BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y
----------------

DƯƠNG QUANG HUY

NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG,
HÌNH THÁI VÀ CHỨC NĂNG TIM Ở BỆNH NHÂN
XƠ GAN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y
----------------

DƯƠNG QUANG HUY

ơ

NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG,
HÌNH THÁI VÀ CHỨC NĂNG TIM Ở BỆNH NHÂN
XƠ GAN


Tôi xin cảm ơn tất cả những người bệnh và người tình nguyện đã
gửi gắm lòng tin đối với đội ngũ thầy thuốc chúng tôi. Những người bệnh
vừa là đối tượng, mục tiêu và là động lực cho mọi nghiên cứu của y học.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, người thân và bạn bè đã luôn
dành cho tôi sự động viên giúp đỡ trong quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu.

Hà Nội, tháng 10 năm 2015
Dương Quang Huy


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các kết
quả trình bày trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất
kỳ một công trình nào trước đây.

Tác giả luận án

Dương Quang Huy


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Mục lục
Các chữ viết tắt trong luận án
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục sơ đồ

16

nhân xơ gan
1.3. Siêu âm đánh giá hình thái và chức năng tim ở bệnh nhân xơ

20

gan
1.4. Tình hình nghiên cứu hình thái và chức năng tim ở bệnh nhân

28

xơ gan trên thế giới và Việt Nam
1.4.1. Tình hình nghiên cứu hình thái và chức năng tim ở bệnh nhân

30

xơ gan trên thế giới
Tình hình nghiên cứu những bất thường tim mạch ở bệnh

30

1.4.2.

nhân xơ gan tại Việt Nam
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Nhóm chứng
2.1.2. Nhóm bệnh


60
60
60

lâm sàng ở bệnh nhân xơ gan
3.2. Đặc điểm hình thái, chức năng tim và áp lực động mạch phổi

61

tâm thu ở bệnh nhân xơ gan
3.2.1. Đặc điểm hình thái và chức năng tim ở bệnh nhân xơ gan
3.2.2. Biến đổi áp lực động mạch phổi tâm thu ở bệnh nhân xơ gan
3.3. Mối liên quan giữa thay đổi hình thái, chức năng tim với một

74
74
80

số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân xơ gan
3.3.1. Mối liên quan giữa thay đổi hình thái, chức năng tim với

82

nguyên nhân liên quan đến xơ gan
3.3.2. Mối liên quan giữa thay đổi hình thái, chức năng tim với mức

82

độ xơ gan
3.3.3. Mối liên quan giữa thay đổi hình thái, chức năng tim với tình



tâm thu ở bệnh nhân xơ gan
4.2.1. Thay đổi hình thái tim ở bệnh nhân xơ gan
4.2.2. Thay đổi chức năng tâm thu thất trái ở bệnh nhân xơ gan
4.2.3. Thay đổi chức năng tâm trương ở bệnh nhân xơ gan
4.2.4. Biến đổi áp lực động mạch phổi tâm thu ở bệnh nhân xơ gan
4.3. Mối liên quan giữa sự thay đổi hình thái, chức

112
115
117
121

năng tim với một số triệu chứng lâm sàng và

123

cận lâm sàng ở bệnh nhân xơ gan
4.3.1. Sự thay đổi hình thái và chức năng tim theo nguyên nhân liên
quan đến xơ gan
4.3.2. Sự thay đổi hình thái và chức năng tim theo mức độ xơ gan
4.3.3. Thay đổi hình thái và chức năng tim theo sự xuất hiện cổ

123
127

trướng
4.3.4. Mối liên quan giữa biến đổi huyết động mạch máu gan với



: Atrial natriuretic factor (Yếu tố lợi niệu nhĩ)

ASE

: American Society of Echocardiography (Hội siêu âm Hoa Kỳ)

AT

: Thời gian tăng tốc của sóng đổ đầy đầu tâm trương qua van hai lá

ATR

: Thời gian tăng tốc của sóng đổ đầy đầu tâm trương qua van ba lá

cAMP

: Cycle adenosine monophosphat (AMP vòng)

cGMP

: Cycle guanosine monophosphat (GMP vòng)

CO

: Cung lượng tim

CNTTh

: Chức năng tâm thu


ET

: Thời gian tống máu thất trái

ETR

: Thời gian tống máu thất phải

HVPG

: Hepatic venous pressure gradient (Chênh áp tĩnh mạch gan)

