BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

VIỆN HOÁ HỌC

TRẦN VŨ THẮNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ VINYL
POLYME ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC
Chuyên ngành: Hoá hữu cơ
Mã số:

62.44.01.14

Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ
Mã số:
62.44.27.01
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS. Nguyễn Văn Khôi
NGƯỜI

HÀ NỘI - 2015


Công trình được hoàn thành tại:
Phòng vật liệu Polyme
Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

chưa cao là do nguyên phụ liệu sản xuất trong nước cho ngành còn hạn chế, chất lượng thấp, thiếu ổn
định. Vì vậy, yêu cầu cấp bách đặt ra là cần nghiên cứu phát triển những sản phẩm hóa dược có tính đột
phá về chất lượng.
2. Mục tiêu của luận án
- Nghiên cứu lựa chọn các yếu tố phù hợp để tổng hợp 3 loại copolyme: copolyme N-vinyl
pyrrolidon-vinyl acetat (VP-VA), copolyme methacrylic acid-methyl methacrylat (MAA-MMA),
copolyme methacrylic acid-ethyl acrylat (MAA-EA).
- Xây dựng quy trình chế tạo 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ.
- Đánh giá chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển.
- Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim của các copolyme tổng hợp.
3. Những điểm mới của luận án
- Nghiên cứu một cách hệ thống quá trình tổng hợp các copolyme để đưa ra các điều kiện tối ưu
cho quá trình tổng hợp cũng như xác định các hằng số đồng trùng hợp của các đơn vị monome và tính
chất sản phẩm thu được từ những điều kiện trên.
- Xây dựng quy trình chế tạo và đánh giá tính chất các sản phẩm copolyme thu được từ quy mô
pilot(2kg/mẻ) phù hợp với vai trò làm tá dược theo tiêu chuẩn Dược điển Anh 2007.
- Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim trên viên nén paracetamol của các copolyme thu
được từ dây truyền pilot cùng với việc so sánh với các tá dược cùng loại trên thị trường cho kết quả
tương.
4. Cấu trúc của luận án
Luận án gồm các phần chính sau:
- Mở đầu : 2 trang
- Phần kết quả thảo luận: 70 trang
- Phần tổng quan: 56 trang
- Kết luận: 1 trang
- Phần thực nghiệm: 20 trang
B. NỘI DUNG LUẬN ÁN
CHƢƠNG I – TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về tá dƣợc
1.2. Các polyme dùng trong tá dƣợc

- Phương pháp xác định hàm lượng paracetamol bằng UV-VIS
- Phương pháp thử độ hòa tan viên nén
- Xác định độ cứng viên nén
- Xác định độ hút ẩm viên nén
- Ảnh hưởng của pH đến quá trình giải phóng paracetamol
2.2.2. Nội dung nghiên cứu
- Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA)
- Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA)
- Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA)
- Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lượng sản phẩm theo dược điển
+ Tổng hợp các copolyme quy mô 2kg/mẻ
+Phân tích chất lượng sản phẩm
+ Khảo sát độ ổn định
- Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén paracetamol
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ & THẢO LUẬN
3.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA)
3.1.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp VP và VA bằng
phương pháp trùng hợp dung dịch
3.1.1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng
Kết quả khảo sát hiệu suất chuyển hóa theo thời gian ở các nhiệt độ khác nhau được biểu diễn
trên hình 3.1.

