dược đệm tạo ra ta có thể chia tá
dược đệm thành 2 loại là tá dược acid và tá dược kiềm.
- Các tá dược tạo vi môi trưòfng có pH acid:
Các tá dược loại này thưòiig được dùng là các acid hữu cơ như: acid citric, acid tartaric,
acid fumalic Tá dược acid thường được sử dụng ưong các công thức mà dược chất là các
base yếu và thường dùng vói tỷ lệ lớn hơn hay bằng tỷ lệ dược chất trong công thức [5].
- Các tá dược tạo vi môi trường có pH kiềm;
Bao gồm cả các tá dược đệm base vô cơ và tá dược đệm base hữu cơ.
+ Tá dược đệm base hữu cơ: Là các amin hữu cơ như 2-amino-2-methyl-l,3-
propanediol. ưu điểm của loại tá dược này là an toàn, ít ảnh hưởng đến độ ổn định của
dược chất. Tuy vậy, chúng có nhược điểm lớn là khả năng điều chỉnh pH yếu, phải
dùng với tỷ lệ lớn hơn hay bằng tỷ lệ của dược chất mới có tác dụng [5].
+ Tá dược đệm base vô cơ: Là các muối kiềm vô cơ
Nhóm tá dược này có ưu điểm chung là khả năng điểu chỉnh pH mạnh, có ảnh
hưởng tới khả năng hòa tan của dược chất dù chỉ dùng với một lượng nhỏ. Nhược điểm
của chúng là tác động đến độ ổn định của dược chất, tuy nhiên điều này vẫn chưa được
nghiên cứu đầy đủ.
1.1.3.3. Dùng chất diện hoạt
Chất diện hoạt (CDH) là một nhóm các hợp chất hóa học trong phân tử có chứa
các nhóm thân dầu và thân nước có khả năng hấp phụ lên trên bề mặt dược chất hay bề
mặt phân cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này [1], [30].
• Phân loại:
Theo cấu trúc phân tử CDH dùng trong dược phẩm được chia thành 4 nhóm:
chất diện hoạt anion (natri lauryl Sulfat, ), chất diện hoạt cation (cetrimid,
benzalkonium Chlorid, ), chất diện hoạt lưõtìg tính (N-dodecyl-N,N-
OH
H3C
o
Tên khoa học: Acid (2RS)-2-[4-(2-methylpropyl) phenyl]propanic [15].
IBP có hai đồng phân quang học, S(+) có hoạt tính và R(-) không có hoạt tính.
1.2.2. Tính chất
IBP tồn tại ở dạng kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, có mùi đặc biệt. IBP
thực tế không tan trong nước, tan trong 1,5 phần ethanol, trong 1 phần cloroform, trong
2 phần ether và trong 1,5 phần aceton.
Trong phân tử IBP có nhóm chức carboxyl nên IBP có tính acid yếu (pK^=5,3)-
IBP tan tốt trong hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm [3],[15].
Phân tử IBP có một nhân thơm nên IBP hấp thụ mạnh bức xạ tử ngoại, vì vậy có
thể áp dụng tính chất này để định lượng IBP bằng phương pháp đo quang phổ hấp thụ tử
ngoại.
1.2.3. Độ ổn định
Trong điều kiện không có oxy, IBP bền vững ở nhiệt độ 105-110'^c trong ít nhất
4 ngày [39]. ở trạng thái không ổn định, dạng S(+) có hoạt tính có thể chuyển thành
dạng R(-) không có hoạt tính.
1.2.4. Dược lý và cơ chế tác dụng
IBP là thuốc chống viêm không Steroid, dẫn xuất từ acid propionic, có tác dụng
hạ sốt, giảm đau, chống viêm. Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế prostaglandin
synthetase do đó ngăn tạo ra prostaglandin, thromboxan, và các sản phẩm khác của
cyclooxygenase.
Tác dụng chống viêm của IBP xuất hiện sau hai ngày điều trị. IBP có tác dụng hạ
sốt mạnh hofn aspirin nhưng kém indomethacin. Thuốc có tác dụng chống viêm tốt và
giảm đau tốt trong viêm khớp dạng thấp thiếu niên.
IBP là thuốc an toàn nhất trong nhóm thuốc chống viêm không Steroid [4].
1.2.5. Dược động học
IBP hấp thu tốt ở ống tiêu hóa. Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tưofng đạt
được sau khi uống từ 1 đến 2 giờ.
polyme poly lactid, poly e -caprolacton ở một tỷ lệ nhất định có khả năng kéo dài thời
gian giải phóng của IBP [23].
- Nghiên cứu bào chế viên nén IBP tác dụng kéo dài bằng phưoìig pháp dập
thẳng sử dụng tá dược tạo cốt là ethyl dẫn chất cellulose và carrageenan cho kết quả
kéo dài thời gian giải phóng dược chất lên tới 12-16 giờ [19].
Phần II
THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ
2.1. Nguyên liệu, thiết bị và phương pháp nghiên cứu
2.1.1. Nguyên liệu, thiết bị
*1* Hóa chất, dung môi đã được sử dụng trong nghiên cứu thực nghiệm gồm có:
+ Ibuprofen nguồn gốc từ Ấi Độ đạt tiêu chuẩn BP 98.
+ Natri tinh bột glycolat, Primelose, Disolcel, lactose, Avicel PH 101, Aerosil,
Eragel, magnesi stearat, natri lauryl Sulfat, natri citrat, Tween 80, PEG 400, PG, PVP
K30, dinatri hydrophosphat, trinatri phosphat, natri borat, đạt tiêu chuẩn dược dụng
theoUSP24hayBP98.
