1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƢƠNG
--------------------*-----------------

ĐẶNG THỊ THANH HUYỀN

ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC BỆNH SỞI TẠI
MIỀN BẮC GIAI ĐOẠN 2008 – 2012
VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH SAU TIÊM
VẮC XIN SỞI MŨI HAI Ở TRẺ 18 THÁNG TUỔI

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2015


2
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƢƠNG
--------------------*-----------------

ĐẶNG THỊ THANH HUYỀN



Đặng Thị Thanh Huyền


ii

LỜI CẢM ƠN
Trƣớc hết tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất tới các
thầy hƣớng dẫn khoa học là GS.TS. Phạm Ngọc Đính và PGS.TS. Phan
Trọng Lân đã tận tình chỉ dẫn, sửa chữa chi tiết và tạo mọi điều kiện cho sự
thành công của luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Lãnh đạo Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung
ƣơng, Khoa Đào tạo và Quản lý khoa học, Dự án Tiêm chủng mở rộng miền
Bắc, Phòng thí nghiệm vi rút hô hấp và đặc biệt là Văn phòng Tiêm chủng
mở rộng Quốc gia đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong thời gian nghiên cứu
và học tập.
Tôi xin chân thành cảm ơn Trung tâm Y tế dự phòng các tỉnh thuộc khu
vực miền Bắc, đặc biệt là Trung tâm Y tế dự phòng tỉnh Hòa Bình, Trung
tâm Y tế huyện Kim Bôi đã phối hợp chặt chẽ và tạo điều kiện cho tôi thực
hiện nghiên cứu này.
Tôi luôn ghi nhớ và biết ơn sâu sắc tới mọi thành viên trong gia đình,
những ngƣời thân yêu, những bạn bè đồng nghiệp đã luôn động viên chia sẻ
về mọi mặt để tôi vƣợt qua mọi khó khăn trong quá trình nghiên cứu và
hoàn thành luận án.
Nghiên cứu sinh

Đặng Thị Thanh Huyền


iii


HI

Hemagglutination inhibition (kỹ thuật ngăn ngƣng kết hồng
cầu)

-

HT

Huyết thanh

-

MICS

Multiple indicators cluster survey (điều tra đánh giá các mục
tiêu trẻ em và phụ nữ)

-

MR

Measles Rubella (vắc xin sởi – rubella)

-

MMR

Measles Mump Rubella (vắc xin sởi – quai bị - rubella)


Tiêm chủng mở rộng

-

TL

Tỷ lệ

-

TP

Thành phố

-

VSDTTƢ

Vệ sinh Dịch tễ Trung ƣơng

-

Vx

vắc xin

-

WHO

1.3.1.1 Miễn dịch thụ động tự nhiên .......................................................... 26
1.3.1.2 Miễn dịch thụ động nhân tạo.......................................................... 27
1.3.2 Miễn dịch chủ động ...................................................................................27
1.3.2.1 Miễn dịch chủ động tự nhiên .......................................................... 27
1.3.2.2 Miễn dịch chủ động nhân tạo ......................................................... 30
1.3.3 Miễn dịch cộng đồng .................................................................................33
1.3.3.1 Đặc điểm của miễn dịch cộng đồng ............................................... 33