2


100

Hiệu suất chuyển hóa thành copolime (%)

100

200
Thời gian phản ứng (phút)

250

80

60

40oC
45oC
50oC
55oC

40

20

0
0

50

100
150
200
Thời gian phản ứng (phút)

250


80

60

Đ (%)

40

H (%)
20

0
1.75

2

2.25

2.5

2.75

3

Nồng độ Chất khơi mào (% )

(Hiệu suất chuyển hóa tổng - T%, Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme - R%)
Hình 3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa của phản ứng VP với VA
Kết quả cho thấy: Khi tăng nồng độ chất khơi mào thì hiệu suất chuyển hóa tăng là do tăng
nồng độ chất khơi mào thì tốc độ phản ứng tăng, làm tăng tốc hiệu suất chuyển hóa. Tuy nhiên, khi

Hiệu suất chuyển hóa chỉ tăng khi nồng độ chất khơi mào tăng đến một giá trị nhất định, cụ thể
ta thấy khi tăng nồng độ chất khơi mào lên 3,0% thì hiệu suất chuyển hóa đạt thấp hơn so với nồng độ
chất khơi mào 2,75%, điều này có thể lý giải là do tốc độ phản ứng ban đầu lớn, phản ứng xảy ra hiện
tượng cục bộ làm ảnh hưởng khả năng phản ứng của các monome. Với nồng độ chất khơi mào là
2,75% cho giá trị hiệu suất và M w là phù hợp. Lựa chọn nồng độ chất khơi mào cho là 2,75% cho các
nghiên cứu tiếp theo.
3.1.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome
Kết quả được trình bày trong hình 3.3 và bảng 3.3.
Hiệu suất chuyển hóa (%)

100
98
96
94
Đ%
92

H%

90
88
30

35

40

45

Nồng độ monome (% )

tính toán các hệ số của phương trình Kelen-Tudos và xây dựng phương trình tuyến tính giữa ξ và η:

4


5.0

y = 6.5775x - 0.9629
R2 = 0.9813

4.0

η

3.0

2.0

1.0

0.0
0.0

0.2

0.4

0.6

0.8


Hình 3.10. Giản đồ DSC mẫu copolyme (VA-VP)
Từ các dữ kiện thu được trên giản đồ DSC của PVP, PVA và copolyme (VP-VA) cho thấy:
Copolyme (VP-VA) có nhiệt độ thủy tinh (Tg = 96oC) nằm trong khoảng nhiệt độ thủy tinh của PVP
(Tg = 161oC) và PVA (Tg = 36oC), sản phẩm đã được tách loại hoàn toàn các homopolyme.
3.1.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng TGA của copolyme (VP-VA)
Giản đồ phân tích nhiệt trọng lượng của copolyme (VP-VA) (1:1) được trình bày trong hình
3.11.

Hình 3.11. Giản đồ TGA copolyme (VP-VA)
Trên giản đồ TGA của copolyme cho thấy xuất hiện 2 vùng phân hủy chính:
- Vùng 1 mất 28% và vùng 2 mất 60%.
3.1.3.4. Xác định tính chất cơ lý của sản phẩm copolyme
Các mẫu homopolyme PVP, PVA và các mẫu copolyme (VP-VA) với thành phần khác nhau
được tiến hành tạo màng và xác định tính chất cơ lý. Kết quả được tình bày trong bảng 3.6.
Bảng 3.6. Độ bền cơ lý các mẫu copolyme (VP-VA)
Độ bền cơ lý
Copolyme với tỷ lệ VP/VA
khác nhau
Độ bền kéo đứt (MPa)
Độ dãn dài khi đứt (%)
VP/VA = 100/0
40,6
6,5
VP/VA = 80/20
38,2
8,4
VP/VA = 60/40
35,1
10,8

