BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

££)££) EQl0303

■

1B
ĐÀO GIA TRƯỜNG
Tên đ ể tài
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỂU TRỊ CỦA ENOXAPARIN
TRONG Dự PHÒNG HUYÉr KHỐI TRÊN CÁC BỆNH NHÂN NẶNG
■ ■ ■
TẠI KHOA ĐIỂU TRI TÍCH cư c BÊNH V liN BACH MAI
KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 2
• • •
Giáo viên hướng dẫn : TS. Nguyễn Xuân Tr
TS. Nguyễn Gia Bình
Nơi thực hiện : Khoa điều trị tích cực
Bệnh viện Bạch Mai Hà Nội
■ ■ ■ ■
Bộ môn dược lực
■ ■ ■
Trường đại học dược Hà Nội
Thời gian thực hiện : Từ 02/2007 đến 05/2007
Hà Nội, 05/2007
ịíiĩi^h
LỜI CẢM ƠN
Nhân dịp hoàn thành khoá luận, tôi xin được bày tỏ lòng biết Ơ1Ĩ sâu
sắc và kính trọng tới:
TS. N guyễn Xuâ n Trường — người thầy đã cho tôi cơ hội được làm

11
1.4. Enoxaparin 13
Phần 2: Thực nghiệm và kết quả 16
2.1. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 16
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu 16
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 16
2.2. Kết quả nghiên cứu 20
2.2.1. Một số đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 20
2.2.2. Đánh giá hiệu quả của enoxaparin trong dự phòng huyết khối
tĩnh mạch sâu 26
2.2.3. Đánh giá tính an toàn và mức độ dung nạp của Enoxaparín 29
2.2.4. Phân nhóm bệnh nhân theo tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị
33
PHần III: Kết luận và đề xuất 35
3.1. Kết kuận 35
3.1.1. Hiệu quả điều trị của Enoxaparin trong dự phòng huyết khối
trên các bệnh nhân nặng tại khoa điều trị tích cực bệnh viện Bạch
Mai
.
35
3.1.2. Theo dõi biểu hiện các tác dụng phụ của thuốc

35
3.1.3. Kết luận chung về hiệu quả điều trị
36
3.2. Đề xuất 36
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ICU : Khoa điều trị tích cực - bệnh viện Bạch Mai
BN : Bệnh nhân
APTT : Thòi gian hoạt hoá Thromboplastin bán phần

Bảng 2.10. Tác dụng phụ giảm tiểu cầu trên các bệnh nhân vào ngày thứ 14 32
Bảng 2.11. Phân nhóm bệnh nhân theo kết quả điều trị 33
Hình 1.1: Nguyên nhân gây thuyên tắc động mạch 4
Hình 1.2: Tam chứng Virchow trong thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

6
Hình 1.3: Các yếu tố nguy cơ gây thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

7
Hình 1.4: Tóm tắt quá trình đông máu 10
Hình 2.5: Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân theo giới 20
Hình 2.6: Biểu đồ phân bố bệnh nhân theo lứa tuổi
21
Hình 2.7: Biểu đồ phân nhóm bệnh nhân theo thời gian điều trị bệnh 22
Hình 2.8: Biểu đồ phân bố lý do nhập viện của bệnh nhân 23
Hình 2.9 : Biểu đồ phân bố các yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân 25
Hình 2.10: Biểu đồ tỷ lệ phần trăm số bệnh nhân xuất huyết 30
Hình 2.11: Biểu đồ tỷ lệ bệnh nhân xuất huyết vào ngày thứ 14

32
Hình 2.12: Cơ cấu bệnh nhân theo hiệu quả điều trị
33
ĐẶT VẤN ĐỂ
Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật hiện đại, Y học thế giới
đặc biệt là trong lĩnh vực ngoại khoa, còn gặp khó khăn trong việc dự phòng
chứng huyết khối tắc mạch. Người ta thấy số tử vong do tắc mạch phổi mỗi
năm vào khoảng 20.000 người ở Pháp và 140.000 ngưòi ở Mỹ (theo báo cáo
tại Hội Nghị ngoại khoa Pháp). Có thể nói rằng huyết khối tắc mạch hiện nay
đang là vấn đề chung cho tất cả các thầy thuốc lâm sàng.
Giảm nguy cơ thuyên tắc huyết khối là việc rất quan trọng và việc sử

PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học huyết khối tắc mạch
•Huyết khối là sì:
et khối (thrombosis) là một quá trình bệnh lý đưa dến sự hình thành
cục máu đông bên trong mạch máu. Hiện tượng này xảy ra khi có sự mất cân
bằng của cơ chế điều hoà đông máu.
? - Huyết khối (thrombus): òục máu đông bất thường phát triển trong mach máuy/ 2
- Hựyôt^khối—mriyền tăc (emboli): cục máu đông trôi tự <30‘trong máu
«—• ỵ / \ U ỹ 1*1 ) r ì K l j / _____ .—
sau khi bị aòng máứ bứt ra khỏi thành mạch. ¿ẫ> /Ị* * ự ^
c
• Phân loai huyết khối: ¡é<UỊ iA } '
- Huyết khối thuyên tắc động mạch.
- Huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch.
1.1.1. Huyết khối thuyên tắc động mạch
1.1.1.1. Sinh bệnh học
s>
► Huyết khối động mạch được tạo ra chính yếu tại các vòng cung, ngã
rẽ và trong khẩu độ của lòng động mạch.
► Các yếu tố can thiệp vào quá trình tạo huyết khối động mạch:
- Yếu tố thành mach: màng xơ vữa đông mạch.
- Yếu tố huyết động học: dòng chảy bào mòn lớp trong mạch máu.
- Tăng đông: gia tăng hoạt tình tiểu cầu, thay đổi hình dạng hồng cầu, tăng
Fibrinogen, yếu tố vón Willebrand

Vai trò chính là của thành mạch - tiểu cầu.
- Các yếu tố đông máu chỉ tham gia trong giai đoạn phát triển cục máu đông.
► Bề mặt lớp nội mạc xù xì do xơ vữa động mạch, nhiễm trùng,
chấn thương, tăng cholesterol máu v.v khởi động quá trình cầm máu
(hoạt hoá tiểu cầu ).

ngày trong thuyên tắc động mạch phổi.
b) Ngoại khoa
- Thông mạch hay bắc cầu động mạch.
Trong cả hai trường hợp trên, Heparin và Heparin trọng lượng phân tử
thấp được sử dung một cách thường quy.
1.1.2. Huyết khối thuyên tắc tình mạch
Huyết khối tĩnh mạch là tình trạng tắc nghẽn một tĩnh mạch do cục máu
đông được vận chuyển trong dòng máu từ một nơi khác đến. Huyết khối tĩnh
mạch sâu xảy ra khi cục máu đông được hình thành và làm tắc tĩnh mạch chi
dưới hay tĩnh mạch chậu. Khi cục máu đông bị bóc tách ra khỏi thành mạch,
nó có thể gây thuyên tắc phổi, gây tử vong.
^ Thuyên tắc tĩnh mach sâu thường không có triệu chứng và có thể gây ra
htuyên tắc phổi không báo trước.
Đa số bệnh nhân bị thuyên tắc phổi bị tử vong trong 30 phút.
Nghiên cứu sau tử vong cho thấy thuyên tắc phổi là một nguyên nhân
gây chết quan trọng trên bệnh nhân nội khoa.
5
1.1.2.1. Sinh bệnh học
a) Tam chứng Virchow
Năm 1862, RUDOLF VIRCHOW mô tả ba loại yếu tố, gọi là tam chứng
Virchow, là ba nguyên nhân gây ra huyết khối:
ứ trệ dòng máu lưu thông
Tăng đông máu
Hình 1.2: Tam chứng Virchow trong thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch
b) ứ trệ dòng máu lưu thông
• Dòng máu bị ứ trệ (statis) là yêú tố quan trọng trong sự thành lập
huyết khối, gặp ở những bệnh nhân:
o Nằm liệt giường (bệnh nội khoa, sau phẫu thuật)
o Người bị bệnh liệt chi (bệnh nội thần kinh, đột quỵ)
o Người có trướng tim mạch

+ Chi bị phù nề, nóng đỏ hoặc tím tái
+ Cảm giác căng tức tại chỗ, nhất là cẳng chân
+ Đau kèm theo cảm giác nặng (giống như đeo đá).
+ Dãn tĩnh mạch nông
+ Triệu chứng toàn thân: sốt hay nhịp tim nhanh (ít gặp)
o Chuẩn đoán dựa vào:
+ Nguy cơ bị huyết khối
+ Tính chất một bên của các triệu chứng lâm sàng
+ Chuẩn đoán hình ảnh học:
- Kỹ thuật xâm lấn
- Kỹ thuật không xâm lấn
1.2. Điều trị huyết khối
o Huyết khối tĩnh mạch sâu:
Heparin tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da liều kháng đông
(500-600UI/kg/24 giờ) và sau đó dùng Antivitamin K khi các dấu hiệu lâm
sàng biến mất (trung bình 7 ngày).
Antivitamin K được dùng trong 3-6 tháng hay suốt đời trong trường hợp
thiếu Antithrombin ni.
Có thể dùng Heparin trọng lượng phân tử thấp ngày 1 hoặc 2 lần thay
Heparin với liều: lmg/kg X 2 lần/ngày
o Thuyên tắc phổi:
Cần điều trị trong khoa hồi sức cấp cứu.Heparin liều 100 UI/kg sau đó
truyền tĩnh mạch liên tục 500-600 UI/kg/24 giờ.Trong trường hợp nặng, phải
chỉ định phẫu thuật lấy huyết khối hay dùng thuốc tiêu sợi huyết
(streptokinase, urokinase).
8
Trong tất cả mọi trường hợp, phải dùng Heparin liều kháng đông kéo
dài 1 tháng (8-10 ngày đầu truyền tĩnh mạch, sau đó chuyển sang tiêm dưới
da) .Sau đó điều trị tiếp với Antivitamin K trong 3-6 tháng.
Trong đó huyết khối tĩnh mạch sâu là bệnh khá thường gặp, nhất là các