v
1.3.3.2 Mối liên quan giữa lịch tiêm chủng vắc xin sởi, tỉ lệ tiêm chủng và
miễn dịch cộng đồng ................................................................................... 34
1.3.4 Một số nghiên cứu về đáp ứng miễn dịch sau tiêm mũi thứ hai vắc xin sởi
35
1.3.4.1 Trên thế giới ................................................................................... 35
1.3.4.2 Tại Việt Nam................................................................................... 37
1.4 VẮC XIN SỞI ...............................................................................................38
1.5 CÁC KỸ THUẬT CHẨN ĐOÁN HUYẾT THANH TRONG PHÒNG THÍ
NGHIỆM........................................................................................................39
1.5.1 Kỹ thuật EIA ..............................................................................................39
1.5.2 Kỹ thuật ngăn ngƣng kết hồng cầu (HI) ....................................................39
1.5.3 Kỹ thuật kết hợp bổ thể ..............................................................................39
1.5.4 Kỹ thuật trung hòa .....................................................................................40
1.6 PHÒNG CHỐNG BỆNH SỞI .......................................................................41
1.6.1 Biện pháp dự phòng ...................................................................................41
1.6.2 Biện pháp chống dịch.................................................................................42
1.7 MỘT SỐ VẤN ĐỀ TỒN TẠI CẦN NGHIÊN CỨU TẠI VIỆT NAM........42
CHƢƠNG 2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................................. 44
2.1. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU CHO MỤC TIÊU 1: MÔ TẢ ĐẶC ĐIỂM
DỊCH TỄ HỌC BỆNH SỞI TẠI MIỀN BẮC GIAI ĐOẠN 2008-2012 ......44


60

3.1.1. Phân bố bệnh sởi theo thời gian .................................................................60
3.1.2. Phân bố bệnh sởi theo địa dƣ .....................................................................64
3.1.2.1. Phân bố trên phạm vi vùng ............................................................ 64
3.1.2.2. Phân bố trên phạm vi tỉnh .............................................................. 67
3.1.2.3. Phân bố trên phạm vi quận, huyện................................................. 70
3.1.3. Phân bố bệnh sởi theo giới tính .................................................................73
3.1.4. Phân bố bệnh sởi theo tuổi .........................................................................75
3.1.5. Phân bố bệnh sởi theo tình trạng tiêm chủng.............................................84
3.1.6. Các dấu hiệu chính và biến chứng của bệnh sởi ........................................85


vii
3.1.7. Đặc điểm dịch sởi tại miền Bắc năm 2009 ................................................86
3.1.7.1. Diễn biến vụ dịch theo thời gian .................................................... 86
3.1.7.2. Phạm vi dịch sởi ............................................................................. 87
3.1.7.3. Quy mô ổ dịch sởi ........................................................................... 88
3.1.7.4. Phân bố tuổi mắc sởi trong vụ dịch ............................................... 89
3.2. ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH SAU TIÊM VẮC XIN SỞI MŨI HAI CỦA
CHƢƠNG TRÌNH TCMR Ở TRẺ 18 THÁNG TUỔI TẠI HUYỆN KIM BÔI,
TỈNH HÒA BÌNH

91

3.2.1. Đặc điểm chung về nhóm nghiên cứu .......................................................91
3.2.2. Tình trạng tồn lƣu kháng thể IgG kháng sởi trƣớc tiêm vắc xin sởi mũi hai
ở trẻ 18 tháng tuổi ..........................................................................................92
3.2.3. Đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi mũi hai ở trẻ 18 tháng tuổi ........95