copolyme được cải thiện. Bên cạnh đó bản thân các đơn vị VA cũng đóng vai trò là chất hóa dẻo nội
làm tăng tính chất dẻo hóa của copolyme.
3.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA)
3.2.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp MAA và EA bằng
phương pháp trùng hợp nhũ tương
3.2.1.1. Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình tổng hợp copolyme (MAA-EA)
Kết quả khảo sát được trình bày trong bảng 3.7.
Bảng 3.7. Kết quả lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và EA
Chất nhũ hóa
HLB Khả năng tạo nhũ
Độ bền nhũ
(ngày)
Tween 65
10,5
Tạo khối
NP9
12,9
Tạo nhũ kém
12
Natri lauryl sunfat (NaDS)
40,0
Tạo nhũ tốt
43
* HLB - chỉ số cân bằng dầu - nước
Kết quả khảo sát cả 3 chất nhũ hóa cho thấy natri lauryl sulfat cho khả năng tạo nhũ tốt và độ
bền nhũ tốt nhất, điều này là do độ tan của hỗn hợp monome (MAA và EA) là nhỏ trong môi trường
phân tán nước, do vậy đòi hỏi chất hoạt động bề mặt phải có giá trị HLB lớn giúp làm tăng khả năng
phân tán và ổn định giữa monome và nước. Từ các kết quả thu được, lựa chọn chất tạo nhũ là natri
lauryl sulfat (NaDS) cho quá trình tổng hợp MAA và EA.
3.2.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ

3.2.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa
Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa (NaDS) tới độ bền nhũ được trình bày trong bảng 3.9.
Bảng 3.9. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa NaDS tới độ bền nhũ
Nồng độ chất nhũ hóa (%)
Độ bền nhũ (ngày)
2,0
5
2,5
12
3,0
37
3,5
43
4,0
43
Kết quả cho thấy, với nồng độ chất nhũ hóa là 2 và 2,5% thì nhũ tương tách pha nhanh. Khi
tăng nồng độ chất tạo nhũ lên 3,5% thì độ bền nhũ tăng cao, nhũ tương có xu hướng bền hơn khi tăng
nồng độ chất nhũ hóa. Có thể giải thích điều này là do tác dụng liên kết hai pha không tan vào nhau của
chất nhũ hóa, ở một nồng độ giới hạn nào đó độ bền nhũ sẽ đạt cực đại.
Chi tiết phân bố kích thước hạt sản phẩm copolyme (MAA-EA) được trình bày trong bảng 3.10.
Bảng 3.10. Ảnh hưởng của hàm lượng chất nhũ hóa tới KTHTB và phân bố kích thước hạt nhũ
tương copolyme (MAA-EA)
Nồng độ NaDS(%) Kích thƣớc hạt TB (μm)
Phân tán cỡ hạt (từ 1,031 - 2,658 μm) (%)
2,0
1,76
82,35
2,5
1,73
86,62

40
30
20
10
0
0

50

100

150

200

250

Thời gian (phút)

Hình 3.14. Ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất chuyển hóa copolyme (MAA-EA)
(Hiệu suất chuyển hóa tổng T%, hiệu suất chuyển hóa thành copolyme R%)

8


Các kết quả cho thấy hiệu suất chuyển hóa tăng theo thời gian phản ứng, tăng nhanh trong 90
phút đầu tại những thời điểm ban đầu rồi sau đó chậm dần và gần như không đổi sau 210 phút và sản
phẩm thu được chủ yếu là copolyme. Điều này là do ban đầu trong hệ vẫn còn nhiều giọt monome dự
trữ bổ sung cho các hạt latex đang phản ứng, sau khi độ chuyển hóa đạt từ 50 - 60% thì nồng độ
monome trong các hạt latex giảm dẫn tới tốc độ phản ứng chậm dần. Từ các kết quả đạt được, lựa chọn