IVCT

: Thời gian co cơ đồng thể tích thất trái

IVRT

: Thời gian giãn cơ đồng thể tích thất trái

NO

: Nitric oxide

NOS

: Nitric oxide synthetase




: Tĩnh mạch cửa

TMTQ

: Tĩnh mạch thực quản

TNF - α

: Tumor necrosis factor (Yếu tố gây hoại tử u – α)

WHO

: Tổ chức y tế thế giới


DANH MỤC BẢNG
Bảng
1.1
1.2
2.1
3.1

Tên bảng
Phân loại Child - Turcotte
Phân loại Child - Pugh
Phân loại mức độ xơ gan theo Child - Pugh
Đặc điểm tuổi, giới của nhóm bệnh và nhóm chứng

3.2

67

xơ gan so với nhóm chứng
3.10 Kết quả nghiên cứu các thông số siêu âm tĩnh mạch gan phải ở

68

nhóm xơ gan so với nhóm chứng
3.11 Mối liên quan giữa sự thay đổi lưu lượng dòng chảy tĩnh mạch cửa

68

với huyết động động mạch gan và tĩnh mạch gan
3.12 Tương quan giữa vận tốc tĩnh mạch gan với các thông số huyết

71

động tĩnh mạch cửa và động mạch gan
3.13 Mối liên quan giữa sự thay đổi dạng phổ Doppler tĩnh mạch gan

72

với thông số huyết động tĩnh mạch cửa và động mạch gan
3.14 Kích thước buồng tim và chiều dày thành thất ở nhóm xơ gan và

73

nhóm chứng
Bảng
Tên bảng

81

nguyên nhân liên quan đến xơ gan
3.22 Chức năng tâm thu thất trái theo nguyên nhân liên quan đến xơ gan
3.23 Chức năng tâm trương và chỉ số Tei thất trái theo nguyên nhân liên

82
83

quan đến xơ gan
3.24 Nguyên nhân liên quan đến xơ gan ở nhóm không và có suy chức

84

năng tâm trương thất trái
Kích thước buồng tim và chiều dày thành thất theo mức độ xơ gan
Chức năng tâm thu thất trái theo mức độ xơ gan
Chức năng tâm trương và chỉ số Tei thất trái theo mức độ xơ gan
Rối loạn chức năng tâm trương thất trái theo mức độ xơ gan
So sánh các chỉ số đánh giá chức năng gan ở nhóm không và có rối

84
85
86
87
88

loạn chức năng tâm trương thất trái
3.30 Kích thước buồng tim và chiều dày thành thất ở nhóm xơ gan theo



số về hình thái và chức năng thất phải
3.36 Tương quan giữa vận tốc dòng chảy tĩnh mạch gan với các thông

95

số về hình thái và chức năng thất phải
3.37 Tương quan giữa áp lực động mạch phổi tâm thu (mmHg) với các

96

thông số huyết động mạch máu gan
3.38 Kết quả nghiên cứu các thông số siêu âm huyết động mạch máu

97


gan ở nhóm xơ gan theo mức độ suy chức năng tâm trương

98


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

3.1

Tương quan giữa áp lực động mạch phổi tâm thu với vận tốc tĩnh
mạch cửa

97

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ
Tên sơ đồ
1.1 Diễn tiến tự nhiên của xơ gan
2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

Trang
10
59


DANH MỤC HÌNH
Hình
1.1

Tên hình
Trang
Hoạt động của các kênh ion và tác động của xơ gan lên dòng chảy

1.2
1.3
2.1
2.2

K+ ở màng tết bào cơ tim

2.8

thông số
Vị trí đặt đầu dò lấy đồng thời phổ chủ và phổ van hai lá
Cách đo IVCT, IVRT, ET để tính chỉ số Tei
Phương pháp đo vận tốc tối đa dòng hở qua van ba lá để ước tính

49
49
51

3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7

áp lực động mạch phổi tâm thu
Dòng chảy tĩnh mạch cửa 2 chiều
Dạng phổ Doppler tĩnh mạch gan 3 pha
Dạng phổ Doppler tĩnh mạch gan 2 pha
Dạng phổ Doppler tĩnh mạch gan 1 pha
Suy chức năng tâm trương độ 1
Suy chức năng tâm trương độ 2
Suy chức năng tâm trương độ 3

67
70

thế giới tổ chức tại Montreal năm 2005 gọi với thuật ngữ là bệnh cơ tim do xơ
gan (cirrhotic cardiomyopathy) cùng với đề xuất các tiêu chí chẩn đoán [91],
[148]. Bệnh cơ tim do xơ gan là một thể bệnh độc lập khác với bệnh cơ tim do
rượu cũng như các bệnh cơ tim nguyên phát khác [42], [93].
Bệnh cơ tim do xơ gan giữ vai trò quan trọng trong cơ chế sinh lý bệnh
của tình trạng giữ muối và nước [146], hình thành hội chứng gan thận [73],