viii
KẾT LUẬN ........................................................................................................ 130
KHUYẾN NGHỊ ................................................................................................ 132
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ ............... 133
TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................. 134
PHỤ LỤC ........................................................................................................... 148
Phụ lục 1: Sơ đồ hệ thống báo cáo và điều tra ca sốt, phát ban nghi sởi ........... 148
Phụ lục 2: Phiếu điều tra trƣờng hợp nghi sởi.................................................... 149
Phụ lục 3: Phiếu cung cấp thông tin cho cha mẹ trẻ tham gia đánh giá đáp ứng
miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi cho trẻ 18 tháng tuổi năm 2012 ........................ 151
Phụ lục 4: Phiếu đồng ý tham gia đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi
cho trẻ 18 tháng tuổi năm 2012 .......................................................................... 153
Phụ lục 5: Phiếu phỏng vấn cha mẹ hoặc ngƣời giám hộ trẻ tham gia đánh giá đáp
ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi cho trẻ 18 tháng tuổi, lần 1 ........................ 154
Phụ lục 6: Phiếu cân đo tình trạng dinh dƣỡng của trẻ ...................................... 156
Phụ lục 7: Phiếu phỏng vấn cha mẹ hoặc ngƣời giám hộ trẻ tham gia đánh giá đáp
ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi cho trẻ 18 tháng tuổi, lần 2 ........................ 157
Phụ lục 8: Phiếu trả lời xét nghiệm huyết thanh tìm kháng thể IgG kháng sởi . 158
Phụ lục 9: Phiếu giám sát, kiểm tra buổi tiêm chủng mũi thứ hai vắc xin sởi cho
trẻ 18 tháng tuổi.................................................................................................. 159
Phụ lục 10: Dân số các tỉnh/TP tại khu vực miền Bắc, 2008-2012 ................... 161
Phụ lục 11: Quy trình thực hiện kỹ thuật ELISA gián tiếp phát hiện IgG kháng vi
rút sởi và rubella ................................................................................................. 163
Phụ lục 12: Quy định lấy máu xét nghiệm miễn dịch với sởi ............................ 169
Phụ lục 13: Biểu đồ tiêm chủng vắc xin sởi, tỉ lệ mắc sởi /100.000 dân và tóm tắt
các chiến dịch tiêm chủng vắc xin sởi tại miền Bắc, 1997-2012 ....................... 170
Phụ lục 14: Tỉ lệ tiêm chủng vắc xin sởi các năm và phân bố số mắc sởi theo năm
sinh tại miền Bắc, giai đoạn 2008-2012 ............................................................. 171



Tỉ lệ miễn dịch cộng đồng sau tiêm 2 mũi vắc xin sởi

35

1.5

Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh sau tiêm vắc xin sởi mũi hai