Hình 3.15. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa phản ứng MAA và EA
(Hiệu suất chuyển hóa tổng T%, hiệu suất chuyển hóa thành copolyme R%)
Bên cạnh đó sự ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới KLPT và mức chỉ số đa phân tán
KLPT của copolyme (MAA-EA) được trình bày trong bảng 3.11.
Bảng 3.11. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới M w và PDI của sản phẩm copolyme (MAAEA)
Nồng độ chất khơi mào (%)
PDI
M w (g/mol)
1,0
295.000
1,65
1,5
276.000
1,68
2,0
251.000
1,70
2,5
214.000
1,78
Kết quả cho thấy khi tăng nồng độ chất khơi mào thì hiệu suất chuyển hóa tăng là do số lượng
gốc tự do tăng lên tốc độ phản ứng tăng dẫn tới hiệu suất chuyển hóa tăng. Khi tăng nồng độ chất khơi
mào cũng làm tốc độ chuyển mạch tăng theo dẫn tới làm giảm M w của copolyme. Tuy nhiên, hiệu suất
chuyển hóa chỉ tăng khi nồng độ chất khơi mào tăng đến một giá trị nhất định, cụ thể ta thấy khi tăng
nồng độ chất khơi mào lên 2,5% thì hiệu suất chuyển hóa thấp hơn so với nồng độ chất khơi mào 2%,
điều này có thể lý giải là khi tăng nồng độ chất khơi mào lên cao làm tăng gốc tự do, tốc hiệu suất
chuyển hóa tăng nhanh, phản ứng xảy ra cục bộ. Với nồng độ xúc tác là 2% cho giá trị hiệu suất, M w
và PDI là phù hợp. Lựa chọn nồng độ chất khơi mào 2% cho các nghiên cứu tiếp theo.
3.2.1.6. Ảnh hưởng nồng độ monome
Kết quả khảo sát thu được như sau:

là do khi tăng nồng độ monome làm tăng khả năng va chạm giữa các gốc tự do với monome và làm
tăng hiệu suất phản ứng. Tuy nhiên, khi tiếp tục tăng nồng độ monome từ 30 - 35 % thì hiệu suất
chuyển hóa lại giảm. Điều này là do khi tăng nồng độ monome thì độ nhớt của hệ phản ứng cũng tăng
theo do đó cản trở quá trình phản ứng. Bên cạnh đó, sự ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và
PDI của sản phẩm được đưa ra tại bảng 3.12.
Bảng 3.12. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI của copolyme (MAA-EA)
PDI
Nồng độ monome (%)
M w (g/mol)
25
267.000
1,68
30
251.000
1,70
35
239.000
1,77
Kết quả cho thấy: Khi tăng nồng độ monome làm giảm M w và làm tăng mức độ phân tán khối
lượng phân tử, điều này là do khi tăng nồng độ monome làm tăng tốc độ phản ứng phát triển mạch và
đồng thời cũng làm tăng tốc độ quá trình ngắt mạch, do đó làm giảm M w và làm tăng chỉ số PDI.
3.2.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp MAA và EA
Dựa vào kết quả xác định thành phần copolyme từ kết quả chuẩn độ và phân tích nguyên tố xác
định thành phần copolyme, sử dụng phương pháp Kelen-Tudos xác định hằng số đồng trùng hợp của
các monome.
1.8

1.5

η


r2 ) . 

r

Ta có:

Phương trình K-T lý thuyết:

 = (r1 +

Phương trình K-T thực nghiệm:
ξ = 1 => r1 (MAA) = 2,626 > 1

 = 3,2725 - 0,6461

Ngoại suy:

10



-

2




ξ = 0 => r2 (EA) = 0,211< 1


Hình 3.24. Biểu đồ TGA mẫu copolyme MAA/EA
Trên giản đồ TGA của copolyme cho thấy xuất hiện 2 vùng phân hủy chính:
- Vùng 1 mất 79% và vùng 2 mất 14%.
3.2.3.4. Tính chất cơ lý của màng copolyme(MMA-EA)

Bảng 3.15. Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-EA) với các tỷ lệ MAA/EA
Copolyme với tỷ lệ
MAA/EA khác nhau

Độ bền cơ lý
Độ bền kéo đứt (MPa)
Độ dãn dài khi đứt (%)