2

[116], hội chứng gan phổi [109] và là một trong những yếu tố góp phần gây tử
vong cho bệnh nhân xơ gan [73], [117]. Ngoài ra, nhiều bằng chứng còn cho
thấy những bất thường tim mạch sẽ được bộc lộ hoặc trở nên nặng nề hơn sau
tạo shunt cửa – chủ trong gan qua đường tĩnh mạch cảnh hoặc ghép gan (27%
rối loạn nhịp nặng, hơn 50% phù phổi cấp, gần 50% chức năng tim mất bù sau
ghép) [42]. Nguyên nhân tim mạch chiếm khoảng 7 – 15% các ca tử vong hậu
phẫu, trở thành một trong những nguyên nhân chính sau thải ghép và nhiễm
trùng [14], [61], [134].
Có nhiều phương pháp đánh giá hình thái và chức năng tim như siêu âm
tim, chụp cộng hưởng từ tim, xạ hình tim, thông tim, chụp buồng tim…nhưng
siêu âm tim vẫn là phương pháp không xâm nhập, có giá trị cao, phát hiện
được đồng thời các biến đổi chức năng tim – mạch máu và có thể giúp theo dõi
lâu dài bệnh nhân, vì vậy vẫn đang được áp dụng khá phổ biến.
Hiện nay ở Việt Nam, nhiều tiến bộ trong điều trị xơ gan đã và đang
được áp dụng như tạo shunt cửa chủ trong gan cho bệnh nhân xơ gan có biến
chứng xuất huyết tiêu hóa do TALTMC hoặc cổ trướng kháng trị, ghép gan
cho bệnh gan mất bù giai đoạn cuối nhưng những ảnh hưởng của xơ gan lên hệ
tim mạch (yếu tố quan trọng có thể góp phần tiên lượng và lựa chọn bệnh nhân
can thiệp) lại chưa thực sự được hiểu và quan tâm nghiên cứu. Vì vậy, chúng
tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng, hình thái và chức

trên 3360 bệnh nhân xơ gan tuổi ≥ 25 trong 10 năm (1992 – 2001) cho thấy tỷ
lệ mới mắc xơ gan tăng 45% từ 12,05/100.000 dân vào năm 1992 lên
16,99/100.000 dân năm 2001, tỷ lệ mới mắc thô trung bình là 14,55/100.000
dân mỗi năm. Tỷ lệ này tăng cao có ý nghĩa xét trên cả nguyên nhân (do rượu
và không do rượu), giới tính (nam và nữ). Tỷ lệ hiện mắc cũng tăng 68% lên
con số 76,3/100.000 dân > 25 tuổi tính đến giữa năm 2001. Hàng năm ở Anh


4

có khoảng 30.000 bệnh nhân xơ gan, ít nhất 7000 bệnh nhân được chẩn đoán
mới và đây là một gánh nặng lớn cho nền y tế quốc gia này [45].
Xơ gan là một trong các nguyên nhân gây tử vong cao so với các loại
bệnh tật khác. Theo số liệu thống kê của WHO năm 1980 – 2002 ở 41 quốc gia
trên khắp thế giới, tỷ lệ tử vong do xơ gan đầu những năm 1980 cao nhất ở
Mexico và Chile (55/100.000 ở nam và hơn 14/100.000 ở nữ) còn ở các quốc
gia Châu Âu dao động trung bình 40 – 50/100.000 dân. Tuy nhiên tỷ lệ này
đang có xu hướng giảm nhờ những tiến bộ trong điều trị xuống mức 10 –
20/100.000 dân. Ở Châu Á, xơ gan gây tử vong thấp hơn (8,8/100.000 đối với
nam và 2,4/100.000 đối với nữ ở Nhật đầu những năm 2000) [23]. Tại Mỹ năm
2007 có 29.165 trường hợp chết vì xơ gan, chiếm tỷ lệ 9,7/100.000 dân và xếp
thứ 12 trong các căn nguyên gây tử vong [128].
Ở Việt Nam chưa có điều tra dịch tễ học cộng đồng về xơ gan, nghiên
cứu được thực hiện chủ yếu tại các bệnh viện. Tuy nhiên xơ gan là bệnh khá
thường gặp trong các bệnh nội khoa tiêu hóa, lứa tuổi hay gặp là 40 – 60, tỷ lệ
nam nhiều hơn nữ [1], [4], [5], [6].
1.1.3. Nguyên nhân xơ gan
Xơ gan do rất nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra trong đó rượu và
nhiễm virus viêm gan là 2 nguyên nhân hay gặp nhất [7], [124], [145].
Rượu là thứ đồ uống có lịch sử sử dụng rất lâu đời từ khoảng 10.000 năm