+ Metìianol, ethanol, natri hydroxyd, acid hydrocloric, kali dihyrophosphat, nước cất
đạt tiêu chuẩn dùng cho phân tích.
❖ Thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu gồm có:
+ Máy dập viên tâm sai một chày Trang Quốc
+ MáythửđộrãERWEKA
+ Máy thử độ cứng ERWEKA
+ Cân xác định độ ẩm nhanh Satorius
+ Cân kỹ thuật
+ Tủ sấy
+ Bộ rây các cỡ.
+ Cân phân tích Satorius
+ Máy đo quang phổ ƯV-VIS HE Ắ lOS /
+ Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT700
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
2.12.1. Phương pháp xây dựng công thức và bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh
•Phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa công thức
Tiến hành khảo sát ảnh hưởng của các tá dược, lựa chọn biến độc lập rồi thiết kế
thí nghiệm dựa trên phần mềm MODE 5.0.
Quá trình tối ưu hóa công thức dựa trên mô hình mạng thần kinh nhân tạo vói sự
trợ giúp của phần mềm InPorm 3.1.
2.I.2.2. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên
• Đánh giá khả năng chịu nén của viên
Khả năng chịu nén của viên được đánh giá theo 3 mức;
+ K: Viên không chịu nén (không dập được viên đạt độ cứng)
+ Kém: Viên chịu nén kém (khó đạt độ cứng hay khó dập)
+ Tốt: Viên chịu nén (viên dễ dập và đạt độ cứng)
Viên đạt độ cứng 5-7 kg lực, tiến hành thử trên máy đo độ cứng ERWEKA, mỗi
mẫu thử 6 viên.
• Đánh giá độ rã của viên
Tiến hành trên máy thử độ rã ERWEKA theo chuyên luận ghi trong Dược điển
Việt Nam III.
• Độ đồng đều khối lượng
Tiến hành theo chuyên luận ghi trong DĐVNIII.
• Phương pháp định lượng
Hàm lượng IBP trong viên nén được xác định bằng phưofng pháp đo độ hấp thụ tử
ngoại, tiến hành theo trình tự như sau:
+ Mẫu thử; Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình , nghiền thành bột mịn
sau đó cân (mg) bột (tương đương khoảng 50 mg IBP), cho vào bình định mức 250
ml, bổ sung đệm phosphat 6,8, lắc kỹ cho tan rồi lọc. Dịch lọc được pha loãng 20 lần
bằng dung dịch đệm, đo độ hấp thụ tử ngoại dịch pha loãng ở bước sóng 221 nm được
kết quả D,.
+ Mẫu chuẩn: Cân chính xác 50 mg IBP chuẩn ( ) cho vào bình định mức 250
ml, bổ sung cho đủ dung dịch đệm phosphat 6,8, lắc kỹ cho tan rồi đem pha loãng dung
dịch này bằng dung dịch đệm. Đo độ hấp thụ tử ngoại của dung dịch pha loãng ở bước
sóng 221 nm được kết quả
dịch IBP 20 ụglml trong môi trường đệm phosphat pH 6,8.
Hình ảnh phổ trong cả hai môi trưòfng đều cho thấy IBP có hai cực đại hấp thụ ở
bước sóng 221 nm và 264 nm. Tuy nhiên, ở bước sóng 264 nm, giá trị Éị thấp không
đảm bảo độ chính xác cho kết quả định lượng vì thế chúng tôi chọn bước sóng 221 để
định lượng IBP.
E)ể đánh giá ảnh hưcmg của các tá dược tói phép đo quang, chúng tôi tiến hành quét
phổ u v của dung dịch các tá dược có thể sử dụng trong quá trình bào chế viên. Kết quả được
biểu diễn trên hình 4.
2.0 —
A bs
•1.5 —
1.0 —
0.5 —
i
-í-
Q_0 —
--
--
.
^
r- T
r— I
1
r—J
.
1
200.0 225.0 250.0 275.0 300.0 325.0 350.0 375.0
s&nrpl e Descri pti on
Hình 4: Phổ uv của dung dịch các tá dược trong đệm phosphat pH 6,8.
400.0
nm
Kết quả cho thấy trong cả hai môi trường acid HCl 0,1 N và đệm phosphat pH
6,8, các tá dược đều không có khả năng hấp thụ bức xạ tử ngoại vì thế mà các tá dược
đều không ảnh hưởng đến phép định lượng IBP trong môi trường hòa tan.
2.2.1.2. Khảo sát sự tương quan giữa mật độ quang và nồng độ của IBP trong môi
trường hòa tan
Pha các dung dịch chuẩn IBP trong môi trường acid HCl và đệm phosphat pH 6,8
có nồng độ xác định, đo độ hấp thụ của các dung dịch này thu được kết quả trình bày
trong bảng 1 và biểu diễn trên đồ thị hình 5.
Bảng 1: Kết quả khảo sát sự phụ thuộc của mật độ quang vào nồng độ IBP trong
môi trường đệm phosphat pH 6,8 và môi trường HCl 0,1 N.
Nồng âộiụglm l)
Hình 5: Đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa mật độ quang và nồng độ của dung dịch IBP
Kết quả khảo sát trong hai môi trường cho thấy ở bước sóng 221 nm, mật độ
quang và nồng độ dung dịch IBP có sự phụ thuộc tuyến tính khá chặt chẽ trong khoảng
khảo sát từ 5 juglmỉ-20 Ịuglml vói hệ số tương quan R=l. Vì thế có thể sử dụng
Copyright: Tài liệu đại học ©