Hình 1.4: Tóm tắt quá trình đông máu
Dựa vào cơ chế đông máu trên và dịch tễ bệnh học huyết khối, người ta
đã đề xuất ra được các biện pháp phòng ngừa tích cực và chữa trị rất có hiệu quả.
1.3.2.Các thuốc điều trị chống huyết khối
Các thuốc điều trị chống huyết khối bao gồm : Thuốc kháng đông,
thuốc chống kết tập tiểu cầu, thuốc ly giải huyết khối đã được chỉ định trong
phòng ngừa và điều trị tai biến mạch máu não.
Thuốc chống đông máu
10
-Heparin và heparin phân tử lượng thấp: có cơ chế tác dụng kháng
thrombin và kháng yếu tố Xa, do đó chống đông máu nhanh cả in vitro và in
vivo: enoxaparin, dalteparin, nadroparin, natri heparin
-Các dẫn xuất coumarin và indandion: còn gọi là các thuốc chống đông
kháng vitamin K- là một sinh tố thiết yếu trong việc thành lập các yếu tố đông
máu: wafarin, dicoumarol
a. Thuốc chống kết tập tiểu cầu
Các thuốc này ngăn chặn sự kết tập tiểu câù, đây là hiện tượng thành
lập huyết khối trắng, đồng thời kích thích chuỗi đông máu.
Các thuốc chống kết tập tiểu cầu gồm nhiều loại tác dụng qua nhiều cơ
chế kích hoạt hiện tượng kết tập tiểu cầu:
- Úc chế men COX: Aspirine
-ức chế AMP: Ticlopidine, Clopidogrel
-ức chế men phosphodiesterase: DipyridamoL.k
- ức chế men GP lia/
mb: Tirofiban, Lamifiban
b. Thuốc ly giải huyết khối (thuốc làm tiêu fibrin)
Các thuốc này làm tiêu fibrin giúp cho cục máu đông mới hình thành có
thể tan trở lại, như vậy sẽ tránh được tắc nghẽn mạch, máu đọng ở phổi, màng
phổi, nhồi máu cơ tim
Các thuốc thuộc nhóm này hoạt động qua cơ chế kích hoạt plasmine- là

Nguy cơ trung
bình
Nguy cơ thấp
Không dự phòng
► Điều trị dự phòng huyết khối ở bệnh nhân nội khoa
Yếu tố và mức độ nguy cơ chưa được định rõ. Tạm phân loại mức độ
nguy cơ:
12
- Nguy cơ cao: tình trạng bệnh nặng, liệt hay có rối loạn đông máu
- Nguy cơ trung bình: tình trang bệnh nhẹ và có hơn hai yếu tố
nguy cơ hoặc tình trạng bệnh nặng (nhiễm trùng nặng, nhồi máu cơ tim,
nhồi máu phổi)
Liều dùng dự phòng:
Heparin: 5000 UI X 2 hoặc x3 nếu tiêm dưới da/24 giờ
Enoxaparin: 20-40 mg/24 giờ
► Các xét nghiệm thực hiện để theo dõi điều trị
- Đêm tiểu cầu:
Trước điều trị, tuần 2 lần trong 3 tuần đầu
Sau đó nên kiểm tra mỗi tuần hay 2 tuần 1 lần
- APTT: Xét nghiệm dùng để theo dõi điều trị với Heparin, không cần
thiết nếu điều trị với Heparin trọng lượng phân tử thấp
- Anti Xa: Tiêu chuẩn vàng để theo dõi điều trị với Heparin trọng lượng
phân tử thấp.
1.4. Enoxaparin
Enoxaparin là một heparin trọng lượng phân tử thấp có hoạt tính kháng
Xa cao (100 I.u./mg), và hoạt tính kháng lia và kháng thrombin thấp
(28I.U./mg). Ở liều cần thiết Enoxaparin cho nhiều chỉ định khác nhau.
Enoxaparin không gây biến đổi đáng kể về thời gian thromboplastin hoạt hoá
bán phần (APTT), cũng không ảnh hưởng đáng kể trên sự kết tiểu cầu và
không làm fibrinogen kết dính với tiểu cầu.