37

2.1

Danh sách chỉ số dùng trong trong nghiên cứu đặc điểm dịch tễ

49

bệnh sởi tại miền Bắc giai đoạn 2008-2012
2.2

Danh sách chỉ số dùng trong trong nghiên cứu đáp ứng miễn dịch

57

sau tiêm mũi vắc xin sởi mũi hai ở trẻ 18 tháng tuổi
3.1

Phân bố bệnh sởi tại miền Bắc theo năm, 2008-2012

60


3.7

Số ca và tỉ lệ (%) mắc sởi theo giới tính, 2008-2012

73

3.8

Tỉ lệ mắc đặc hiệu theo nhóm tuổi (/100.000 ngƣời cùng nhóm

76

tuổi) và theo năm, 2008-2012
3.9

Phân bố số mắc sởi theo tháng tuổi ở trẻ dƣới 2 tuổi, 2008-2012

81

3.10

Tỉ lệ (%) mắc sởi theo số mũi vắc xin, 2008-2012

84

3.11

Tỉ lệ các dấu hiệu chính của bệnh sởi tại miền Bắc, 2008-2012

85


91

3.16

Tỷ lệ (%) có kháng thể đủ bảo vệ (>120mIU/ml) ở huyết thanh 1

92

3.17

Tỷ lệ (%) có kháng thể đủ bảo vệ ở huyết thanh 1 theo tháng tuổi

93

3.18

Kết quả phân tích theo mức hiệu giá kháng thể (mUI/ml) ở huyết

93

thanh 1
3.19

Giá trị trung bình nhân hiệu giá kháng thể (GMT) ở huyết thanh

94

1 theo nhóm tuổi tiêm vắc xin sởi mũi 1
3.20


xi

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình

Tên hình

Trang

1.1

Hình thái và cấu trúc vi rút sởi

4

1.2

Phân bố kiểu gen của vi rút sởi trên thế giới năm 2007-2009

7

1.3

Phân bố số mắc sởi trên toàn cầu, tháng 1-7 năm 2012

17

1.4

xii

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ

Tên sơ đồ

Trang

1.1

Chu trình lây truyền của vi rút sởi

8

1.2

Các giai đoạn của bệnh sởi

9

1.3

Quá trình đáp ứng miễn dịch tế bào với vi rút sởi

29

2.1

Quy trình chọn mẫu nghiên cứu đáp ứng miễn dịch sau tiêm

23

1984-tháng 5/2014
1.4

Đáp ứng miễn dịch dịch thể và tế bào sau nhiễm vi rút sởi

28

1.5

So sánh tồn lƣu kháng thể sau mắc bệnh và tiêm vắc xin sởi sống

32

giảm độc lực
3.1

Tỉ lệ mắc sởi (/100.000 dân) tại miền Bắc, 2008-2012

61

3.2

Tỉ lệ mắc sởi (/100.000 dân) tại miền Bắc theo tháng, 2008-2012

62

3.3



có ca sởi trên phạm vi tỉnh, 2008-2012
3.8

Tỉ lệ (%) mắc sởi theo giới tính, 2008-2012

73

3.9

Tỉ lệ mắc sởi đặc hiệu theo giới tính (/100.000 ngƣời cùng giới),

74

2008-2012
3.10

Tỉ lệ mắc trung bình năm đặc hiệu theo nhóm tuổi (/100.000

75

ngƣời cùng nhóm tuổi), 2008-2012
3.11

Phân bố số mắc sởi theo lứa tuổi tại miền Bắc, 2008-2012

77

3.12


3.16

Tỷ lệ mắc sởi (/100.000 trẻ cùng tuổi) ở trẻ dƣới 2 tuổi, 2008-

82

2012
3.17

Tỷ lệ mắc sởi (/100.000 trẻ) theo tháng tuổi ở trẻ dƣới 2 tuổi,

83

2008-2012
3.18

Tỷ lệ (%) mắc sởi theo tình trạng tiêm chủng vắc xin sởi, 2008-

84

2012
3.19

Phân bố quy mô ổ dịch sởi, năm 2009

88

3.20

Số mắc theo tuổi và tình trạng tiêm chủng tại một số tỉnh có tỷ lệ

tiêm vắc xin sởi mũi hai
3.25

Phân bố hiệu giá kháng thể IgG trƣớc và sau tiêm vắc xin sởi mũi

99

hai
4.1

Tỉ lệ mắc sởi /100.000 dân theo tháng tại các khu vực, 2008-2012

106

4.2

So sánh phân bố mắc sởi theo nhóm tuổi tại khu vực miền Bắc với

114

một số nƣớc trên thế giới


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Sởi (ICD-10 B05) là bệnh truyền nhiễm nguy hiểm do vi rút sởi gây ra.
Bệnh có khả năng lây nhiễm cao và gây dịch trên quy mô lớn. Bệnh diễn biến cấp
tính với các triệu chứng sốt, phát ban, ho, chảy nƣớc mũi, viêm kết mạc, nốt
Koplik ở niêm mạc miệng... Bệnh gây ra các biến chứng nhƣ viêm phổi, tiêu