MAA/EA = 100/0
38,2
7,6
MAA/EA = 80/20
34,1
18,3
MAA/EA = 60/40
29,3
30,9
MAA/EA = 50/50
24,7
41,2
MAA/EA = 40/60
20,5
53,4
MAA/EA = 20/80

trình bày trong bảng 3.16.
Bảng 3.16. Kết quả lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA
Chất nhũ hóa
HLB*
Khả năng tạo nhũ Độ bền nhũ (ngày)
Tween 65
10,5
Tạo nhũ kém
7
NP9 (Nonyl phenol etoxylat)
12,9
Tạo nhũ tốt
40
Natri lauryl sulfat (NaDS)
40
Tạo khối
Kết quả cho thấy, đối với chất nhũ hóa NP9 thì khả năng tạo nhũ dễ dàng, sản phẩm là nhũ
tương thuận dầu trong nước. Đối với Tween 65 khả năng tạo nhũ kém, đối với natri lauryl sulfat sản
phẩm bị tạo khối ở pha liên tục (nước). Có thể giải thích hiện tượng này là do hệ số cân bằng dầu/nước
của natri lauryl sulphat > NP9 > Tween 65 do đó khi sử dụng natri lauryl sulfat sẽ làm tăng khả năng
phân tán của MAA vào pha liên tục gây hiện tượng kết khối ở pha này, trong khi đó việc sử dụng
Tween 65 sẽ làm giảm khả năng phân tán của pha không liên tục (monome) vào pha liên tục (nước)
dẫn tới độ bền nhũ không ổn định. Từ các kết quả thu được, lựa chọn chất nhũ hóa NP9 là phù hợp cho
quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA.
3.3.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ
Kết quả ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ được trình bày trong bảng 3.17.
Bảng 3.17. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới quá trình tạo nhũ trong quá trình đồng trùng hợp MAA và
MMA
Nhiệt độ (oC)
Khả năng tạo nhũ

3
40
3,5
41
Kết quả cho thấy, với nồng độ chất nhũ hóa là 2 và 2,5% thì nhũ tương tách pha nhanh. Các
mẫu với 3% và 3,5% NP9 có độ bền nhũ gần tương đương nhau, nhũ tương có xu hướng bền hơn khi

13


tăng nồng độ chất nhũ hóa. Có thể giải thích điều này là do tác dụng liên kết hai pha không tan vào
nhau của chất nhũ hóa, ở một nồng độ giới hạn nào đó độ bền nhũ sẽ đạt cực đại.
Chi tiết kích thước hạt trung bình (KTHTB) vàphân bố kích thước hạt copolyme MAA-MMA
được trình bày trong bảng 3.19.
Bảng 3.19. Ảnh hưởng của nồng độ NP9 tới KTHTB và phân bố kích thước hạt copolyme (MAAMMA)
Nồng độ NP9 (%)
KTHTB (μm)
Mức độ phân tán cỡ hạt (từ 0,131-0,259 μm) (%)
2,0
0,25
85,15
2,5
0,21
88,20
3,0
0,17
97,67
3,5
0,17
97,85


200

250

300

Thời gian (phút)

(Hiệu suất chuyển hóa tổng T%, Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme R%)
Hình 3.27. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng tới hiệu suất chuyển hóa quá trình đồng trùng hợp
MAA và MMA
Các kết quả cho thấy hiệu suất chuyển hóa tăng theo thời gian phản ứng, tăng nhanh trong 90
phút đầu tại những thời điểm ban đầu rồi sau đó chậm dần và gần như không đổi sau 210 phút và sản
phẩm thu được chủ yếu là các copolyme. Điều này là do ban đầu trong hệ vẫn còn nhiều giọt monome
dự trữ bổ sung cho các hạt latex đang phản ứng, sau khi độ chuyển hóa đạt từ 50 - 60% thì nồng độ
monome trong các hạt latex giảm dẫn tới tốc độ phản ứng chậm dần. Từ các kết quả đạt được, lựa chọn
thời gian phản ứng 210 phút cho quá trình tổng hợp copolyme (MAA-MMA).
3.3.1.5. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào
Kết quả hiệu suất chuyển hóa thay đổi theo nồng độ chất khơi mào được trình bày trên hình
3.28.