để được chẩn đoán sớm. Khám kỹ người bệnh trong giai đoạn này có thể thấy
da niêm mạc phớt vàng, sao mạch ở cổ, ngực, lòng bàn tay son, gan to chắc.
Trong giai đoạn còn bù áp lực tĩnh mạch cửa có thể bình thường hoặc
dưới mức ngưỡng cho sự hình thành các búi giãn tĩnh mạch hoặc cổ trướng
(TALTMC có ý nghĩa trên lâm sàng), vì vậy những biểu hiện của hội chứng
TALTMC trên lâm sàng cũng ít gặp (có thể chỉ thấy lách mấp mé dưới bờ
sườn trái, không có cổ trướng hoặc thường rất ít và có thể xuất hiện sau một


6

yếu tố thúc đẩy như xuất huyết, nhiễm trùng do đó dịch ổ bụng biến mất sau
đó, nội soi tĩnh mạch thực quản không giãn hoặc chỉ giãn nhẹ).
Siêu âm ổ bụng chẩn đoán xơ gan trong giai đoạn này có độ nhạy và độ
đặc hiệu thấp. Các hình ảnh tổn thương là gan tăng kích thước, nhu mô thô,
tăng âm, tĩnh mạch cửa có thể giãn.
Với bệnh cảnh lâm sàng và cận lâm sàng như mô tả ở trên thì việc chẩn
đoán xơ gan còn bù thường khá khó khăn ngoại trừ một số trường hợp như nội
soi phát hiện giãn tĩnh mạch thực quản (TMTQ), siêu âm thấy hình ảnh tăng
âm dạng nốt trong gan nhưng nhìn chung cần chỉ định soi ổ bụng (hình ảnh đại
thể gan nhạt màu, loang lổ, bờ gan sắc vểnh lên để lộ một phần mặt dưới gan
với cục tân tạo và các nang xơ bao quanh) hoặc sinh thiết gan (hình ảnh vi thể
đảo lộn cấu trúc tiểu thùy gan) [7], [9], [124].
1.1.4.2. Xơ gan mất bù
Xơ gan còn bù có thể tồn tại nhiều năm, bệnh nhân vẫn sinh hoạt và lao
động bình thường. Tuy nhiên khi bệnh tiến triển áp lực tĩnh mạch cửa tăng và
chức năng gan suy giảm dẫn đến hình thành cổ trướng, chảy máu tiêu hóa do
tăng áp cửa, bệnh não gan và vàng da. Sự xuất hiện bất kỳ một trong các biến
chứng này là dấu hiệu xơ gan chuyển từ giai đoạn còn bù sang giai đoạn mất
bù. Vì vậy, xơ gan mất bù thường có bệnh cảnh lâm sàng nặng nề với biểu

- Cổ trướng tự do ở các mức độ khác nhau
- Tuần hoàn bàng hệ cửa – chủ
- Lách to
- Bệnh nhân có thể có những biến chứng của TALTMC như vỡ giãn
TMTQ (đột ngột nôn ra máu tươi số lượng nhiều, ra ngoài mới đông) hoặc
bệnh não gan (rối loạn thần kinh – tâm thần).
- Nội soi TMTQ, tĩnh mạch phình vị giãn hoặc bệnh dạ dày do tăng áp cửa.
- Siêu âm ngoài phát hiện lách tăng kích thước, dịch tự do ổ bụng thì
những thay đổi huyết động mạch máu gan (tĩnh mạch cửa (TMC), động mạch
gan (ĐMG), tĩnh mạch gan (TMG)) cũng rất có giá trị chẩn đoán TALTMC ở