khai vắc xin sởi cho trẻ 9 tháng tuổi. Sau năm 1992, tỉ lệ tiêm vắc xin sởi đạt trên
90%. Với tỉ lệ đáp ứng miễn dịch đạt khoảng 85%, nếu chỉ tiêm 1 mũi vắc xin sởi
sau tiêm vắc xin sởi cho trẻ trƣớc 12 tháng tuổi thì vẫn còn khoảng 24% số trẻ
sinh ra hàng năm không đƣợc bảo vệ khỏi bệnh sởi. Do vậy, từ năm 2006, vắc xin
sởi mũi hai đƣợc đƣa vào lịch tiêm chủng cho trẻ 6 tuổi đồng thời với các chiến dịch
tiêm chủng bổ sung quy mô lớn. Nhờ vậy, tỉ lệ mắc, chết do sởi giảm mạnh và đặc
điểm dịch tễ học bệnh sởi đã thay đổi. Năm 2008, số mắc sởi giảm 368 lần so với
năm 1984. Tuy nhiên, từ cuối năm 2008 đến giữa năm 2010, Việt Nam ghi nhận
dịch sởi trên toàn quốc với hơn 7.000 ca mắc. Trong vụ dịch này, miền Bắc là khu
vực chịu ảnh hƣởng lớn nhất. Nếu nhƣ trong các năm 2003-2007, dịch chỉ xuất hiện
tại một vài tỉnh, số mắc sởi tập trung ở nhóm trẻ lớn từ 5-14 tuổi (75,1%) và ở vùng
Đông Bắc Bộ thì trong các năm 2008-2012, dịch sởi xuất hiện tại hầu hết các tỉnh,
phân bố số mắc sởi theo tuổi và theo vùng tại miền Bắc đã thay đổi. Để khống chế
bệnh sởi, chƣơng trình Tiêm chủng mở rộng đã thay đổi lịch tiêm mũi hai vắc xin
sởi cho trẻ 6 tuổi xuống 18 tháng tuổi từ giữa năm 2011 [7], [8], [9], [10], [11],
[12], [13], [14], [16].
Các nghiên cứu về đặc điểm dịch tễ học và miễn dịch học bệnh sởi trên thế
giới đã đƣợc tiến hành từ rất lâu với nhiều quy mô khác nhau. Đã có một số
nghiên cứu về dịch tễ bệnh sởi tại Việt Nam nói chung và tại một số tỉnh miền
Bắc nói riêng trong các thập kỷ 80, 90 của thế kỷ XX [29], [35], [36], [38], [45],
[48]. Tuy nhiên, chƣa có nghiên cứu nào về đặc điểm dịch tễ bệnh sởi tại miền
Bắc trong những năm gần đây cũng nhƣ đánh giá đáp ứng miễn dịch của lịch tiêm
chủng vắc xin sởi mũi hai trong chƣơng trình TCMR vào lúc 18 tháng tuổi ở trẻ
em Việt Nam.


3
Mục tiêu loại trừ bệnh sởi đang đến gần, trƣớc tình hình dịch sởi nghiêm
trọng tái xuất hiện và nguy cơ tiếp tục quay trở lại mặc dù đã triển khai các hoạt
động tăng cƣờng tiêm chủng vắc xin sởi đặt ra cho chúng ta những câu hỏi: Trong

Sợi đơn âm ARN

Lớp màng lipit kép

Các kháng nguyên của vi rút sởi

Hình 1.1. Hình thái và cấu trúc vi rút sởi [127]
Quan sát dƣới kính hiển vi điện tử cho thấy vi rút sởi có vỏ bọc và vật liệu di
truyền ARN là một sợi đơn âm hình xoắn. Hình thể vi rút thƣờng đa dạng: hình
khối hoặc hình sợi, đƣờng kính khoảng 120-125 nm. Trên bề mặt lớp vỏ có các
gai nhú dài 5-6nm. Nếu chỉ nhận dạng qua hình thể thì rất khó phân biệt vi rút sởi
với các vi rút khác thuộc họ Paramyxoviridae.
1.1.2 Các protein
Vi rút sởi có các protein cấu trúc: Vật liệu di truyền là sợi xoắn ARN đƣợc bọc
bởi nucleocapsid (N), đƣợc liên kết lại với phosphoprotein (P) và Larger protein
(L). Còn protein Matrix (M) nằm bên trong lớp vỏ. Các gai nhú glycoprotein do
Hemag-glutinin (H) và Fusion (F) tạo thành. Các gai này chồi lên trên bề mặt hạt