14


Hiệu suất chuyển hóa (%)

100
95
90

131.500
1,73
1,5
129.800
1,72
2,0
106.700
1,81
Các kết quả cho thấy nồng độ chất khơi mào có ảnh hưởng lớn đến độ chuyển hoá. Nồng độ
chất khơi mào tăng làm tăng tốc độ phản ứng và do đó làm tăng độ chuyển hoá, bên cạnh đó nồng độ
chất khơi mào tăng cũng làm tăng tốc độ phản ứng ngắt mạch và làm chiều dài mạch giảm khiến khối
lượng phân tử trung bình giảm và làm tăng độ phân tán khối lượng phân tử copolyme. Tuy nhiên, độ
chuyển hoá chỉ tăng khi nồng độ chất khơi mào tăng đến một giá trị nhất định. Nếu tiếp tục tăng nồng
độ chất khơi mào thì hiệu suất chuyển hóa gần như không đổi (so sánh giữa nồng độ chất khơi mào
1,5% và 2%). Từ kết quả thu được, lựa chọn nồng độ chất khơi mào APS là 1,5% khối lượng so với
monome.
3.3.1.6. Ảnh hưởng của nồng độ monome
Kết quả khảo sát được trình bày trong hình 3.29.
Hiệu suất chuyển hóa (%)

100
95
90
Đ (%)

85

H (%)

80

1,67
25
102.700
1,69
30
129.800
1,72
35
138.600
1,75
40
132.900
1,83
Từ các kết quả thu được, lựa chọn nồng độ monome 35% cho quá trình tổng hợp.
3.3.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp MAA và MMA
Dựa vào kết quả phân tích nguyên tố xác định được thành phần copolyme, sử dụng phương
pháp Kelen-Tudos xác định hằng số đồng trùng hợp của các monome.
0.3

y = 1.1976x - 0.656
R2 = 0.9946

0.2
0.1

η

0.0
-0.1
-0.2

Trong phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA) cho thấy dao động của nhóm O-H xuất
hiện tại đỉnh hấp thụ chân rộng tại 3489 cm-1 và dải phổ có cường độ cực đại tại 1740 và 1703 cm-1 là

16


đặc trưng cho dao động của nhóm C=O (trong các đơn vị este và axit tương ứng). Trên phổ hồng ngoại
còn thấy xuất hiện pic dao động tại 2873 cm-1 của nhóm O-CH3 và của nhóm C-O-C tại 1148 cm-1. Ở
copolyme không xuất hiện dao động đặc trưng của nhóm C=C, chứng tỏ phản ứng đã xẩy ra và sản
phẩm không còn monome dư.
3.3.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (MAA-MMA)
Giản đồ phân tích nhiệt DSC của copolyme MMA-MAA (1:1) được trình bày trong hình 3.36.

Hình 3.36. Giản đồ DSC của copolyme (MAA-MMA)
Từ các dữ kiện thu được trên giản đồ DSC của PMAA, PMMA và copolyme (MAA-MMA) cho
thấy: Copolyme (MAA-MMA) có nhiệt độ thủy tinh (Tg = 147oC) nằm trong khoảng nhiệt độ thủy tinh
của PMAA (Tg = 176oC) và PMMA (Tg = 108oC), sản phẩm đã được tách loại hoàn toàn các
homopolyme
3.3.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng TGA
Giản đồ phân tích nhiệt TGA của copolyme MMA-MAA (1:1) được trình bày trong hình 3.37.