thuyên tắc mạch từ trung bình đến cao và bệnh lý nội khoa cấp tính nặng ị
-Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu
-Điều trị cơn đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim cấp
không có sóng Q.
/ ^ / d . Tác dụng không mong muốn
-Xuất huyết ( chảy máu): có thể xảy ra trong khi điều trị với bất kỳ
thuốc chống đông máu nào khi có các yếu tố nguy cơ đi kèm.
ngoại khoa và lọc máu
14
I
-Giảm tiểu câù: giảm tiểu cầu nhẹ và thoáng qua.
-Phản ứng tại chỗ: đau, tụ máu, và kích ứng nhẹ tại chỗ có thể xảy ra
sau khi tiêm dưói da enoxaparin natri.
-Các tác dụng phụ khác: tuy hiếm gặp nhưng có thể xẩy ra các phản
ứng dị ứng ngoài da hoặc toàn thân kể cả phản ứng giống phản vệ.
e. Chống chỉ định
Trên bệnh nhân mẫn cảm với enoxaparin, heparin hoặc các heparin
trọng lượng phân tử thấp
Bệnh nhân bị xuất huyết và những tình trạng có nguy cơ cao xuất huyết
không kiểm soát được.
/ ^ ,/ f. Tương tác thuốc
-Nên ngưng dùng những thuốc ảnh hưởng đến cầm máu trước khi điểu
trị với enoxaparin natri, trừ khi được chỉ định chặt chẽ.
-Những thuốc đó là : acid acetyl salicylic (và dẫn chất), thuốc kháng
viêm không steroid( đường toàn thân) kể cả ketorolac, glucocorticoid( đường
toàn thân), thuốc tan huyết khối và chống đông máu, các tác nhân kháng tiểu
cầu như Ticlopidine, Clopidogrel, Dextran 40( đường tiêm truyền), kể cả
thuốc đối kháng glycoprotein Hb/IIIa. Cung như các Heparin trọng lượng phân
tử thấp khác, nếu có chỉ định phối hợp thuốc, nên dùng enoxaparin natri với sự
theo dõi cẩn thận trên lâm sàng và cận lâm sàng khi thích hợp.

+ Tiền sử suy hô hấp mãn
- Xét ngiệm máu: đếm tiểu cầu (PLT)
- Xét nghiệm đông máu:
+ Thời gian hoạt hoá thromboplastin bán phần: APTT (Activated
Partial Thromboplastin Time)
- Ghi lại bất kỳ biến cố huyết khối tĩnh mạch nào trên các bệnh nhân
trong suốt quá trình điều trị:
+ Dấu hiệu nhồi máu phổi
+ Dấu hiệu tắc mạch chi
- Theo dõi các tác dụng phụ hay gặp nhất:
Lâm sàng:
+ Xuất huyết: Tại chỗ tiêm: xuất huyết trên da, xuất huyết tiêu
hoá, tiết niệu.
+ Ngứa: mày đay
+ Sốc phản vệ
Cân lâm sàng: Giảm tiểu cầu
b) Chọn bệnh nhân
- Tổng số bệnh nhân: 30 bệnh nhân
- Các bệnh nhân được điều trị bằng thuốc Lovenox của hãng Sanofi-
Aventis
17
- Liều điều trị: 40mg/lần/ngày
- Đường dùng: tiêm dưới da
- Thòi gian điều trị: tối thiểu 6 ngày tại khoa điều trị tích cực bệnh
viện Bạch Mai
c) Thời điểm bắt đầu nghiên cứu
- Bắt đầu chọn các bệnh nhân nhập viện sau từ ngày 1/3/2007
- Chọn bệnh nhân theo đúng tiêu chuẩn.
- Ghi chép thông tin chung về bệnh nhân ( họ tên, tuổi, giới tính, cân
nặng, ngày nhập viện, ngày vào khoa ICU, lý do nhập viện ) và lập hồ sơ

+ Lâm sàng: không có bất kỳ dấu hiệu huyết khồi thuyên tắc mạch
nào trong quá trình dùng thuốc, có thể có xuất huyết trên da.
+ Cận lâm sàng: thời gian APTT trong khoảng quy định, có thể giảm
tiểu cầu nhẹ.
* Trung bình
+ Lâm sàng: có thể có thuyên tắc chi, có thể có xuất huyết trên da
hoặc xuất huyết tiêu hoá ,tiết niệu. Ngoài ra có thể có dị ứng nổi mày
đay hoặc sốc phản vệ.
+ Cận lâm sàng: thời gian APTT trong hoặc ngoài khoảng quy định,,
giảm tiểu cầu trung bình.
* Kém
19