5
vi rút. Ngoài ra có 2 protein C và V không tham gia cấu trúc vi rút nhƣng có vai
trò điều khiển quá trình phiên giải và sao chép. Vai trò của các protein này đang
tiếp tục đƣợc nghiên cứu [26], [73].
Trong số các protein, glycoprotein F và H đóng vai trò quan trọng trong việc
gây nhiễm và sinh miễn dịch. Kháng nguyên H làm nhiệm vụ bám dính vào các
receptor của vật chủ. Kháng nguyên F1 có hoạt tính tan huyết, giúp cho vi rút dễ
dàng xâm nhập vào bên trong tế bào. Sau khi vi rút vào cơ thể, kháng nguyên bề
mặt (F và H) kích thích mạnh mẽ hệ miễn dịch của vật chủ sinh ra kháng thể
trung hòa. Nhiều nghiên cứu cho thấy kháng nguyên H quyết định tính sinh miễn
dịch và miễn dịch với kháng nguyên này có thể tồn tại suốt đời [86].

cao [128].
1.1.4 Phân bố kiểu gen vi rút sởi trên thế giới
Toàn bộ chiều dài gen của vi rút sởi hoang dại và vi rút vắc xin biến chủng
chủng Edmonston có 15.894 nucleotid. Tuy nhiên, việc phân biệt các kiểu gen
của vi rút chủ yếu dựa vào kết quả phân tích 450 nucleotid mã hóa trên ARN,
đƣợc bọc bởi nucleocapsid N. Hiện nay, hệ thống giám sát sởi toàn cầu của WHO
ghi nhận các nhánh (clade) A, B, C, D, E, F, G, H với 23 kiểu gen bao gồm: A,
B1, B2, B3, C1, C2, D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10, E, F, G1, G2,
G3, H1, H2 và có thể có thêm kiểu gen d11. Tuy nhiên, vắc xin sởi có hiệu quả
với tất cả các vi rút sởi có kiểu gen khác nhau và kiểu gen không ảnh hƣởng đến
mức độ trầm trọng của bệnh.
Việc xét nghiệm xác định kiểu gen vi rút phục vụ mục đích giám sát sự lƣu
hành của vi rút sởi, phƣơng thức lây nhiễm, gợi ý nguồn gốc dịch, đánh giá hiệu
quả của triển khai vắc xin. Việc giám sát kiểu gen vi rút trong nhiều năm tại một
nƣớc hay một khu vực là cơ sở xem xét nƣớc đó, khu vực đó đã cắt đứt sự lƣu
hành vi rút chƣa [102].


7
Tại châu Phi, kiểu gen B3 lƣu hành phổ biến nhất. Ngoài ra còn có kiểu gen
D2, D4 và D10 đƣợc phát hiện ở Nam Phi và Đông Phi. Trong vòng 3 năm gần
đây, không phát hiện kiểu gen D4 và D10. Kiểu gen B2 lƣu hành trƣớc đây song
không còn đƣợc ghi nhận từ năm 1984.
Tại châu Mĩ, hệ thống giám sát ghi nhận các kiểu gen khác nhau có nguồn gốc
xâm nhập từ các châu lục khác.Các kiểu gen B3, D4, D5, D8, H1 chiếm phần lớn
số chủng.
Khu vực Đông Địa Trung Hải ghi nhận các kiểu gen B3, D4, D5, D8, D9, H1
và kiển gen phổ biến nhất là D4 hiện đang lƣu hành tại khu vực này.

Kiểu gen VR sởi

Sởi

Hạch
Lympho
Hạch

Lympho

TB biểu
mô hô
hấp

Hạch
Lympho

Lƣỡi

Phổi

Tuyến
ức
Hạt nƣớc bọt
chứa vi rút sởi

Lách
Ruột thừa

Bàng
quang



-14

-13

-12

-11

-10

-9

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

Phát ban
(4-8 ngày)
-1


Tỉ lệ miễn dịch quần

bản (Ro*)

thể cần đạt

Sởi

12-18

93-95%

Rubella

6-7

83-85%

Bạch hầu

6-7

85%

Bại liệt

5-7

80-86%