Hình 3.37. Giản đồ phân tích nhiệt TGA của copolyme MMA-MAA (1:1)
Trên giản đồ TGA của copolyme cho thấy xuất hiện 2 vùng phân hủy chính:
- Vùng 1 mất 39% và vùng 2 mất 59%.
3.3.3.4. Tính chất cơ lý của màng copolyme(MMA-MAA)
Các sản phẩm copolyme (MAA-MMA) (với tỷ lệ thành phần khác nhau) được tiến hành đo độ
bền cơ lý. Kết quả được trình bày trong bảng 3.24.
Bảng 3.24. Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-MMA) với tỷ lệ MAA/MMA khác nhau
Copolyme với tỷ lệ
Độ bền cơ lý

Các kết quả cho thấy khi tăng hàm lượng MMA làm tăng độ dãn dài và làm giảm độ bền kéo
đứt của sản phẩm. Điều này là do các đơn vị MMA có tính hóa dẻo tốt, làm tăng khả năng đàn hồi của
copolyme qua đó làm tăng độ dãn dài khi đứt, tuy nhiên sự có mặt của các đơn vị MMA làm giảm khả
năng liên kết giữa các phân tử MAA (do MAA có tính phân cực cao) dẫn tới làm giảm độ bền kéo đứt
của copolyme.
3.3.3.5. Hình thái học bề mặt copolyme (MAA-MMA)
Ảnh màng copolyme (MAA-MMA) và của hai homopolyme PMAA và PMMA được trình bày
trong hình 3.38.

a
b) (MAA-MMA)
c) PMMA
) PMAA
Hình 3.38. Ảnh FE-SEM bề mặt cắt của (MAA-MMA) và PMAA, PMMA
Từ ảnh FE-SEM cho thấy bề mặt cắt của copolyme phẳng hơn nhiều so với PMAA, điều này cho
thấy sự có mặt của các đơn vị MMA làm giảm liên kết H của các đơn vị MAA giúp bề mặt của
copolyme được cải thiện. Bên cạnh đó bản thân các đơn vị MMA cũng đóng vai trò là chất hóa dẻo nội
làm tăng tính chất dẻo hóa của copolyme.
3.4. Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lƣợng sản phẩm theo dƣợc
điển
Quá trình phản ứng tổng hợp 3 loại copolyme được thực hiện trên thiết bị phản ứng GSH 20 lít
và sau đó được sấy phun trên thiết bị sấy phun ly tâm cao tốc LPG-5 công suất 5kg/h.
3.4.1. Tổng hợp 3 loại copolyme quy mô 2kg/mẻ
Các kết quả khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp các copolyme trên quy mô phòng thí nghiệm
được sử dụng cho việc xây dụng các thông số điều kiện phản ứng cho quy trình tổng hợp các copolyme
trên quy mô pilot 2kg/mẻ, kết quả hiệu chỉnh được đưa ra tại bảng 3.25 [122].
Bảng 3.25. Kết quả điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp 3 loại tá dược
Copolyme
Điều kiện phản ứng
VP/VA

39,5/60,5

60,2/39,8

Nồng độ chất khơi mào (%)

2,50

1,25

1,5

Nồng độ chất nhũ hóa (%)

-

3,0

3,5

18


* Tỷ lệ mol ban đầu của các monome tính theo hằng số đồng trùng hợp để thu được sản phẩm có tỷ lệ
1/1
Các thông số về điều kiện phản ứng ở bảng trên cho thấy nồng độ chất khơi mào và thời gian
phản ứng đều giảm hơn so với các điều kiện ở quy mô thí nghiệm. Hiện tượng này là do khi thực hiện
phản ứng ở khối lượng lớn thì nhiệt độ tỏa ra lớn làm tăng tốc độ phản ứng dẫn tới giảm thời gian phản
ứng, bên cạnh đó để đạt được các tính chất của sản phẩm tương tự khi thực hiện tại quy mô phòng thí
nghiệm thì hàm lượng chất khơi mào cần được điều chỉnh giảm đi. Các tính chất của sản phẩm thu

o
Nhiệt độ khí nóng đầu vào Tv ( C)
145
140
130
Nhiệt độ khí nóng đầu ra Tr (oC)
55
50
50
Áp suất khí nén (Bar)
4,0
4,0
4,0
Tốc độ đĩa quay (vòng/phút)
2500
2500
2500
Năng suất sấy (kg/h)
5,65
5,55
5,25
Độ ẩm sản phẩm (%)
4,66
4,75
4,83
Hàm lượng monome dư (%)
0,08
0,07
0,08
Các sản phẩm sau cùng được tiến hành phân tích chất lượng và khảo sát độ ổn định theo dược