8

bệnh nhân xơ gan. Thay đổi huyết động mạch máu gan còn giúp đánh giá hiệu
quả của một số liệu pháp điều trị hạ áp lực TMC.
+ Thay đổi huyết động TMC: Đường kính TMC tăng cùng với giảm vận
tốc và lưu lượng dòng chảy là những biểu hiện TALTMC thường gặp ở bệnh
nhân xơ gan. Ngoài ra còn có thể gặp giảm khả năng thay đổi đường kính
TMC theo nhịp thở, chỉ số ứ huyết (CI) TMC tăng.
+ Thay đổi huyết động ĐMG: Trên siêu âm Doppler thường phát hiện
ĐMG kích thước lớn, chạy ngoằn ngoèo, dòng chảy vận tốc cao và thậm trí có
thể được thể hiện bằng hiện tượng aliasing trên Doppler màu. Đây chính là cơ
chế bù đắp duy trì tưới máu gan trong khi dòng chảy TMC đến gan giảm sút
do tăng áp lực. Chỉ số trở kháng ĐMG có thể tăng, giảm hoặc bình thường ở
bệnh nhân xơ gan
+ Thay đổi huyết động TMG: Đường kính TMG giảm cùng với vận tốc
dòng chảy giảm vì máu chủ yếu qua các vòng nối cửa chủ về tim mà ít qua
gan. Phổ Doppler TMG cũng thay đổi từ dạng bình thường 3 pha sang dạng 2
pha hoặc dạng phẳng không có dao động sóng.

hơn có ý nghĩa so với thời gian sống trung bình của bệnh nhân xơ gan mất bù
chỉ khoảng 2 năm. Bệnh nhân xơ gan còn bù chủ yếu tử vong sau khi chuyển
sang giai đoạn mất bù. Bằng việc kết hợp các dữ liệu của 2 nghiên cứu lớn về
lịch sử tự nhiên của xơ gan trên tổng cộng 1649 bệnh nhân, hiện nay xơ gan
được phân chia thành 4 giai đoạn hoặc 4 tình trạng lâm sàng, mỗi giai đoạn có
những dấu hiệu riêng và có tiên lượng khác nhau đáng kể. Chẩn đoán giai đoạn
xơ gan dựa trên có hoặc không các biến chứng và đã được chấp nhận tại hội
nghị đồng thuận quốc tế Baveno IV gần đây [33].
Giai đoạn 1 là giai đoạn không có giãn TMTQ và không có cổ trướng.
Bệnh nhân ở giai đoạn này có tỷ lệ tử vong chỉ khoảng 1%/năm và 11,4% số
bệnh nhân sẽ tiến triển sang giai đoạn nặng hơn (7% xuất hiện giãn TMTQ và
4,4% hình thành cổ trướng mỗi năm).


10

Giai đoạn 2 đánh dấu bằng sự xuất hiện giãn TMTQ nhưng chưa có biến
chứng cổ trướng và chưa có chảy máu tiêu hóa. Tỷ lệ tử vong hàng năm của
bệnh nhân ở giai đoạn này là 3,4% và tiến triển sang giai đoạn sau bởi sự hình
thành cổ trướng (6,6%/năm) và chảy máu do vỡ giãn TMTQ trước hoặc ngay
tại thời điểm xuất hiện cổ trướng (4% mỗi năm).
Giai đoạn 3 chẩn đoán khi có cổ trướng (dù có hay không có giãn
TMTQ) và không có tiền sử chảy máu tiêu hóa do vỡ TMTQ. Tỷ lệ bệnh nhân
tử vong hàng năm trong giai đoạn này cao hơn có ý nghĩa so với những bệnh
nhân ở 2 giai đoạn trước (khoảng 20%) và có tới 7,6%/năm bệnh nhân sẽ xuất
hiện biến chứng chảy máu.
Giai đoạn 4 khi bệnh nhân có biến chứng chảy máu đường tiêu hóa do
vỡ giãn TMTQ (có hay không có cổ trướng) với tỷ lệ tử vong 57% mỗi năm
trong đó hơn một nửa số tử vong xảy ra trong vòng 6 tuần kể từ khi có lần
chảy máu đầu tiên.

Không
> 35
< 34
Tốt

B
Dễ kiểm soát
Nhẹ
30 – 35
34 – 51
Trung bình

C
Khó kiểm soát
Hôn mê
< 30
> 51
Xấu

* Nguồn: theo Child C.G. và CS (1964) [27]

Tại thời điểm đó, phân loại Child - Turcotte rất có giá trị lựa chọn bệnh
nhân phẫu thuật.
Khoảng 10 năm sau (năm 1973), Pugh R.N.H. và CS trên cơ sở phân
loại của Child C.G. đã sửa đổi, bổ sung thiết lập một hệ thống đánh giá mức độ
nặng nhẹ và tiên lượng bệnh nhân xơ gan có vỡ TMTQ trước khi phẫu thuật
cắt thực quản [112]. Pugh R.N.H. và CS thay thế tình trạng dinh dưỡng bằng
thời gian Prothrombine, ngưỡng thấp nồng độ Albumin máu từ 30g/l thay bằng
28g/l và lượng hóa cho điểm các thông số tùy theo mức độ thay đổi nặng nhẹ.
Bảng 1.2. Phân loại Child - Pugh