0,07
5
- Dung môi
H2O, ancol, CH2Cl2
H2O, ancol, CH2Cl2
6
- Monome dư
%

7
- Độ ẩm
%


20


100

100
Phần trăm giải phóng Para (%)

Phần trăm giải phóng Para (%)

* Tóm tắt kết quả mục 3.4:
- Các copolyme (VP-VA), (MAA-MMA) và (MAA-EA) tổng hợp trên quy mô pilot 2kg/mẻ
cho hiệu quả cao. Có thể tiến hành sản xuất trên quy mô lớn.
- Cả 3 loại copolyme tổng hợp được đều có các chỉ tiêu chất lượng đạt theo tiêu chuẩn dược
điển Anh 2007.
- Độ ổn định của 3 copolyme đạt 24 tháng ở điều kiện bảo quản thường (được đánh giá thông
qua thử nghiệm lão hóa cấp tốc).
3.5. Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén paracetamol
3.5.1. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến quá trình giải phóng
Paracetamol
Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại tới tốc độ giải
phóng paracetamol được trình bày trong hình 3.39.
90
80
70
60
Para-I
50



40

60

80

100

120

Thời gian (phút)

Màng phủ (VP-VA) và
Màng phủ (MAA-MMA) và
Màng phủ (MAA-EA) và
Kollidon VA 64
ES100
Kollicoat
Hình 3.39. Ảnh hưởng của màng phủ tổng hợp và màng phủ thương mại tương ứng tới tốc độ giải
phóng Paracetamol
Kết quả so sánh tốc độ nhả paracetamol giữa viên nén sử dụng màng phủ tổng hợp và màng phủ
thương mại tương ứng đều cho tốc độ nhả thuốc là tương đương nhau, phù hợp với tiêu chuẩn DĐVN
III.
3.5.2. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến tính hút ẩm của viên
nén bao phim
Kết quả nghiên cứu so sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại tương ứng
tới tính hút ẩm của viên nén paracetamol được trình bày trong hình 3.40.

Copolyme (VP-VA) và

101,8
102,2
100,2
100,3
100,4
100,3
2
105,3
103,5
104,8
99,9
104,5
99,9
3
95,2
105,1
97,5
101,2
97,3
101,0
4
86,1
89,4
91,0
102,1
91,1
102,0
5
111,1
100,6

97,1
100,1
10
87,3
90,4
90,3
99,6
90,5
99,6
TB
96,4
99,2
97,2
101,5
97,2
101,5
Về độ cứng, các mẫu viên nén sử dụng màng phủ là copolyme tổng hợp (VP-VA, MAA-MMA
và MAA-EA) có độ cứng tương đương viên nén sử dụng màng phủ polyme thương mại (Kollidon VA
64, ES100 và Kollicoat) và có độ cứng đạt yêu cầu chất lượng.
3.5.4. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ copolyme (MAA-MMA), (MAA-EA) với lớp phủ thương mại
đến quá trình giải phóng paracetamol theo pH của viên nén bao phim
- Quá trình giải phóng paracetamol theo pH của viên nén có màng phủ copolyme (MAA-MMA)
và viên nén có màng phủ thương mại được thể hiện trong hình dưới đây:

a
b
Hình 3.41. Qúa trình nhả thuốc tại các pH khác nhau (a-ParaII, b-ParaDCII)
Từ hình 3.41 cho thấy, tại pH thấp cũng có sự giải phóng paracetamol nhưng lượng giải phóng
ra là không đáng kể. Tuy nhiên, quá trình giải phóng paracetamol tăng dần khi pH tăng và có sự giải
phóng paracetamol đáng kể tại pH = 5. Khi pH = 6.8 thì 90% thuốc được giải phóng. Khi pH bằng hay